(pulmonary hypertension) AND ((imatinib) OR (nilotinib) OR (dasatinib)) Filters: Abstract, Clinical Trial, Observational Study, Randomized Controlled Trial

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1.	Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to pulmonary hypertension J Clin Invest. 2016 Sep 1;126(9):3207-18. doi: 10.1172/JCI86249. Epub 2016 Aug 2. Authors Christophe Guignabert, Carole Phan, Andrei Seferian, Alice Huertas, Ly Tu, Raphaël Thuillet, Caroline Sattler, Morane Le Hiress, Yuichi Tamura, Etienne-Marie Jutant, Marie-Camille Chaumais, Stéphane Bouchet, Benjamin Manéglier, Mathieu Molimard, Philippe Rousselot, Olivier Sitbon, Gérald Simonneau, David Montani, Marc Humbert PMID: 27482885 PMCID: PMC5004960 DOI: 10.1172/JCI86249 Free PMC article Abstract 肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、慢性骨髄性白血病（CML）の治療に用いられるSrcとBCR-ABLの二重のチロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブによって誘発される、生命を脅かす疾患です。現在、ダサチニブによるPAHの長期的な発症に関わるメカニズムについては、重要な疑問が残っています。今回、私たちは、ダサチニブの慢性投与が肺内皮障害を引き起こすことを、ヒトとげっ歯類で明らかにしました。その結果、ダサチニブを投与したラットでは、低酸素性肺血管収縮反応が減弱し、実験的肺高血圧症にかかりやすくなるが、同じくBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブを投与したラットでは、これらの効果が見られないことがわかった。さらに、ダサチニブを投与すると、用量依存的に肺内皮細胞のアポトーシスが誘導されたが、イマチニブでは誘導されなかった。ダサチニブの投与は、Srcファミリーキナーゼとは独立した活性酸素の産生増加を介して、内皮細胞の機能障害を引き起こす。これらの知見と一致するように、ダサチニブを投与されたCML患者の血清中には、イマチニブを投与されたCML患者と比較して、内皮機能障害や血管損傷のマーカーの上昇が観察されました。以上のことから、ダサチニブは、肺血管障害、小胞体ストレスの誘導、ミトコンドリア活性酸素の産生を引き起こし、PHの発症につながりやすいことがわかりました。 Cited by 64 articles 6 figures Full text links
2.	Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034 Am J Hematol. 2016 Sep;91(9):869-74. doi: 10.1002/ajh.24423. Epub 2016 Jun 20. Authors Neil P Shah¹, Philippe Rousselot², Charles Schiffer³, Delphine Rea⁴, Jorge E Cortes⁵, Jorge Milone⁶, Hesham Mohamed⁷, Diane Healey⁷, Hagop Kantarjian⁵, Andreas Hochhaus⁸, Giuseppe Saglio⁹ PMID: 27192969 PMCID: PMC5094534 DOI: 10.1002/ajh.24423 Free PMC article Abstract ダサチニブは、第 3 相 CA180-034 試験（NCT00123474）の結果に基づき、イマチニブ抵抗性または不耐性の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象に、1 日 1 回 100 mg の投与で承認されました。これは、第二世代のBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）としては、これまでで最長の追跡調査となります。本試験では、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者（n=670）にダサチニブが投与されました。19％の患者が試験を継続し、1日1回100mg投与群ではより多くの患者が治療を継続しました。7年目の主要分子反応（MMR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）の割合は用量によらず同等であり、MMR、PFS、OSの結果は、1日1回100mgでそれぞれ46、42、65％であった。また、3カ月および6カ月時点でBCR-ABL1が10％以下であった患者では、PFSおよびOSの改善が報告されました。新たな安全性シグナルは認められなかった。薬剤に関連した胸水の発生率は、1日1回100mgで28％、その他の3つの用量群で35％であった。薬剤性肺高血圧症および肺動脈性肺高血圧症の発生率は低いままであった（すべての用量で3％以下）。動脈硬化性イベントは、すべての用量で4％以下の患者に発生した。これらのデータは、イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期CML患者に対するダサチニブの長期有効性と確立された安全性プロファイルを支持するものです。 © 2016 The Authors. American Journal of Hematology Published by Wiley Periodicals, Inc. Cited by 39 articles 19 references 2 figures Full text links
3.	Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1330-1338. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9597. Epub 2018 Mar 2. Authors Lia Gore¹, Pamela R Kearns¹, Maria Lucia de Martino¹, Lee¹, Carmino Antonio De Souza¹, Yves Bertrand¹, Nobuko Hijiya¹, Linda C Stork¹, Nack-Gyun Chung¹, Rocio Cardenas Cardos¹, Tapan Saikia¹, Franca Fagioli¹, Jong Jin Seo¹, Judith Landman-Parker¹, Donna Lancaster¹, Andrew E Place¹, Karen R Rabin¹, Mariana Sacchi¹, Rene Swanink¹, C Michel Zwaan¹ PMID: 29498925 PMCID: PMC5929218 DOI: 10.1200/JCO.2017.75.9597 Free PMC article Abstract 目的慢性期の慢性骨髄性白血病（CML-CP）の小児患者さんには、安全で効果的な治療法が必要です。ダサチニブは、成人および小児のCML-CPの治療に承認されています。第Ⅰ相試験では、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）白血病の小児患者に対する適切な投与量を決定しました。方法 CA180-226/NCT00777036は、ダサチニブを投与されている18歳未満の患者を対象とした第II相、非盲検、非ランダム化プロスペクティブ試験です。3つのコホートがあります。1）イマチニブ抵抗性／不耐症のCML-CP、（2）イマチニブ抵抗性／不耐症の加速期／芽球期またはPh+急性リンパ性白血病のCML（n＝17）、（3）新たに診断されたCML-CPに錠剤または経口懸濁用粉末を投与した患者の3つのコホートです。イマチニブ耐性/不耐性患者の主要細胞遺伝学的応答が30％以上、新規診断患者の完全細胞遺伝学的応答（CCyR）が55％以上であることが臨床上の関心事であった。結果 CML-CP患者113名のうち、イマチニブ耐性/不耐性の14名（48％）と新規診断の61名（73％）は、解析時点で治療を継続していた。イマチニブ耐性・不耐性群では3カ月までに細胞遺伝学的大奏効＞30％、新規診断CML-CP群では6カ月までにCCyR＞55％に達しました。12カ月までのCCyRと主要分子応答は、イマチニブ耐性・不耐性群でそれぞれ76％と41％、新規診断のCML-CP群で92％と52％でした。48ヵ月までの無増悪生存率は、イマチニブ抵抗性・不耐容群で78％、新規診断CML-CP群で93％でした。ダサチニブに関連する胸水、心嚢水、肺水腫、肺動脈性肺高血圧症は報告されませんでした。骨の成長・発達に関する事象は4％の患者で報告されました。結論小児CML-CPを対象としたこれまでで最大規模の前向き試験において、ダサチニブが小児CML-CPの安全かつ有効な治療法であることが示されました。1 次治療または 2 次治療のダサチニブに対する目標反応は早期に達成され、深い分子反応も観察されました。小児患者におけるダサチニブの安全性は成人と同様であったが、胸水、心嚢水、肺動脈性肺高血圧症の症例は報告されなかった。 Comment in Dasatinib in paediatric chronic myeloid leukaemias. Venkatesan P. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):e188. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30196-7. Epub 2018 Mar 8. PMID: 29526392No abstract available. Cited by 16 articles 3 figures Full text links
4.	Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6. Epub 2020 Jun 5. Authors Jean-Yves Blay¹, César Serrano², Michael C Heinrich³, John Zalcberg⁴, Sebastian Bauer⁵, Hans Gelderblom⁶, Patrick Schöffski⁷, Robin L Jones⁸, Steven Attia⁹, Gina D’Amato¹⁰, Ping Chi¹¹, Peter Reichardt¹², Julie Meade¹³, Kelvin Shi¹³, Rodrigo Ruiz-Soto¹³, Suzanne George¹⁴, Margaret von Mehren¹⁵ PMID: 32511981 DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6 Erratum in Correction to Lancet Oncol 2020; 21: 923-34. [No authors listed] Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30353-3. PMID: 32615117No abstract available. Abstract 背景進行性胃腸間葉系腫瘍の患者にとって、承認されているKITプロトオンコジーン、受容体チロシンキナーゼ（以下、KIT）および血小板由来成長因子受容体α（以下、PDGFRA）の阻害剤に対する耐性は、臨床上の課題である。前治療歴のある進行性胃腸間葉系腫瘍患者を対象に、KITおよびPDGFRAの幅広い変異に有効なスイッチコントロール型チロシンキナーゼ阻害剤であるripretinibの有効性と安全性をプラセボと比較した。方法は以下の通りです。二重盲検、無作為化、プラセボ対照の第3相試験で、12カ国29の専門病院で成人患者を登録しました。対象となったのは、少なくともイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブでの治療が進行しているか、投与量を変更してもこれらの治療に耐えられないことが確認された18歳以上の進行性消化管間葉系腫瘍で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0～2である患者さんです。対象となる患者は、リップレテニブ150mgを1日1回経口投与する群（リップレテニブ群）とプラセボを1日1回投与する群（プラセボ群）に2：1で無作為に割り付けられました。無作為化は、インタラクティブ・レスポンス・システムを用いて、無作為に順列を作った6つのブロックサイズで行われ、前治療の回数とECOG performance statusによって層別化されました。患者、治験責任医師、研究スタッフ、およびスポンサーの研究チームは、盲検下の独立中央審査（BICR）で患者の病状が進行していることが確認されるまで、患者の治療割り付けについてマスキングされました。主要評価項目は、BICRにより評価された無増悪生存期間でした。主要解析はintention-to-treat集団で行われ、試験薬を少なくとも1回投与された患者の安全性が評価された。プラセボに無作為に割り付けられた患者は、疾患が進行した時点でリップレチニブ150mgへのクロスオーバーが認められました。INVICTUS試験は、ClinicalTrials.gov（番号：NCT03353753）およびWHO International Clinical Trials Registry Platform（番号：EUCTR2017-002446-76-ES）に登録されており、追跡調査は継続中である。所見。 2018年2月27日から2018年11月16日の間に、評価対象患者154名のうち129名を、リプレチニブ（n=85）またはプラセボ（n=44）のいずれかに無作為に割り付けた。データカットオフ（2019年5月31日）時点で、リップレチニブ群で6～3カ月（IQR 3-2-8-2）、プラセボ群で1～6カ月（1-1-2-7）のフォローアップ中央値で、リップレチニブ群で51名、プラセボ群で37名の患者に無増悪生存イベントが発生した。二重盲検期間において、無増悪生存期間の中央値は、リップレチニブ群で6-3ヵ月（95％CI 4-6-6-9）、プラセボ群で1-0ヵ月（0-9-1-7）であった（ハザード比0-15、95％CI 0-09-0-25、p<0-0001）。リプレチニブ群（n=85）で最も多かった（2%以上）グレード3または4の治療関連緊急有害事象は、リパーゼ増加（4 [5%]）、高血圧（3 [4%]）、疲労（2 [2%]）、低リン酸血症（2 [2%]）などであった。プラセボ群（n=43）で最も多かった（2％以上）グレード3または4の治療関連有害事象は、貧血（3[7％]）、疲労（1[2％]）、下痢（1[2％]）、食欲減退（1[2％]）、脱水（1[2％]）、高カリウム血症（1[2％]）、急性腎障害（1[2％]）、肺水腫（1[2％]）であった。治療に関連した重篤な有害事象は、リプレチニブを投与された85名の患者のうち8名（9％）、プラセボを投与された43名の患者のうち3名（7％）で報告されました。治療関連死は、プラセボ群で1名（敗血症性ショック、肺水腫）、リップレチニブ群で1名（死因不明、睡眠中に死亡）に発生しました。（抄録では肺高血圧症に言及なし, 有害事象で報告がないか要確認）解釈についてリプレチニブは、プラセボと比較して無増悪生存期間の中央値を有意に改善し、承認された治療法に抵抗性のある進行性消化管間葉系腫瘍患者において、許容できる安全性プロファイルを有していた。 Comment in A new approach to refractory gastrointestinal stromal tumours with diverse acquired mutations. Nishida T, Doi T. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):864-865. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30209-6. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32511982No abstract available. Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumours. Dekker TJA. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):e414. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30438-1. PMID: 32888464No abstract available. Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumours – Authors’ reply. Blay JY, von Mehren M. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):e415. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30479-4. PMID: 32888465No abstract available. Cited by 21 articles Full text links
