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DOHAD理論をごぞんじですか?

バーカー仮説(成人病胎児期起源説;DOHAD)をご存知ですか?

                                      (室月 淳 2014年)

本稿は2004年,すなわちいまから10年以上に書かれたものです.ご参考までにアップいたしました.

 1. 成人病胎児期起源説のバーカー仮説をご存知ですか?

最近の周産期領域における最大のトピックスである,成人病胎児期起源説(fetal origin of adult disease)をご存知ですか? イギリスの高名な公衆衛生学者であるデビッド・バーカー(David J.P. Barker)が,15年ほど前にイングランド南東部のハートフォードシャー(Hertfordshire)地方において大規模な後向きコホート研究を行ったところ,驚くべき結果を得ることになりました.成人病あるいは生活習慣病などといわれる高血圧や糖尿病,虚血性心疾患の発症が,実はその人が出生したときの体重と密接に関係があるという結果だったのです.子宮内胎児発育遅延(IUGR)あるいは低出生体重で生まれた児は,成長して成人になった後の高血圧や動脈硬化,耐糖能異常のリスクが高いという疫学的データから,生活習慣病の起源は胎児期の低酸素,低栄養状態にあると考えられるようになりました.この事実はその後の多くの大規模研究によって追認され,いまでは「バーカー仮説」という名で呼ばれるようになりました.

バーカー仮説の根拠となっている疫学的データとしては次のようなものがあります.たとえば1911〜1930年に出生した15,726名の出生体重と冠動脈による死亡の関係をみると,体重と死亡率の間にみごとな相関が現れました.2500g未満で生まれた男性の心筋梗塞での死亡率は,4000g以上で生まれた男性の1.5倍から2倍近くに上りました1.糖尿病や耐糖能異常に関してはもっとはっきりしており,上記ハートフォードシャーの64歳の男性の糖尿病の罹患リスクを出生体重別に比べますと,2500g未満で生まれた男性は,4000g以上に比べて6倍以上となっています2.出生時体重と血圧の関係に関しては15論文の結果をまとめたシステマティックレビュー3があります.それによりますと出生時体重と収縮期血圧は負の相関を示し,50歳以上では体重1kgあたり血圧4〜5mmHgの上昇を示していました.

わが国における三大死因は癌,虚血性心疾患および脳血管障害ですが,このうち虚血性心疾患と脳血管障害(特に脳梗塞)は動脈硬化が原因です.動脈硬化の危険因子としては高血圧,高脂血症,肥満,糖尿病などがありますが,バーカー仮説によってこれらの病態が胎児期に起源をもつことが明らかになりました.ところがこの理論は基本的に疫学的データにより導き出されたものであるため,病態生理学的にみたその発症メカニズムについてはいまだに多くが不明のままです.胎内での発育分化における重要な時期に,低酸素や栄養障害などの重大なストレスに曝された胎児は,環境に適応するために臓器や組織の構造や機能に何らかの変化を起こすと一般には考えられています.子宮内環境に対するこういった適応は胎生期の生存には有利に働きますが,臓器や組織の変化は永続的に続くため,出生後にさまざまな影響を及ぼすことが予想されます.この考え方を胎内プログラミングと呼びます.

それではこの胎内プログラミングを司るカギとなる物質はあるのでしょうか? それはグルココルチコイドではないかと考えられています.グルココルチコイドは胎児の発育分化を調節する働きがあり,肺の成熟を促す一方で臓器の発育を抑制することはよく知られています.胎児期においてコルチゾールは多くの遺伝子発現を調節する因子とされています.実際に妊娠羊にコルチゾールを投与すると,胎仔の発育が抑制され,生理機能と代謝が影響を受けて永続的な高血圧となることが報告されています.慢性的なコルチゾールの過剰分泌を示すクッシング症候群では,しばしば高血圧,耐糖能異常,動脈硬化,血管病変などを認めることが知られているのもひとつの傍証です. 子宮内環境に対する適応が成人後の発症リスクを増加させる機序には,胎児の下垂体−副腎系の働きの変化が大きな関わりをもつことが予想されます.

第56回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウムは「胎児の発育・分化とその異常」がテーマであり,わたしの発表は「羊胎仔IUGRモデルを用いたBarkerの仮説の病態生理学的検討」というものでした.わたしの研究の結論は要するに,子宮内環境に起因する慢性ストレスが,胎仔の下垂体‐副腎系を慢性的に刺激して,コルチゾールが過剰分泌されるようにリセッティングする4ということがひとつ,コルチゾールの働きを不活化する酵素(11β‐ハイドロキシステロイド脱水素酵素;11β-HSD)の発現が慢性低酸素により低下し,結果的にコルチゾールの作用が増強する5ことがもうひとつでした.