5.	Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1128-38. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000765. Epub 2013 Feb 12. Authors Marius M Hoeper¹, Robyn J Barst, Robert C Bourge, Jeremy Feldman, Adaani E Frost, Nazzareno Galié, Miguel Angel Gómez-Sánchez, Friedrich Grimminger, Ekkehard Grünig, Paul M Hassoun, Nicholas W Morrell, Andrew J Peacock, Toru Satoh, Gérald Simonneau, Victor F Tapson, Fernando Torres, David Lawrence, Deborah A Quinn, Hossein-Ardeschir Ghofrani Abstract 背景血小板由来成長因子シグナルの阻害作用により、イマチニブは肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の治療に有効な可能性がある。方法と結果 Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized, Efficacy Study (IMPRES)は、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2種類以上のPAH治療を受けている症状のある肺血管抵抗800 dyne-s-cm(-5)以上の患者を対象にイマチニブを評価した。主要評価項目は、6分間の歩行距離の変化でした。副次評価項目は、血行動態、機能クラス、N末端脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清レベル、臨床的悪化までの期間の変化でした。コア試験終了後、患者は非盲検の長期延長試験に参加することができた。登録された202名の患者のうち、41％の患者が3種類のPAH治療を受け、残りの患者は2種類の治療を受けました。24週後の6分間歩行距離に対するプラセボ補正後の治療効果は平均32m（95％信頼区間、12～52、P=0.002）で、延長試験でもイマチニブを継続投与した患者では効果が維持された。肺血管抵抗は 379 dyne-s-cm(-5) 減少した（95%信頼区間：-502～-255；P<0.001、群間差）。機能クラス，臨床的悪化までの期間，死亡率は治療法間で差がなかった．重篤な有害事象および投与中止は，イマチニブの方がプラセボよりも多かった（それぞれ44％対30％，33％対18％）．硬膜下血腫は、イマチニブと抗凝固療法を受けた 8 名の患者（中核試験で 2 名、延長試験で 6 名）に発生しました。結論としてはイマチニブは，進行したPAH患者の運動能力と血行動態を改善したが，重篤な有害事象と試験薬の中止が多かった。PAH 患者におけるイマチニブの長期的な安全性と有効性を検討するためには，さらなる研究が必要である Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174 (core study); NCT01392495 (extension). Comment in Impression, sunset. Humbert M. Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1098-100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001460. PMID: 23479665No abstract available. Cited by 140 articles Full text links
6.	Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension J Heart Lung Transplant. 2015 Nov;34(11):1366-75. doi: 10.1016/j.healun.2015.05.025. Epub 2015 Jun 11. Authors Adaani E Frost¹, Robyn J Barst², Marius M Hoeper³, Hyuk-Jae Chang⁴, Robert P Frantz⁵, Yoshihiro Fukumoto⁶, Nazzareno Galié⁷, Paul M Hassoun⁸, Hans Klose⁹, Hiromi Matsubara¹⁰, Nicholas W Morrell¹¹, Andrew J Peacock¹², Michael Pfeifer¹³, Gérald Simonneau¹⁴, Victor F Tapson¹⁵, Fernando Torres¹⁶, Carmine Dario Vizza¹⁷, David Lawrence¹⁸, Wei Yang¹⁸, James M Felser¹⁸, Deborah A Quinn¹⁸, Hossein-Ardeschir Ghofrani¹⁹ Abstract 背景イマチニブは、肺高血圧症の病態生理に関与する複数のプロテインキナーゼを阻害する経口薬である。イマチニブを投与したところ、2〜3種類のPAH特異的治療法に反応しない肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした対照試験（Imatinib [QTI571] in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study [IMPRES]）において、血行動態と運動能力の改善が認められた。方法です。この非盲検延長試験におけるイマチニブの長期（204週まで）の安全性と有効性について、2014年4月16日の早期試験終了まで検討した。IMPRESに登録された202名の患者のうち、66名のイマチニブ投与者と78名のプラセボ投与者が延長試験に参加しました。結果全体として、93.8％（144人中135人）の患者が延長試験を中止した。中止の主な理由は、管理上の問題（すなわち、スポンサーの終了；32.6％）と有害事象（31.3％）であった。延長試験が終了するまでに9名の患者が延長試験を完了した。重篤で予期せぬ有害事象が頻発した。延長試験では硬膜下血腫が6例、試験中または試験終了後30日以内に死亡したのは17例であった。イマチニブに耐え、延長試験をより長く続けた患者は、機能クラスと歩行距離の改善を経験したが、ほとんどの患者は薬剤と試験を中止した。結論としては重度の有害事象、重大な副作用、そして高い投与中止率は、PAH治療におけるイマチニブの有用性を制限する。これらのリスクは、投与を継続できた患者に見られた血行動態や歩行距離の改善を上回るものである。PAH に対するイマチニブの適応外使用はお勧めしません。 Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01392495. Keywords: efficacy; imatinib; long-term; pulmonary arterial hypertension; safety. Copyright © 2015 International Society for Heart and Lung Transplantation. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Cited by 28 articles Full text links
7.	Efficacy and Safety of Long-Term Imatinib Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension Respiration. 2015;89(6):515-24. doi: 10.1159/000381923. Epub 2015 Jun 3. Authors Rudolf Speich¹, Silvia Ulrich, Guido Domenighetti, Lars C Huber, Manuel Fischler, Ursula Treder, Alexander Breitenstein PMID: 26043786 DOI: 10.1159/000381923 Free article Abstract 背景肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療法として、抗増殖戦略が注目されている。目的イマチニブの長期的な有効性と安全性を評価すること。方法本研究は、特発性PAH（n＝13）または結合組織病に伴うPAH（n＝2）の患者15名に、イマチニブ400mgを1日1回、適応外で投与した観察研究である。肺高血圧症に特化した治療法が全患者に確立された（3剤併用療法が10名、2剤併用療法が3名、単剤療法が2名）。結果 6ヵ月後、血行動態（p＜0.01）、機能クラス（p＝0.035）、QOL（p＝0.005）の改善が認められた。追跡期間の中央値である37ヵ月後には、機能クラス（p＝0.032）、QOL（生活の質）（p＝0.019）、および心エコー図の右心室機能パラメータ（p＜0.05）に持続的な改善が認められた。3例（20％）は、心エコーが完全に正常で、三尖弁閉鎖不全症もなく、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値も正常で、「血行動態的寛解」を示した。しかし、注目すべきは、侵襲的血行動態で評価されたのは1例のみであった。全体の1年および3年生存率は、それぞれ100％と90％であった。2人の患者が硬膜下血腫（SDH）を経験したが、2人とも後遺症を残さずに治癒した。潜在的なリスクとベネフィットを慎重に検討した結果、すべての患者と、その後の9例の安全コホートは、イマチニブ治療の継続を決定しました。国際標準化比（INR）の目標値を2.0程度に調整した後、50年間に渡ってSDHの発生はなかった。結論としてはイマチニブによる長期治療は、機能クラスと生活の質を改善する可能性がある。単一の症例では血行動態的な寛解も得られるかもしれない。SDH が患者年あたり 5% 発生しているのは気になる。しかし、INR を 2.0 程度に調整することで、この合併症を回避できるかもしれない © 2015 S. Karger AG, Basel. Comment in Imatinib for Pulmonary Arterial Hypertension – Wonder Drug or Killer Drug? Olschewski H. Respiration. 2015;89(6):513-4. doi: 10.1159/000430997. Epub 2015 Jun 6. PMID: 26066387No abstract available. Cited by 6 articles Full text links
8.	Pharmacokinetic interactions among imatinib, bosentan and sildenafil, and their clinical implications in severe pulmonary arterial hypertension Br J Clin Pharmacol. 2015 Jul;80(1):75-85. doi: 10.1111/bcp.12584. Epub 2015 Jun 1. Authors Didier Renard¹, Thomas Bouillon¹, Ping Zhou², Gerard Flesch¹, Debbie Quinn³ PMID: 25581063 PMCID: PMC4500327 DOI: 10.1111/bcp.12584 Free PMC article Abstract 目的：本研究では，重症肺動脈性肺高血圧症患者におけるイマチニブの集団薬物動態（PK）の特徴を明らかにし，イマチニブ，シルデナフィル，ボセンタンの薬物相互作用（DDI）を検討し，その臨床的意義を評価した。方法は以下の通りです。イマチニブ、ボセンタン、シルデナフィルの血漿中濃度は、第III相試験で収集され、この集団におけるイマチニブのPKの特徴を示すために使用された。3剤間のDDIは、線形混合モデルと対数変換した薬物濃度を用いて定量化した。結果見かけのクリアランス（CL/F）および体積（V/F）の集団平均推定値はそれぞれ10.8 l h(-1) （95％CI 9.2, 12.4 l h(-1) ）および267 l（95％CI 208, 326 l）であった。イマチニブ存在下では、シルデナフィルの濃度が平均で64％（95％CI 32％～103％）、ボセンタンの濃度が51％（95％CI 12％～104％）増加したと推定された。共用薬の濃度が上昇したにもかかわらず、シルデナフィルとボセンタンの全濃度範囲において、6分間歩行距離と肺血管抵抗の変化に対するイマチニブとプラセボの治療効果の差は比較的一定であった。全体として、イマチニブとボセンタンの高濃度投与は、肝酵素（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）の増加と関連していなかった。結論としては重症PAH患者におけるイマチニブの母集団PKは、慢性骨髄性白血病患者の母集団PKと同等であることがわかった。イマチニブは併用薬に関係なく有効であり、 DDI により単に併用薬の濃度を上昇させるだけではない、本質的な有効性を示しました。また、ボセンタンとの併用による肝毒性の増加は認められませんでした。 Keywords: bosentan; drug-drug interactions; imatinib; pharmacokinetics; pulmonary arterial hypertension; sildenafil. © 2015 The British Pharmacological Society. Cited by 2 articles 9 figures Full text links