 2. バーカー教授との出会い

このシンポジウムで発表したデータの多くは,わたしがカナダに3年間留学していたときの研究によるものです.妊娠羊を用いた実験でしたが,もともとは羊胎仔胎盤に人工的に塞栓を繰り返して胎盤機能不全を作製し,慢性低酸素,胎仔発育遅延をつくることを目標としていました.発育遅延胎仔の各組織における成長因子の遺伝子発現を調べ,IUGRの発症メカニズムを分子生物学的に明らかにすることがいちばん最初の目的でした.

バーカー教授がオンタリオ州ロンドンのローソン研究所を訪問したのは,わたしの羊実験がもっとも佳境に入っていたときでしたから,だいたい1994年の暮れ頃だったと思います.バーカーの講演は研究所内でも大きな衝撃をもって受け止められました.講演の後の質疑応答がいつにもまして白熱した議論になったことを今でも覚えています.ローソン研究所には胎児生理学を専門にする研究者が多かったので,バーカー仮説が正しいかどうかよりも,むしろどのような病態生理学的メカニズムによって将来の発症リスクにつながっていくのかに,その時点ですでに議論の焦点が絞られていました.

わたしの留学していたウェスタンオンタリオ大学ローソン研究所には,産婦人科,小児科などのMD,生理学,生化学,分子生物学などのPhDで,胎児および新生児を専門にする研究者が集まっており,それぞれ自分のラボを構えていろいろな研究を行っていました.建物の最上階にある動物実験施設では,年間200頭近いヒツジが研究用として使われていました.研究者同士のコラボレーションも非常に盛んで,とても生産性の高い研究がなされていました.わたしも自分の実験モデルを作り上げた後は,サンプルをもってあちこちのラボに行っては,いろいろなアッセイなどをしては研究をまとめていました.

この研究所にいますと,世界中から周産期学の専門家が毎週のように訪問してきます.いながらにして世界中の最新の情報や研究を聞くことができます.いろいろな国から訪問に来る研究者も,逆にいろいろな情報を仕入れて帰っていきます.ですからここにいますと,科学の最先端からみると日本というのはいかに僻遠の地にあり,そこで研究を行うというのはある意味ハンディを背負っているのだと感じることもありました.

研究所に来る著明な研究者は皆の前でレクチャーしますが,日程的に余裕があると多くの場合,専門分野が関係する大学院生やポスドクなどの若手研究者と個々に面談する予定が組まれます.ひとりだいたい20分から30分程度です.わたしもローソン研究所に3年間いた間,かなりの数の胎児生理学や周産期学の専門家と個人的にディスカッションする機会を得ました.現在自分の行っている研究をデータとともに紹介し,いろいろなアドバイスを受けることになります.われわれのような若手のフェローにとっては貴重な助言を得ることができるとともに,高名な研究者と面識を得ることができる大きなメリットがありました.

バーカー教授ともその機会に個人的に話をすることができました.わたしの妊娠ヒツジの長期低酸素−IUGRモデルに対して強い関心をもったらしく,実験の詳細にわたってさまざまなことを質問されたことが印象に残っています.特にヒツジ胎仔の体重と胎盤重量の関係については何度も確認されましたが,それはその当時彼が,胎内で胎児体重の減少と胎盤重量の増加というアンバランスな状態となることが,出生後の高血圧と動脈硬化が生じるメカニズムと想定していたからでしょう(その後彼は胎児/胎盤重量比の低下による循環負荷という単純な仮説を捨て,thrifty genotype(倹約遺伝子)説を提唱するに至ります).

バーカー教授からいただいたいくつかのアドバイスをもとに,わたしのボスのロベール・ギャニオン(Robert Gagnon)とも相談した結果,妊娠ヒツジを用いた胎仔長期低酸素実験にいくつかの実験手順を急遽追加することになりました.すなわち胎内で長期ストレスが加わったときに,胎仔の組織や機能にどのような変化が起きるか,それが出生後の成人病発症リスクにどのようにつながっていくのかという視点から,胎仔の動脈圧受容体反射機能の発達の変化や,糖代謝の発達をみるための膵組織の検討などの2,3の新しい実験プロトコールです.その段階でわたしの実験は,予定の12頭のうちほぼ半分を終わっておりました.長期低酸素は21日間であり,nをひとつ増やすためにはほぼ1ヶ月かかります.それをこつこつとこなして少しずつ目標の数を達成できるようにやってきました.12頭というのは統計処理を考えて最低限のぎりぎりの数字として設定したものです.ですからバーカー教授の示唆により途中から追加した実験プロトコールは,なかなか示唆に富む結果を生み出したのですが,結局のところnの不足のため論文としてまとめるにはなかなか至りませんでした.