9.	Efficacy and safety of long-term imatinib therapy for patients with pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis Respir Med. 2017 Oct;131:215-219. doi: 10.1016/j.rmed.2017.08.032. Epub 2017 Sep 12. Authors Aiko Ogawa¹, Katsumasa Miyaji², Hiromi Matsubara³ PMID: 28947033 DOI: 10.1016/j.rmed.2017.08.032 Abstract 背景肺静脈閉塞症（PVOD）および肺毛細血管腫症（PCH）は、肺高血圧症の臨床分類においてGroup 1’に分類されている。PVOD/PCHの患者さんに有効な内科的治療法はありませんでした。イマチニブは分子標的薬であり、肺動脈性肺高血圧症患者への有効性が期待されていました。我々は，PVOD/PCH患者におけるイマチニブの有効性と安全性を評価した。方法は以下の通りです。今回の観察研究では、PVOD/PCH患者9名にイマチニブを投与した。ベースライン時とフォローアップ時の運動能力と血行動態を含む臨床データを比較した。イマチニブを投与した患者の生存率を、イマチニブを投与しなかった7人の患者の生存率と比較した。結果イマチニブは100～400mg/日の用量で処方され，忍容性は良好であった。追跡調査では、世界保健機構（WHO）の機能クラスと脳性ナトリウム利尿ペプチドの値が有意に改善した。平均肺動脈圧は有意に低下し（56.8±8.3から43.7±9.0mmHg）、心係数は維持された。患者はイマチニブで 797.2 ± 487.0 日間治療を受けた。7 人の患者（77.8%）が死亡し，2 人の患者（22.2%）が肺移植を受けた．イマチニブ治療を受けた患者の平均生存期間は，1493.7±196.3日（95％信頼区間，1108.9～1878.5日）で，イマチニブ治療を受けなかった患者（713.0±258.1日，ログランク検定，P＝0.04）よりも有意に長かった．結論としてはイマチニブは，PVOD/PCH 患者の運動能力，血行動態，生存率を改善した．有効な内科的治療法がない PVOD/PCH 患者にとって、イマチニブは肺移植への橋渡しとなり、生存率を向上させる可能性のある治療法となるかもしれません Keywords: Epoprostenol; HRCT; Hemodynamics; Pulmonary arterial pressure; Survival; Treatment. Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved. Cited by 1 article Full text links
10.	Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 1;182(9):1171-7. doi: 10.1164/rccm.201001-0123OC. Epub 2010 Jun 25. Authors Hossein A Ghofrani¹, Nicholas W Morrell, Marius M Hoeper, Horst Olschewski, Andrew J Peacock, Robyn J Barst, Shelley Shapiro, Heiko Golpon, Mark Toshner, Friedrich Grimminger, Steve Pascoe Affiliation PMID: 20581169 PMCID: PMC3001259 DOI: 10.1164/rccm.201001-0123OC Free PMC article Abstract 理論的根拠肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、進行性の疾患であり、予後が悪い。その病態には、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）のシグナルが重要な役割を果たしている。その目的は PDGFR阻害剤であるイマチニブのPAH患者における安全性，忍容性，有効性を評価する。方法は以下の通り。機能クラスII～IVのPAH患者を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。患者はイマチニブ（PDGFR活性阻害剤）200mgを1日1回経口投与され（またはプラセボ）、初回投与量の忍容性が良好な場合は400mgまで増量された。主要評価項目は，安全性と6分間歩行距離（6MWD）のベースラインからの変化であった．副次的評価項目は，血行動態と機能分類であった。測定方法と主な結果 59名の患者が登録し（イマチニブ[n = 28]、プラセボ[n = 31]）、42名が試験を完了した。脱落者は両群間で同程度であった。intention-to-treat（ITT）集団では、イマチニブ群とプラセボ群の6MWD（平均±SD）に有意な変化はなかった（+22±63対-1.0±53m）。肺血管抵抗は有意に減少し（イマチニブ：300±347、プラセボ：78±269dynes – s – cm-⁵、P < 0.01）、心拍出量は増加しました（イマチニブ：0.6±1.2、プラセボ：0.1±0.9L/min、P = 0.02）。重篤な有害事象は、イマチニブ投与群では11名（39％）、プラセボ投与群では7名（23％）に発生しました。死亡は両群ともに3例であった。ポストホックサブグループ解析では、血行動態の障害が大きい患者のほうが、障害が小さい患者よりも反応が良い可能性が示唆された。結論としてはこれらの第2相試験のデータは、PAH患者におけるイマチニブの良好な忍容性を示すものであり、PAHにおけるイマチニブの安全性、忍容性、有効性を評価するための概念実証となります。 Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00477269). Cited by 89 articles 3 figures Full text links
11.	Impact of lowering pulmonary vascular resistance on right and left ventricular deformation in pulmonary arterial hypertension Eur J Heart Fail. 2015 Jan;17(1):63-73. doi: 10.1002/ejhf.177. Epub 2014 Nov 4. Authors Gabriela Querejeta Roca¹, Patricia Campbell, Brian Claggett, Ali Vazir, Debbie Quinn, Scott D Solomon, Amil M Shah Affiliation ¹ Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA. PMID: 25367310 PMCID: PMC5551563 DOI: 10.1002/ejhf.177 Free PMC article Abstract 目的：肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，特に右心室（RV）機能障害を有する患者において，重大な罹患率および死亡率と関連しているため，我々はPAHにおいて肺血管抵抗（PVR）を減少させる治療がRVおよびLVの変形に与える影響を明らかにすることを目的とした。方法と結果肺動脈性肺高血圧症に対するイマチニブの無作為化有効性試験（IMPRES）において，イマチニブまたはプラセボに無作為に割り付けられた68名の進行性PAH患者を対象に，ベースライン時，12週時，24週時に右心室自由壁縦ひずみ（FWLS）およびLV全体の周方向ひずみ（CS）を測定し，30名の健常対照者と比較した。コントロールと比較して、PAHは、RV FWLS（それぞれ-15.9±5.4 vs. -30.8±4.3、P < 0.0001）およびLV中隔CS（それぞれ-24.2±8.2 vs. -31.4±5.3、P < 0.0001）の低下と関連していたが、LV全体のCSは関連していなかった。24週間にわたるPVRおよび平均肺動脈圧（MPAP）の改善は、RV FWLSの改善（それぞれr = 0.39, P = 0.02; 0.33, P = 0.04）と有意に関連していた。 04）、LVグローバルCS（r = 0.61, P = 0.0001; r = 0.60, P = 0.0001, それぞれ）、LV中隔CS（r = 0.50, P = 0.005; r = 0.56, P = 0.002, それぞれ）の改善と有意に関連していた。これらの関連性は、LV全体および中隔CSで最も強固であった。イマチニブ治療は、プラセボと比較して、RV FWLSの改善と関連していた。結論として PAHは両心室の変形障害と関連している。PVRの減少はRVとLVの両方の変形の改善と関連し，MPAPとstroke volume indexの改善と相まって，LV globalとseptal CSがこれらの変化の最も強い相関関係を示した。RV FWLSは治療効果に敏感で、プラセボと比較してイマチニブでより大きな改善が見られた。 Trial registration: NCT00902174. Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials. © 2014 The Authors. European Journal of Heart Failure © 2014 European Society of Cardiology. Conflict of interest statement Conflict of interest: The remaining authors report no relevant financial conflicts. Comment in Ventricular interdependence in pulmonary arterial hypertension: providing small pieces of a complex puzzle. Gorter TM, Willems TP, van Melle JP. Eur J Heart Fail. 2015 Jan;17(1):1-2. doi: 10.1002/ejhf.195. PMID: 25597868No abstract available. Cited by 5 articles 4 figures Full text links
12.	Right Atrial Function in Pulmonary Arterial Hypertension Circ Cardiovasc Imaging. 2015 Nov;8(11):e003521; discussion e003521. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.115.003521. Authors Gabriela Querejeta Roca¹, Patricia Campbell¹, Brian Claggett¹, Scott D Solomon¹, Amil M Shah² PMID: 26514759 PMCID: PMC4629509 DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.115.003521 Free PMC article Abstract 背景右心房（RA）圧の上昇は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の予後を左右する指標として確立されている。しかし、PAHにおけるRAの機能の摂動についてはほとんど知られていない。方法と結果 PAH患者65名（6分歩行距離450m以下，肺血管抵抗800dynes-s/cm(5)以上）を対象に，リザーバー相（RA longitudinal strain [RA LS]），コンジット相（RA early LS rate），アクティブ相（RA late LS rate）を2次元スペックルトラッキング法で評価した。IMPRES（Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study）試験に登録された、少なくとも2種類のPAH特異的薬剤による治療を受けているにもかかわらず、65名のPAH患者を対象とし、年齢と性別が同程度の30名の健常対照者と比較した。RAの機能指標と侵襲的肺血行動態、心臓の構造と機能、N-terminal pro brain natriuretic peptideとの関連を検討した。PAH患者では、RA面積と侵襲的RA圧力を調整しても、コントロールと比較してRA LSと早期LS率が低下した（それぞれ、27.1±11.6対56.9±12.7、調整P<0.001、-0.6±0.5対-1.5±0.5、調整P<0.001）が、RA後期LS率はグループ間で同等であった（-1.4±0.7対-1.5±0.4、P=0.42）。PAH患者では、RA LSの悪化は、RAの大きさ（r=-0.50、P<0.0001）および圧力（r=-0.37、P=0.002）と相関していたが、肺動脈圧（r=-0.07、P=0.58）とは相関していなかった。また、RA LSの悪化は、RAの大きさや圧力とは無関係に、右心室の肥大と機能障害、N-terminal pro brain natriuretic peptideの上昇と関連していた。結論としては PAHでは、RAのサイズや圧力とは無関係に、RAのリザーバー機能とパッシブ・コンジット機能が損なわれており、右心室の不全や過負荷を反映していると考えられる。 Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174. Keywords: echocardiography; pulmonary heart disease; pulmonary hypertension; trials. © 2015 American Heart Association, Inc. Conflict of interest statement The remaining authors report no relevant financial conflicts. Cited by 20 articles 3 figures Full text links
13.	Imatinib mesylate has the potential to exert its efficacy by down-regulating the plasma concentration of platelet-derived growth factor in patients with pulmonary arterial hypertension Int Heart J. 2010 Jul;51(4):272-6. doi: 10.1536/ihj.51.272. Authors Masaru Hatano¹, Atsushi Yao, Taro Shiga, Koichiro Kinugawa, Yasunobu Hirata, Ryozo Nagai PMID: 20716845 DOI: 10.1536/ihj.51.272 Free article Abstract 近年、血小板由来成長因子（PDGF）が肺動脈血管平滑筋細胞の異常な増殖や移動に関与していることが指摘されています。PDGF受容体アンタゴニストであるイマチニブ・メスリレートは、ヒトの症例や動物モデルにおいて、肺動脈性肺高血圧症（PAH）を劇的に改善することが報告されている。2種類以上のPAH治療薬を服用しているPAH患者5名（強皮症関連PAH3名、特発性/家族性PAH2名）に、低用量イマチニブ（100mg/日）を24週間投与した。イマチニブは、重大な合併症が観察されない限り、200mg/日まで漸増されました。治療の前後に、右心カテーテル検査、心肺運動負荷試験、呼吸機能試験、PDGF-BBと血管内皮成長因子（VEGF）の血漿濃度測定を行った。血漿中のPDGF-BB濃度は12週間の投与で有意に低下したが（P = 0.04）、VEGFは変化しなかった。イマチニブの24週投与では、血行動態や運動能力に有意な影響は見られませんでしたが、血漿中のPDGF-BB濃度が高かった2名の患者では、肺血管抵抗が15％以上低下するという良好な初期反応が見られました。一酸化炭素に対する肺の拡散能は，投与12週後に有意に改善し（P＜0.01），この改善は24週後も持続する傾向にあった（P＝0.05）。イマチニブ治療中に3名の患者に腎機能障害が認められました。PAH患者で上昇したPDGF-BBは、イマチニブ治療によって抑制される可能性があり、また、イマチニブの有効性を決定する要因の一つであると考えられます。 Cited by 10 articles Full text links
14.	Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension Eur Heart J. 2015 Mar 7;36(10):623-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035. Epub 2014 Feb 23. Authors Amil M Shah¹, Patricia Campbell², Gabriela Querejeta Rocha², Andrew Peacock³, Robyn J Barst⁴, Debbie Quinn⁵, Scott D Solomon², IMPRES Investigators PMID: 24566799 PMCID: PMC4481574 DOI: 10.1093/eurheartj/ehu035 Free PMC article Abstract 目的：メシル酸イマチニブは，少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与されているにもかかわらず治療効果が不十分な肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者に追加療法として投与され，運動能力と血行動態を改善する。我々は、イマチニブによる24週間の追加療法が、プラセボと比較して、心エコー図で評価した右心室（RV）機能も改善するかどうかを評価した。方法と結果 Imatinib in Pulmonary arterial hypertension, a Randomized Efficacy Study（IMPRES）試験において、イマチニブとプラセボに無作為に割り付けられた74名の患者を対象に、ベースライン、12週目、24週目に心エコー図を撮影した。右心室機能は，組織ドップラー法による三尖弁ピーク収縮速度（TA S’），三尖弁平面収縮運動（TAPSE），RV Tei index，RV fractional area changeで評価した．ベースラインから24週目までの変化の治療群間差は、最後の観察を繰り上げてANCOVAで評価した。24週目には、イマチニブに無作為に割り付けられた患者は、TA S’（イマチニブ：1.6±2.3、プラセボ：0.5±2.4cm/s、P = 0.007）およびRV Tei index（イマチニブ：-0. 11 ± 0.18 イマチニブ vs. 0.05 ± 0.18 プラセボ、P = 0.005）を示しましたが、TAPSE（0.07 ± 0.44 イマチニブ vs. 0.03 ± 0.32 cm プラセボ、P = 0.08）は示しませんでした。イマチニブ療法は、三尖弁逆流速度のピーク値の有意な減少、LVサイズの増大、LV早期拡張期弛緩速度の改善とも関連していた。結論としては少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与しても症状が残る進行性PAH患者において、プラセボと比較してイマチニブを投与することは、LVサイズとLV早期拡張期弛緩に加えて、RV機能の心エコー測定の有意な改善と関連する。 Clinical trial registration: NCT00902174 (Clinicaltrials.gov). Keywords: Echocardiography; Pulmonary heart disease; Pulmonary hypertension; Trials. Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2014. For permissions please email: journals.permissions@oup.com. Cited by 17 articles 3 figures Full text links
15.	Heterogeneity in lung (18)FDG uptake in pulmonary arterial hypertension: potential of dynamic (18)FDG positron emission tomography with kinetic analysis as a bridging biomarker for pulmonary vascular remodeling targeted treatments Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1214-24. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004136. Epub 2013 Jul 30. Authors Lan Zhao¹, Ali Ashek, Lei Wang, Wei Fang, Swati Dabral, Olivier Dubois, John Cupitt, Soni Savai Pullamsetti, Emanuele Cotroneo, Hazel Jones, Gianpaolo Tomasi, Quang-De Nguyen, Eric O Aboagye, Mona A El-Bahrawy, Gareth Barnes, Luke S Howard, J Simon R Gibbs, Willy Gsell, Jian-Guo He, Martin R Wilkins PMID: 23900048 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004136 Abstract 背景肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺血管細胞の成長異常と炎症を特徴とする血管リモデリングが進行する疾患である。肺動脈性肺高血圧症の病態は、細胞の代謝異常、特にグルコース要求量を増加させる好気的解糖が原因であるとの見方が有力である。動物モデルでは、肺のグルコース取り込み量の増加が報告されている。しかし、PAH患者のデータはほとんどない。方法と結果 PAH患者20名、特発性PAH（IPA）患者18名（FDGスコア：3.27±1.22）、結合組織病患者2名（5.07および7.11）において、フッ素-18標識2-フルオロ-2-デオキシグルコース（(18)FDG）リガンドを用いた動的ポジトロン断層撮影と動態解析により、対照群（2.02±0.71；P<0.05）と比較して、肺実質の平均取り込み量が増加していることが明らかになった。さらにコンパートメント解析を行った結果、IPAHでは肺の糖代謝が亢進していることが確認された。肺の(18)FDGの取り込みと代謝は、IPAHの集団と個々の患者の肺の中で異なっており、この疾患における血管病理の不均一性と一致していた。モノクロタリンラットPAHモデルでも、肺の(18)FDG取り込み量の増加が認められたが、ジクロロアセテートや2種類のチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブとスニチニブ）による治療後には、血管病変の改善とともに減少した。IPAH患者から分離された増殖性肺血管線維芽細胞では、解糖系遺伝子の発現が上昇し、細胞内の(18)FDGの取り込みも増加したが、ジクロロアセテートとイマチニブにより両者は減少した。結論としては IPAH患者の中には肺の(18)FDG取り込み量が増加している者がいる。(18)FDG positron emission tomography imagingはPAHの分子病態や治療に対する反応を調べるツールとなる。 Keywords: biomarkers; glucose metabolism; hypertension, pulmonary; imaging. Cited by 40 articles Full text links
16.	Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial Lancet Oncol. 2016 May;17(5):632-41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00075-9. Epub 2016 Apr 5. Authors Olivier Mir¹, Claire Cropet², Maud Toulmonde³, Axel Le Cesne¹, Mathieu Molimard⁴, Emmanuelle Bompas⁵, Philippe Cassier⁶, Isabelle Ray-Coquard⁶, Maria Rios⁷, Antoine Adenis⁸, Antoine Italiano³, Olivier Bouché⁹, Emmanuelle Chauzit⁴, Florence Duffaud¹⁰, François Bertucci¹¹, Nicolas Isambert¹², Julien Gautier², Jean-Yves Blay¹³, David Pérol², PAZOGIST study group of the French Sarcoma Groupe-Groupe d’Etude des Tumeurs Osseuses (GSF-GETO) PMID: 27068858 DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00075-9 Abstract 背景消化管間質腫瘍（GIST）は、消化管の最も一般的な間葉系新生物である。進行性疾患に対しては、イマチニブに続き、スニチニブ、レゴラフェニブが標準的な治療順序である。Pazopanibは軟部肉腫に有効ですが、進行したGISTでは無作為化試験で評価されたことがありません。我々は、治療歴のある進行性GIST患者におけるパゾパニブの有効性と安全性を評価することを目的とした。方法は以下の通り。この無作為化非盲検第2相試験では、フランスの12の総合がんセンターまたは大学病院から、イマチニブおよびスニチニブに抵抗性のある進行性GISTの成人（18歳以上）を登録し、ウェブベースのインタラクティブな集中管理プラットフォームを用いて、パゾパニブ800mgの経口投与を1日1回、4週間サイクルで行い、これに最善の支持療法を併用する群と、最善の支持療法のみを行う群を1対1で無作為に割り付けました。無作為化は、前治療歴の数（2回と3回以上）によって層別化され、治療群の割り当ては誰にもマスクされませんでした。疾患が進行した場合、最良の支持療法群の患者は、慈悲深い治療としてパゾパニブへの切り替えが認められました。主要評価項目は、治験責任医師が評価した無増悪生存期間で、intention-to-treatで分析した。安全性解析には、少なくとも1回のパゾパニブ投与を受けた無作為化された参加者全員が含まれました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT01323400です。調査結果 2011年4月12日から2013年12月9日までに81名の患者が登録され、パゾパニブと最良の支持療法の併用（n=40）または最良の支持療法のみ（n=41）に無作為に割り付けられた。観察期間の中央値は、パゾパニブ＋最良の支持療法群で26～4カ月（IQR 22-0～37-8）、最良の支持療法群で28～9カ月（22-0～35-2）であった。治験責任医師が評価した4ヵ月無増悪生存率は、パゾパニブ＋最良の支持療法群で45-2％（95％CI 29-1-60-0）、最良の支持療法群で17-6％（7-8-30-8）であった（ハザード比[HR]0-59、95％CI 0-37-0-96、p=0-029）。無増悪生存期間の中央値は、パゾパニブと最良の支持療法の併用で3～4カ月（95％CI 2-4～5-6）、最良の支持療法のみで2～3カ月（2-1～3-3）であった（HR 0-59 [0-37-0-96]、p=0-03）。当初、最良の支持療法群に割り付けられた患者のうち36名（88％）は、治験責任医師が評価した疾患の進行に伴い、パゾパニブに切り替えた。これらの患者のパゾパニブ開始からの無増悪生存期間の中央値は3～5カ月（95％CI 2-2-5-2）であった。パゾパニブ治療を受けた76名の患者のうち55名（72％）にパゾパニブに関連するグレード3以上の有害事象が発生し、そのうち最も多かったのは高血圧でした（パゾパニブ＋最良の支持療法群で15名［38％］、最良の支持療法群で13名［36％］）。パゾパニブ関連の重篤な有害事象は20名（26％）に認められ（パゾパニブ＋最善の支援療法群で14名［35％］、最善の支援療法群で6名［17％］）、その中には肺塞栓症が8名（9％）に認められました（パゾパニブ＋最善の支援療法群で5名［13％］、最善の支援療法群で3名［7％］）。パゾパニブ関連の死亡は3件発生した（肺塞栓症2件[各群1件]、肝細胞融解1件[ベストサポーティブケア群]）。パゾパニブへの切り替え後、ベストサポーティブケア群で有害事象関連死（パゾパニブ関連死ではない）が3件発生した。これらの死亡原因は、高アンモニア血症性脳症、肺炎、呼吸不全であった。（イマチニブ抵抗性の患者の治療の話）解釈するとイマチニブとスニチニブに抵抗性のある進行性GIST患者において、パゾパニブとベストサポーティブケアの併用は、ベストサポーティブケア単独と比較して無増悪生存期間を改善し、毒性プロファイルは他の肉腫で報告されているものと同様であった。本試験は、これらの患者を対象としたサードラインにおける標的阻害剤の今後の研究に参考となる結果データを提供します。 Funding: GlaxoSmithKline, French National Cancer Institute, EuroSARC (FP7-278742), Centre Léon Bérard. Copyright © 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved. Comment in Pazopanib for both GIST and soft-tissue sarcoma. Nishida T, Doi T. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):549-50. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00101-7. Epub 2016 Apr 5. PMID: 27068859No abstract available. Treatment of refractory gastrointestinal stromal tumor using pazopanib. Lien IC, Pollack SM. Transl Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov 29;1:86. doi: 10.21037/tgh.2016.11.01. eCollection 2016. PMID: 28138651Free PMC article.No abstract available. Cited by 30 articles Full text links