しかし日産婦シンポジウムでこのテーマが決まったときに,この途中からの実験プロトコール追加によって得られたデータが非常に大きな役割を果たしました.長期の低酸素ストレスにより,動脈圧受容体反射機能の発達が影響を受け,その閾値や感受性が変化した事実,あるいは膵組織のβ細胞の数や機能には影響がなく,末梢の四肢骨格筋の線維タイプの比の変化など組織学的所見などは,バーカー仮説の視点からみれば非常に重要な知見といえます.

本来ならばこのまま埋もれてしまったこれらの多くのデータが,今回のシンポジウムを機に改めて日の目をみることができたのは,わたし自身にとって本当に幸運だったと思います.逆に考えれば,カナダ留学中にバーカー教授との出会いがなければ,シンポジストとして選ばれることも難しかったかも知れなかったことを考えますと,めぐり合わせの不思議な縁に感じ入ってしまいます.

 3. わたしたちがバーカー仮説から考えなければならないこと

本態性高血圧はさまざまな病態を含む「症候群」であることはよく知られており,多様なメカニズムにより血圧の上昇が起こっています.食塩摂取量の増加により血圧の上昇が著しい場合を「食塩感受性が高い」,血圧の上昇が一定のレベル以下の場合を「食塩感受性が低い」と定義しますと,本態性高血圧は病態生理学的にみて食塩感受性と食塩非感受性とに大きく分けられます.食塩感受性高血圧に関しては現在のところ3つの遺伝子異常が明らかになっています.グルココルチコイド奏功性アルドステロニズム,アンギオテンシン遺伝子のM235T多型,リドル症候群です.ところが食塩非感受性高血圧の遺伝子型についてはいまだよく知られていません.

近年,本態性高血圧の中のあるグループで,血中および尿中フリーコルチゾール値の増加が認められることが明らかになっています.コルチゾールの分泌調節や代謝に関して正常からの何らかの逸脱があると考えられます.ここにはコルチゾールをコルチゾンに変換して不活化する酵素である11β-ハイドロキシステロイド脱水素酵素(11β-HSD)の相対的な欠乏があるのではないかと考えられています.このグループは本態性高血圧患者の30%程度を占めると予想され,食塩負荷によっても比較的影響が少ないため,食塩非感受性高血圧の中に入ると考えられます.

わたしの実験モデルによれば,IUGR胎仔においては腎尿細管細胞における11β-HSDの発現低下を認めており,この実験データにおいて上記の内科的知見との接点をみつけることができます.11β-HSDは,コルチゾールを不活化してコルチゾンに転換する働きをもつ酵素です.腎におけるミネラルコルチコイド受容体とコルチゾールはもともと親和性が高いのですが,親和性のないコルチゾンに代謝することで,コルチゾールが受容体を活性化することを防ぐ重要な役割を果たしています.11β-HSDをコードする遺伝子の異常は,syndrome of apparent mineralocorticoid exess(SAME)と呼ばれる遺伝性の高血圧症となります.11β-HSD活性の低下によるコルチゾールのミネラルコルチコイド作用の増強は,高血圧と低カリウム血症を引き起こすことになります.

今日,本態性高血圧においては遺伝素因が重要視されてきています.先に胎内プログラミングという概念を説明しましたが,それでは子宮内での低栄養,低酸素といった「環境因子」と,高血圧の発症や進展を規定する「遺伝因子」はどのような関わりをもってくると考えられるでしょうか? この点はこれからの大きな課題となりますが,現在わたしが考えていることは胎生期の環境による遺伝子のエピジェネティックな修飾ということです.すなわち胎児の発達の過程でDNAの塩基配列の変化なしに不可逆的な遺伝子発現パターンを形成しているのではないかと想像しています.このことを今後のわたしの研究の課題にしていきたいと思っています.

NIHやMRC(NIHに相当する英国やカナダにおける機関)は現在,バーカー仮説に非常に注目しています.潤沢な研究予算に裏打ちされた大規模な研究プロジェクトが欧米でいくつも立ち上がっているのは他でもありません,がん制圧の次には,動脈硬化性疾患や糖尿病などの成人病の予防や治療が社会的な緊急課題となっているからです.進行しつつある高齢化社会に向けて,こういった成人病の発症機序の解明,そして発症予防の研究はきわめて意義が高いといえます.成人病の発症リスクを低下させることができれば,国民の生活の質を改善するだけでなく,医療費全体の節減という実際的なメリットも期待できるというわけです.