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WordPressの「ディレクトリを作成できませんでした」

ここしばらくWordPressのプラグインのアップデートができずに苦しんでいました。この表題のエラーが出ていました。ツール　－　サイトヘルス　で見ますとディレクトリへのアクセス権が無くなったと。でもchmodで危険なほどアクセス権をいじっても解決しません。

ftp のユーザーIDやパスワードを聞いてくれなくなっていた

以前ならプラグインのアップデートの際にｆｔｐの際に尋ねてきていたのに、このエラーが出始めたころからIDやパスワードを聞いてこなくなっていました。それで解決策はおそらく、IDやパスワードをWordPressに教えてあげればいいんだろうと思っていた物の、どうやって与えると良いのか解らなくて長らく放置していました。

wp-config.php にftpが使用する情報を書き込む

wp-config.php ファイルを一応バックアップしておいて、その中に次のような記述を追記します

define(‘FS_METHOD’, ‘ftpsockets’);
define(‘FTP_HOST’,’localhost’);
define(‘FTP_USER’,’○○○’);
define(‘FTP_PASS’,’○○○’);

もちろん、○○○はユーザー名とパスワードですが。これで一応回復しました。それにしてもなぜある時を境にこのエラーが出るようになったのやら。

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COVID-19 ワクチンの有害事象

Posted on 2021年1月28日 by Oshima / 0件のコメント

ワクチン有害事象データベースVAERS

米国ではワクチンの副反応を検討するために収集しているデータを、VAERSというデータベースに登録して、データを公開しています。ちなみに日本でも、厚生労働省の独立行政法人のPMDAが副作用を収集していてJADERというデータベースに登録して、米国と同様に情報公開しています。

副反応データベースをのぞいたら

COVID-19に対するワクチンは米国で我が国より先に製造販売承認を取得しました。副反応データベースを覗いたらすでに報告が公開されていましたので、その副反応データを見てみました。通常の医薬品のデータベースであるFAERSは、FDAが情報を入手してから数ヶ月遅れでデータを公開していますが、VAERSはCDCが情報を入手して、通常の医薬品の副作用と比べると早くデータを公開しているようです。毎週金曜日（現地時間でしょうか）にデータのアップデートがなされています。

データを見やすい形式にしました

2021年1月28日にアクセスした際に、3種類のCOVID-19に対するワクチンの情報が掲載されていました。モデルナとファイザーとどちらか不明のCOVID-19に対するワクチンの副反応の情報でした。これらを一緒にまとめて、ダウンロードしたものをここに掲載しておきます。なお、このデータには免責事項があります。正確には元サイトを確認頂く必要がありますが、１つの重要なポイントは因果関係のはっきりした副反応とは限らない、ワクチン投与後に発現した因果関係の不確かな情報も含む有害事象についての情報であるという点です。もう1点、これらは副反応がCDCへ報告された症例数を分母としている点です。ワクチンを接種した方のうち、接種後何の副反応も発現しなかった、あるいは、軽微な症状が発現したが大したことなかったのでCDCへ報告しなかったというような方が大部分だろうと思います。ですので、その大部分が分母に含まれていないという点も％の欄の数字を見る際にはご注意ください。さらにもう1点、1人の人に複数の有害事象が報告された場合には複数有害事象が登録されます。ですので全部を加えると100％を超えます。

COVIDー１９ワクチン

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ダウンロード

https://t.co/J8DXcKxy2m?amp=1

国内では副作用情報の収集をデジタル化するというニュースが入っていました。

Science

cBioPortal を使ってみた〜遺伝子変異を表示してみた

Posted on 2020年9月20日 by Oshima / 0件のコメント

cBioPortalとは何か

cBioPortal for Cancer Genomicsとは何か、という問いについてはオリジナルのサイトをみていただくのが速いのでしょう。公開された遺伝子関連情報（変異情報、遺伝子発現情報、臨床情報他）と解析ツールを組み合わせたもの、というのが私の理解です。これを使って何が判るのか、ということを少し触ってみましたので、メモしてゆきます。

今回はまず第一弾として遺伝子変異にかかる情報を表示してみました。

データセットの選択

cBioPortalでは解析しやすい形で格納されたデータが提供されています。今回はとりあえずこの提供されたデータを表示することにします。次の図はcBioPortalのトップページです。

Pan Cancerのなかの、MSK-IMPACT clinical sequencing cohortのファイルのチェックボックスをクリックして選択します。
下のほうにある「Query By Gene」ボタンをクリックします。