日本においては事情はさらに深刻です.欧米諸国以上に急速に進行しているこの高齢化社会において,このまま手をこまねいていたら国民医療費の増加により健康保険制度が破綻するかも知れません.ところが日本においてはバーカー仮説の知名度がいまだ決定的に低いのです.一般的にはおろか,産婦人科医や内科医の中でも知っている人は多くありませんし,まして専門に研究している人間は一握りです.胎児生理学者でバーカー仮説にも詳しい当時コーネル大学のピーター・ナサニエルス(Peter W. Nathanielsz)教授が4年前に日本に来たときのことです.個人的に周産期学のいくつかの課題についてディスカッションしていたときですが,「バーカー仮説を知っていますか?」と彼が聞いたのに対して,国内では周産期の専門家として名高いある先生が「知らない」と答えたときのがっかりしたような顔はいまだに忘れることが出来ません.結局ピーターはそこで話の接ぎ穂を失ってしまって沈黙してしまいました.日本における認識の低さが理解できないという気持ちだったのだと思います.

日本は先進国中で,平均出生時体重の減少,低出生体重児の出生頻度の増加が起きている唯一の国といわれています.たとえば出生時体重が2,500g未満の児の割合は,1975年に男児4.7%,女児5.5%だったものが,2000年にはそれぞれ7.8%,9.5%とほぼ倍に増えているという驚くべき事実があります.このような胎児発育の全体的な低下が,もし次世代における成人病発症リスクの増大に通じることがあればたいへんなことになるかも知れません.こういった胎児発育の低下に関するリスク因子としては,20代女性の体重低下,「痩せ」ということがありますし,妊娠中の母体の喫煙率の上昇なども考えられますが,日本では妊娠中の体重増加を罪悪視し,体重抑制を強く指導する医療施設が多いことも無視できないでしょう.

日本では,妊婦の体重増加は合併症を増やし,分娩時にトラブルが多く良くないとされています.日母研修ニュースNo.9には,「平均体重増加量が約9kgのときに周産期死亡率がもっとも低く,やせ妊婦ではとくに制限を行わず,正常妊婦では妊娠中の平均体重増加は7kgに,肥満妊婦では6kg以下になるように指導するのがよい」と書かれていますが,こういったところが日本の妊婦の体重指導に関する一般常識ではないかと思われます.ところがアメリカ科学アカデミー内科部会のガイドライン6によれば,妊娠中の体重増加量の勧告値は,やせている女性では12.5〜18.0kg,適正体重の女性では11.5〜16.0kg,肥満の女性では7.0〜11.5kgとされており,日本よりはだいぶ高い値に設定されています.日本の体重抑制を重視した妊婦管理が適切なものか,将来の成人病罹患のリスクを高めることがないかどうかを考えるべきときに来ているのかも知れません.逆の見方をすれば,妊娠中の適切な体重管理や栄養指導を追及し,新しい視点の周産期管理により出生前後だけでなく将来にわたる児の健康に寄与できるとすれば,わたしたち産婦人科医の社会的役割はこれから非常に大事なものになっていくのではないかとも考えられます.

また現在,切迫早産妊婦に対するステロイド投与がルーティンに行われ,出生児に対するRDS発症予防に大きな効果を上げています.児の予後を明らかに改善するだけでなく,新生児医療費の明らかな節減効果もあり,EBMの立場からもぜひ行うべき医療行為ではあります.しかし必要以上のステロイドが使用された場合,胎児の遺伝子発現の変化をとおして循環系や代謝系に影響を与え,出生後,成人後の成人病発症に関与する可能性が考えられますので,の投与量,投与間隔については注意する必要があるでしょう.このようにバーカー仮説から臨床の場に導き出せることはいくつか考えられそうです.

バーカーが提唱した「成人病胎児期起源説」は,社会から成人病のリスクを可能な限り減らし,生活の質を高め医療費を節減する上で人類にとってきわめて大切な研究課題だといえます.この理論を証明し発症の機序を明らかにし,さらにはこの知見を一般に広げて社会の認識を高めていく上で,厳密な実証研究ときちんとした仮説に基づいた動物実験が必要と考えます.そういったことを心に刻んでこれからの研究を進めたいと考えています.

 文献

  • 1. Osmond C, Barker DJ, et al: Early growth and death from cardiovascular disease in women. BMJ 1993;307;1519-1524
  • 2. Hales CN, Barker DJ, et al: Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:1019-1022
  • 3. Law CM, Shiell AW: Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature. J Hypertension 1996;14:935-941
  • 4. Murotsuki J, Gagnon R, et al: Effects of long-term hypoxemia on pituitary-adrenal function in fetal sheep. Am J Physiol 1996;271:E678-685
  • 5. Murotsuki J, Gagnon R, et al: Chronic hypoxemia selectively down-regulates 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 gene expression in the fetal sheep kidney. Biol Reprod 1998;58:234-239
  • 6. Institute of Medicine. Nutrition during pregnancy, weight gain and nutrient supplements. Report of the Subcommittee on Nutritional Status and Weight Gain during Pregnancy, Subcommittee on Dietary Intake and Nutrient Supplements during Pregnancy, Committee on Nutritional Status during Pregnancy and Lactation, Food and Nutrition Board. Washington, DC: National Academy Press, 1990:1-233

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