表示する遺伝子の選択

上記でボタンをクリックすると推移する画面が次です。

Enter Genes: のボックス内に遺伝子名(HUGO gene nomenclature）で入力します。今回はERBB2と入力しています。個人的にはHER2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2)という名前で、Gefitinibの標的として親しんできた遺伝子ですが、HUGO gene nomenclatureではERBB2というシンボルです。
「Submit Query」ボタンをクリックします。

まずは概要が表示されます

上記でクリックしてしばらくすると表示される画面が次の通りです。

この画面はOnco Printというタブの情報が示されています。赤くて太いラインが目に入ります。下のレジェンドをみますと、これはgene amplificationを示しています。この図もよく見るといろいろな情報があります。解析対象の症例の7％の症例に何らかの変異がある、あるいは、解析対象のサンプルの7％のサンプルに何らかの異常があること、ドライバー変異もあれば、意義が不明の変異もあることも示されています。点変異の様なものもあれば他の遺伝子への融合や途中で翻訳が終わるtruncationになる変異もあります。

がん種ごとの情報を見るには

「Cancer Types Summary」タブをクリックして、がん種ごとの変異情報を表示します

変異の頻度が比較的多いのが食道癌で、Amplificationの頻度が多い様です。

遺伝子のどこに変異が多いか

「Mutation」タブをクリックすると次の画面になります。

この画面では、遺伝子の中のどこに変異があるのか、ある場合は頻度も見て取れます。また、遺伝子の各ドメインが表示されています。たとえば、図の中で飛び出して目立っている、S310F/Yは310 番目のセリンがフェニルアラニンやタイロシンに変わる変異が報告されていることを示しています。その変異がある場所が翻訳後の蛋白質としてはFurin-likeドメインに存在することもわかります。そして、高い位置に丸があるのはその変異の頻度が多いことを示しています。この緑の丸をクリックすると、下の症例リストも変化します。

上図の状態で、右中程にあります虫メガネのアイコンのボックスに「lung」と入力してみますと、肺がんの情報に書き換えられます。（他のがん種の情報を除いた形で表示されます。）

全がん種の情報では変異の頻度が高かった310番目のアミノ酸残基の変異は目立たなくなりまして、代わりにY772_A775 dupという変異の頻度が目立っています。この変異があるのはタイロシンリン酸化酵素ドメインと呼ばれる部分になります。この変異をクリックして置いて、下の症例リストのアノテーションのアイコンにマウスをオーバーする（クリックはしない）と、この変異がhot spotにある事や、oncogenicの変異であることが表示されます。

虫メガネアイコンにBreastと入れて見ると今度は乳がんでの情報が表示されます。若干見た目は代わりますが、乳がんも肺がん同様に、タイロシンリン酸化酵素ドメインでの変異が多いことがわかります。一方、bladderと入力しますと、細胞外ドメインの変異が多く、細胞内のタイロシンリン酸化酵素ドメインの変異が相対的に少ないことがわかります。

今度は右側の「view 3D structure」ボタンを押してみます。

PDB chains のあたりにマウスを持ってくると、PDBのどの立体構造情報で表示するかを選ぶことができる様になります。上図は一番上の行の右側（C末端側）の四角をクリックした状態です。右側の窓に立体構造が表示されまして、これをくりくり回したり拡大縮小して表示したりすることができます。グレーの中に緑やエンジの着色がなされている場所は変異が報告されている場所を示します。

他にも、機能がついていますがとりあえず変異に関しての面白そうな機能はこんなところです。

miscellaneous

規制の虜を読みました

Posted on 2020年8月16日 by Oshima / 0件のコメント

はじめに

黒川清先生が執筆された「規制の虜」という書籍を読みました。東日本大震災に伴って発生した津波によって、全電源喪失を起こし炉心の融解が起きた福島第一原発の事故の調査をする、国会事故調査委員会の委員長を勤めた際のことが書かれています。

私が受け取ったメッセージ

前半は、過去になかった国会事故調査委員会の立ち上げ、組織運営の開始方法など手探りで進めてこられたことが記されています。かの原子力発電所の事故を単に東京電力や規制当局の怠慢だというようなところに帰結させるのではなく、国民が民主主義を、その権利を実行していなかった事に問題を見出してす。後半にかけてのメッセージは、日本のつよい同調圧力、出る杭を打つあるいは空気を読むことを求める、そういった国民性が、東京電力・政府・規制当局の官僚・御用学者に成り下がっているアカデミアの暴走を許したとの分析から、国民の政治への参加を促すような主張になってゆきます。特定の個人が（悪意による）不作為を行っていたから事故が起きた、という様なストーリーにしなかったところが著者の分析力の鋭いところと感じました。

福島第一原発の事故のことは私はそういう分析をしていませんでしたが、国の大きな政策は結構国民の表面的な意向あるいは空気を読んでいると言いますか、民意で動くところがあると思っていましたので、この書籍の分析は興味深く拝読しました。

規制の虜って？

規制の虜と言う意味は、規制当局つまり本来は規制する側より私企業（規制される側）の方が、その業界の専門知識や情報でリードすることにより、規制当局側が企業側にいろいろな物を依存することになり、規制が機能しなくなることを指します。原子力発電を実施している東京電力側には、原発にまつわる情報がノウハウが集積してゆく。一方、規制当局は原発を触ったこともない人が手続きとして規制を実施する。当局が企業の言いなりになってゆくことになりました。

私の米国での体験

この書籍を読みながら思い出したことがあります。私が以前勤務していました米国のFood and Drug Administration 通称FDAのCenter for Biologics Evaluation and Research は、主に製薬企業より提出される申請書類を審査してその医薬品の製造販売承認をおこなう組織です。センターの最後にResearchの名称がついていて、規制をしながら自ら研究もしています。製薬企業からすれば、申請資料を提出したら、できるだけ速やかに承認のプロセスを進めて欲しいと考えていることでしょう。歴史的にも、そして、私が勤務している頃にも、企業からResearch部門をカットしてその分少しでも多くの人員をEvaluationに割いて欲しい、そのような申し入れが入っていました。それに対してFDAは、【進化する技術によって生み出される医薬品を審査するには、自らも第一線の一流の研究者である必要がある。】の様な趣旨の反論をしていました。虜にならないためには、つまり、私企業の言いなりにならないためには、自分たちも最新の技術を知っていなくてはならない。そのために、Researchを外すことはできないと言うのです。さすが民主主義では我が国の先をいく米国の役所らしい、鍛えられた物言いです。

miscellaneous

後方視的じゃないんだよ

Posted on 2020年7月9日 by Oshima / 1件のコメント

雑誌「臨床血液」に掲載された記事

「当院におけるbendamustine，rituximab併用療法の後方視的検討」ご丁寧にタイトルにも「後方視的」とあり、抄録でも本文でも「後方視」の研究デザインと書いている。

内容を見ると、解析して報告している情報から判断すると、デザインとしてはコホート研究のデザインといえる。観察研究のデザインとしてみると、前向き研究＝コホート研究、後方視的（後ろ向き）研究＝症例対照研究というのが一つの考え方としてある。少なくとも詳しい説明なしいに、前向き・後ろ向きを言うのは好ましくない。この「後方視的に解析した」というのはデザインのことを言っているのではなく、情報の収集の方法でしかないように思われる。タイトルに書くのならデザインを書くことが求められているのであって、情報収集の方法はその次だろう。また、どのように情報を集めても、前向きでも、後ろ向きでも解析されることがある。

この記事は、内容がしっかりしているにもかかわらず、このタイトルやデザインの書き方が問題で、これを記事にして掲載しているということは学会雑誌もちゃんと知識のある人がレビューしているわけではないという事になる。この記事は某大学からの報告だけれども、その大学もきちんと研究デザインをわかった人がこうした解析に参加していないという事が解る。

一方で内容がきちんとわかるように書かれているから、デザインの表記が誤りであることが解るという側面もある、つまりあと一息というところまで来ている、内容の良い研究でもある。だからこそ惜しい。

学会誌の編集責任者である先生には某大在籍中にいろいろ面でお世話になっていて、臨床的にも研究面でも本当に尊敬できる人だというのを重々承知しているんだけど、この雑誌がこのデザインの基本的なことをきちんと書ける様になってというのは大変残念な事だ。

miscellaneous

Bioconductor インストール

Posted on 2020年6月22日 by Oshima / 0件のコメント

Rをアップデートした際にBioconductorをインストールしようとして、エラーが出ました。R version 4.0にインストールできないといわれたのかと思いました。よく見返してみるとBiocManagerとするべきところをBioManager（存在しないパッケージ名）とミスタイプしていました。正しくスペルすると普通に最新バージョンを入れることができました。

miscellaneous

BiocManager, Bioconductor のアップデート

Posted on 2020年6月22日 by Oshima / 0件のコメント

Bioconductorをアップデートしようとしたのですが、現時点の最新バージョン3.11は、Rのバージョンがちょこっと古くてインストールできません。そこで、3.10を入れることにしました。以下はその時のログで、エラーではじかれるところも含めて掲載です。（winのディレクトリ名だけ変更しています）

[Workspace loaded from ~/.RData]

> library(BiocManager)
Bioconductor version 3.9 (BiocManager 1.30.10), ?BiocManager::install for help
Bioconductor version ‘3.9’ is out-of-date; the current release version ‘3.11’
is available with R version ‘4.0’; see https://bioconductor.org/install
警告メッセージ:
パッケージ ‘BiocManager’ はバージョン 3.6.3 の R の下で造られました

> BiocManager::install(version = “3.11”)
エラー: Bioconductor version ‘3.11’ requires R version ‘4.0’; see
https://bioconductor.org/install

> BiocManager::install(version = “3.10”)
Upgrade 195 packages to Bioconductor version ‘3.10’? [y/n]:
y
Bioconductor version 3.10 (BiocManager 1.30.10), R 3.6.1 (2019-07-05)
Installing package(s) ‘BiocVersion’
URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocVersion_3.10.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 8903 bytes
downloaded 8903 bytes

package ‘BiocVersion’ successfully unpacked and MD5 sums checked
unpackPkgZip(foundpkgs[okp, 2L], foundpkgs[okp, 1L], lib, libs_only, でエラー:
   ERROR: failed to lock directory ‘C:\Users\my_username\Documents\R\win-library\3.6’ for modifying
Try removing ‘C:\Users\my_username\Documents\R\win-library\3.6/00LOCK’
追加情報: 警告メッセージ:
1: readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
2: readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
3: readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
4: readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です
5: readChar(…) で:
    UTF-8 以外のマルチバイトロケールではバイト型でのみ読み込み可能です

> BiocManager::install(version = “3.10”)
Upgrade 195 packages to Bioconductor version ‘3.10’? [y/n]:
y
Bioconductor version 3.10 (BiocManager 1.30.10), R 3.6.1 (2019-07-05)
Installing package(s) ‘BiocVersion’
URL ‘https://bioconductor.org/packages/3.10/bioc/bin/windows/contrib/3.6/BiocVersion_3.10.1.zip’ を試しています
Content type ‘application/zip’ length 8903 bytes
downloaded 8903 bytes

package ‘BiocVersion’ successfully unpacked and MD5 sums checked

The downloaded binary packages are in
     C:\Users\my_username\AppData\Local\Temp\RtmpQhgRhw\downloaded_packages
Installing package(s) ‘wordcloud2’, ‘annotate’, ‘AnnotationDbi’, ‘backports’,
   ‘BH’, ‘Biobase’, ‘BiocGenerics’, ‘BiocParallel’, ‘BiocVersion’, ‘bit’,
   ‘blob’, ‘broom’, ‘Cairo’, ‘callr’, ‘car’, ‘carData’, ‘caTools’, ‘checkmate’,
   ‘classInt’, ‘cli’, ‘covr’, ‘crosstalk’, ‘curl’, ‘data.table’, ‘DBI’,
   ‘dbplyr’, ‘DelayedArray’, ‘DESeq2’, ‘devtools’, ‘DiagrammeR’, ‘digest’,
   ‘dplyr’, ‘drat’, ‘DT’, ‘edgeR’, ‘ellipsis’, ‘epiR’, ‘fansi’, ‘farver’,
   ‘fitdistrplus’, ‘forcats’, ‘foreach’, ‘forecast’, ‘fracdiff’, ‘fs’, ‘gargle’,
   ‘genefilter’, ‘geneplotter’, ‘GenomeInfoDb’, ‘GenomeInfoDbData’,
   ‘GenomicRanges’, ‘GEOmetadb’, ‘GEOquery’, ‘ggplot2’, ‘ggpubr’, ‘ggrepel’,
   ‘gh’, ‘git2r’, ‘glue’, ‘GO.db’, ‘googleAuthR’, ‘googledrive’,
   ‘googlesheets4’, ‘gplots’, ‘gtools’, ‘h2o’, ‘haven’, ‘Heatplus’, ‘hexbin’,
   ‘Hmisc’, ‘hms’, ‘htmlTable’, ‘htmltools’, ‘httpuv’, ‘igraph’, ‘imager’,
   ‘IRanges’, ‘ISOcodes’, ‘jomo’, ‘jsonlite’, ‘knitr’, ‘labelled’, ‘lamW’,
   ‘later’, ‘latticeExtra’, ‘LBE’, ‘lifecycle’, ‘limma’, ‘lme4’, ‘lmerTest’,
   ‘locfit’, ‘lubridate’, ‘maptools’, ‘matrixStats’, ‘mcmc’, ‘MCMCpack’,
   ‘MetaIntegrator’, ‘mice’, ‘mime’, ‘modelr’, ‘modeltools’, ‘multtest’,
   ‘mvtnorm’, ‘nloptr’, ‘openxlsx’, ‘ordinal’, ‘org.Hs.eg.db’, ‘pbkrtest’,
   ‘pillar’, ‘pkgbuild’, ‘pkgload’, ‘plotly’, ‘plyr’, ‘pracma’,
   ‘preprocessCore’, ‘prettyunits’, ‘pROC’, ‘processx’, ‘promises’, ‘ps’,
   ‘purrr’, ‘quantmod’, ‘quantreg’, ‘R.methodsS3’, ‘raster’, ‘Rcpp’,
   ‘RcppArmadillo’, ‘RcppEigen’, ‘RcppParallel’, ‘RcppProgress’, ‘RCurl’,
   ‘rematch2’, ‘remotes’, ‘reshape2’, ‘rex’, ‘rgdal’, ‘rgexf’, ‘rgl’, ‘rlang’,
   ‘rmarkdown’, ‘RMySQL’, ‘ROCit’, ‘ROCR’, ‘roxygen2’, ‘RSpectra’, ‘RSQLite’,
   ‘rstudioapi’, ‘rversions’, ‘S4Vectors’, ‘scales’, ‘selectr’, ‘seqminer’,
   ‘SeqNet’, ‘sf’, ‘shiny’, ‘SKAT’, ‘slam’, ‘sn’, ‘sp’, ‘SparseM’, ‘spatstat’,
   ‘spData’, ‘statmod’, ‘stopwords’, ‘stringi’, ‘SummarizedExperiment’,
   ‘surveillance’, ‘survey’, ‘tableone’, ‘testthat’, ‘text2vec’, ‘tibble’,
   ‘tidyr’, ‘tidyselect’, ‘tidyverse’, ‘tinytex’, ‘tm’, ‘topicmodels’, ‘TTR’,
   ‘units’, ‘usethis’, ‘uuid’, ‘vctrs’, ‘visNetwork’, ‘withr’, ‘xfun’,
   ‘xgboost’, ‘XML’, ‘xml2’, ‘xts’, ‘XVector’, ‘yaml’, ‘zlibbioc’, ‘zoo’

There are binary versions available but the source versions are later:
           binary source needs_compilation
backports 1.1.7 1.1.8              TRUE
htmlTable 1.13.3 2.0.0             FALSE

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package ‘wordcloud2’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘annotate’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘AnnotationDbi’ successfully unpacked and MD5 sums checked
package ‘BH’ successfully unpacked and MD5 sums checked

Science

Full genome sequence of SARS-Cov-2

Posted on 2020年5月23日 by Oshima / 2件のコメント

ゲノム配列を見てみました

COVID19の原因ウイルスであるSARS-Cov-2のゲノム配列が公開されているのでとりあえず眺めてみました。こういうのは、ちょっと遺伝子を扱う研究的なことをやったことのある人にとっては、元ファイルを見た方が速いんでしょうけど。以前はアクセション番号とか言っていましたが、シーケンスのIDは次の通りです；NCBI Reference Sequence: NC_045512.2

約29.9千塩基とシーケンスは長いのでこのページの下の方に示すとして、主な構造です。GC％　約38%。11種類の遺伝子から12種類の成熟タンパク質が翻訳されると報告されています。上流（5′-末）から順に見ていきます。265塩基の5′-UTRに引き続いて出てくるタンパク質をコードしているとされる配列はORF1abとされています。

gene ORF1ab

 gene            266..21555

大きな遺伝子が設定されています

CDS             join(266..13468,13468..21555)

ココは興味深いところで、13468までのコドンをtta aacと読んでおいて、一塩基分５’側に引き返して、その最後のcを次のコドンの頭と読み替えています。（2度Cを読むような感じ）

13451 gca[A]..caa[Q]..tcg[S]..ttt[F]..tta[L]..aac[N]..ggg[G]..ttt[F]..gcg[A]..gtg[V].. taa[stop] ->

13451 gca[A]..caa[Q]..tcg[S]..ttt[F]..tta[L]..aac[N]..cgg[R]..gtt[V]..tgc[C]..ggt[G]..gta[V]..agt[S]..gca[A]…

ribosomal_slippage
note="pp1ab; translated by -1 ribosomal frameshift"

と注釈が入っています。リボゾームがスリップして、フレームシフトを起こすようです。この現象は2005年にはコロナウイルスで報告があります。¹

ORF1 a/bは大きなペプチドで、複数のたんぱく質(mature protein)をコードしています。その機能は、良く判りません。

gene S

ORF1 a/bに続く遺伝子は「S」　スパイクタンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質がACE2と結合してヒト細胞に侵入するのに大きな役割を担っていると報告されています。

gene            21563..25384
                gene="S"

アミノ酸配列です

/translation="MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFR
SSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIR
GWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVY
SSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQ
GFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFL
LKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITN
LCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCF
TNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYN
YLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPY
RVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFG
RDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAI
HADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPR
RARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTM
YICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFG
GFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFN
GLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQN
VLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGA
ISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMS
ECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAH
FPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELD
SFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELG
KYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSE
PVLKGVKLHYT

ORF３a

Sに続く配列がORF3a

gene            25393..26220
                /gene="ORF3a"

gene E

ORF3aに続くのは、SARS-Cov-2 ウイルスの構造タンパク質であるエンベロープをコードする遺伝子です。

gene            26245..26472
                /gene="E"

アミノ酸配列です

/translation="MYSFVSEETGTLIVNSVLLFLAFVVFLLVTLAILTALRLCAYCC
NIVNVSLVKPSFYVYSRVKNLNSSRVPDLLV"

Envelopeにはあまり、面白そうなリガンドが含まれる相同性のある構造が報告されていないようなので、アライメントした結果をここに貼っておきます。

gene M

gene E　に続くのは、gene Mです。

gene            26523..27191
                /gene="M"

アミノ酸配列です。

/translation="MADSNGTITVEELKKLLEQWNLVIGFLFLTWICLLQFAYANRNR
FLYIIKLIFLWLLWPVTLACFVLAAVYRINWITGGIAIAMACLVGLMWLSYFIASFRL
FARTRSMWSFNPETNILLNVPLHGTILTRPLLESELVIGAVILRGHLRIAGHHLGRCD
IKDLPKEITVATSRTLSYYKLGASQRVAGDSGFAAYSRYRIGNYKLNTDHSSSSDNIA
LLVQ"

M-proteinで相同性検索すると、リガンドが含まれる構造が８種類あるのですが、既知の構造とSARS-CoV-2のM-proteinで相同性がある範囲が狭いのと、テンプレートのリガンドの位置が気に入らないので、これ以上深追いしないという事で、アライメントを公開します。

ORF6, 7a, 7b, 8

gene Mに続くのは、ORF6, 7a, 7b, 8です。

gene            27202..27387
                /gene="ORF6"
gene            27394..27759
                /gene="ORF7a"
gene            27756..27887
                /gene="ORF7b"
gene            27894..28259
                /gene="ORF8"

gene N

ORF 8につづくのは、gene Nで、これはnucleocapsid phosphoproteinをコードします。

gene            28274..29533
                /gene="N"

アミノ酸残基です

/translation="MSDNGPQNQRNAPRITFGGPSDSTGSNQNGERSGARSKQRRPQG
LPNNTASWFTALTQHGKEDLKFPRGQGVPINTNSSPDDQIGYYRRATRRIRGGDGKMK
DLSPRWYFYYLGTGPEAGLPYGANKDGIIWVATEGALNTPKDHIGTRNPANNAAIVLQ
LPQGTTLPKGFYAEGSRGGSQASSRSSSRSRNSSRNSTPGSSRGTSPARMAGNGGDAA
LALLLLDRLNQLESKMSGKGQQQQGQTVTKKSAAEASKKPRQKRTATKAYNVTQAFGR
RGPEQTQGNFGDQELIRQGTDYKHWPQIAQFAPSASAFFGMSRIGMEVTPSGTWLTYT
GAIKLDDKDPNFKDQVILLNKHIDAYKTFPPTEPKKDKKKKADETQALPQRQKKQQTV
TLLPAADLDDFSKQLQQSMSSADSTQA"

ORF10

gene Nに続いて出てくる読み枠が最も3′-末のORF10です。

gene            29558..29674
                /gene="ORF10"

これに引き続いて3′-UTR配列が来ます。

全配列

ORIGIN      
        1 attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct
       61 gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact
      121 cacgcagtat aattaataac taattactgt cgttgacagg acacgagtaa ctcgtctatc
      181 ttctgcaggc tgcttacggt ttcgtccgtg ttgcagccga tcatcagcac atctaggttt
      241 cgtccgggtg tgaccgaaag gtaagatgga gagccttgtc cctggtttca acgagaaaac
      301 acacgtccaa ctcagtttgc ctgttttaca ggttcgcgac gtgctcgtac gtggctttgg
      361 agactccgtg gaggaggtct tatcagaggc acgtcaacat cttaaagatg gcacttgtgg
      421 cttagtagaa gttgaaaaag gcgttttgcc tcaacttgaa cagccctatg tgttcatcaa
      481 acgttcggat gctcgaactg cacctcatgg tcatgttatg gttgagctgg tagcagaact
      541 cgaaggcatt cagtacggtc gtagtggtga gacacttggt gtccttgtcc ctcatgtggg
      601 cgaaatacca gtggcttacc gcaaggttct tcttcgtaag aacggtaata aaggagctgg
      661 tggccatagt tacggcgccg atctaaagtc atttgactta ggcgacgagc ttggcactga
      721 tccttatgaa gattttcaag aaaactggaa cactaaacat agcagtggtg ttacccgtga
      781 actcatgcgt gagcttaacg gaggggcata cactcgctat gtcgataaca acttctgtgg
      841 ccctgatggc taccctcttg agtgcattaa agaccttcta gcacgtgctg gtaaagcttc
      901 atgcactttg tccgaacaac tggactttat tgacactaag aggggtgtat actgctgccg
      961 tgaacatgag catgaaattg cttggtacac ggaacgttct gaaaagagct atgaattgca
     1021 gacacctttt gaaattaaat tggcaaagaa atttgacacc ttcaatgggg aatgtccaaa
     1081 ttttgtattt cccttaaatt ccataatcaa gactattcaa ccaagggttg aaaagaaaaa
     1141 gcttgatggc tttatgggta gaattcgatc tgtctatcca gttgcgtcac caaatgaatg
     1201 caaccaaatg tgcctttcaa ctctcatgaa gtgtgatcat tgtggtgaaa cttcatggca
     1261 gacgggcgat tttgttaaag ccacttgcga attttgtggc actgagaatt tgactaaaga
     1321 aggtgccact acttgtggtt acttacccca aaatgctgtt gttaaaattt attgtccagc
     1381 atgtcacaat tcagaagtag gacctgagca tagtcttgcc gaataccata atgaatctgg
     1441 cttgaaaacc attcttcgta agggtggtcg cactattgcc tttggaggct gtgtgttctc
     1501 ttatgttggt tgccataaca agtgtgccta ttgggttcca cgtgctagcg ctaacatagg
     1561 ttgtaaccat acaggtgttg ttggagaagg ttccgaaggt cttaatgaca accttcttga
     1621 aatactccaa aaagagaaag tcaacatcaa tattgttggt gactttaaac ttaatgaaga
     1681 gatcgccatt attttggcat ctttttctgc ttccacaagt gcttttgtgg aaactgtgaa
     1741 aggtttggat tataaagcat tcaaacaaat tgttgaatcc tgtggtaatt ttaaagttac
     1801 aaaaggaaaa gctaaaaaag gtgcctggaa tattggtgaa cagaaatcaa tactgagtcc
     1861 tctttatgca tttgcatcag aggctgctcg tgttgtacga tcaattttct cccgcactct
     1921 tgaaactgct caaaattctg tgcgtgtttt acagaaggcc gctataacaa tactagatgg
     1981 aatttcacag tattcactga gactcattga tgctatgatg ttcacatctg atttggctac
     2041 taacaatcta gttgtaatgg cctacattac aggtggtgtt gttcagttga cttcgcagtg
     2101 gctaactaac atctttggca ctgtttatga aaaactcaaa cccgtccttg attggcttga
     2161 agagaagttt aaggaaggtg tagagtttct tagagacggt tgggaaattg ttaaatttat
     2221 ctcaacctgt gcttgtgaaa ttgtcggtgg acaaattgtc acctgtgcaa aggaaattaa
     2281 ggagagtgtt cagacattct ttaagcttgt aaataaattt ttggctttgt gtgctgactc
     2341 tatcattatt ggtggagcta aacttaaagc cttgaattta ggtgaaacat ttgtcacgca
     2401 ctcaaaggga ttgtacagaa agtgtgttaa atccagagaa gaaactggcc tactcatgcc
     2461 tctaaaagcc ccaaaagaaa ttatcttctt agagggagaa acacttccca cagaagtgtt
     2521 aacagaggaa gttgtcttga aaactggtga tttacaacca ttagaacaac ctactagtga
     2581 agctgttgaa gctccattgg ttggtacacc agtttgtatt aacgggctta tgttgctcga
     2641 aatcaaagac acagaaaagt actgtgccct tgcacctaat atgatggtaa caaacaatac
     2701 cttcacactc aaaggcggtg caccaacaaa ggttactttt ggtgatgaca ctgtgataga
     2761 agtgcaaggt tacaagagtg tgaatatcac ttttgaactt gatgaaagga ttgataaagt
     2821 acttaatgag aagtgctctg cctatacagt tgaactcggt acagaagtaa atgagttcgc
     2881 ctgtgttgtg gcagatgctg tcataaaaac tttgcaacca gtatctgaat tacttacacc
     2941 actgggcatt gatttagatg agtggagtat ggctacatac tacttatttg atgagtctgg
     3001 tgagtttaaa ttggcttcac atatgtattg ttctttctac cctccagatg aggatgaaga
     3061 agaaggtgat tgtgaagaag aagagtttga gccatcaact caatatgagt atggtactga
     3121 agatgattac caaggtaaac ctttggaatt tggtgccact tctgctgctc ttcaacctga
     3181 agaagagcaa gaagaagatt ggttagatga tgatagtcaa caaactgttg gtcaacaaga
     3241 cggcagtgag gacaatcaga caactactat tcaaacaatt gttgaggttc aacctcaatt
     3301 agagatggaa cttacaccag ttgttcagac tattgaagtg aatagtttta gtggttattt
     3361 aaaacttact gacaatgtat acattaaaaa tgcagacatt gtggaagaag ctaaaaaggt
     3421 aaaaccaaca gtggttgtta atgcagccaa tgtttacctt aaacatggag gaggtgttgc
     3481 aggagcctta aataaggcta ctaacaatgc catgcaagtt gaatctgatg attacatagc
     3541 tactaatgga ccacttaaag tgggtggtag ttgtgtttta agcggacaca atcttgctaa
     3601 acactgtctt catgttgtcg gcccaaatgt taacaaaggt gaagacattc aacttcttaa
     3661 gagtgcttat gaaaatttta atcagcacga agttctactt gcaccattat tatcagctgg
     3721 tatttttggt gctgacccta tacattcttt aagagtttgt gtagatactg ttcgcacaaa
     3781 tgtctactta gctgtctttg ataaaaatct ctatgacaaa cttgtttcaa gctttttgga
     3841 aatgaagagt gaaaagcaag ttgaacaaaa gatcgctgag attcctaaag aggaagttaa
     3901 gccatttata actgaaagta aaccttcagt tgaacagaga aaacaagatg ataagaaaat
     3961 caaagcttgt gttgaagaag ttacaacaac tctggaagaa actaagttcc tcacagaaaa
     4021 cttgttactt tatattgaca ttaatggcaa tcttcatcca gattctgcca ctcttgttag
     4081 tgacattgac atcactttct taaagaaaga tgctccatat atagtgggtg atgttgttca
     4141 agagggtgtt ttaactgctg tggttatacc tactaaaaag gctggtggca ctactgaaat
     4201 gctagcgaaa gctttgagaa aagtgccaac agacaattat ataaccactt acccgggtca
     4261 gggtttaaat ggttacactg tagaggaggc aaagacagtg cttaaaaagt gtaaaagtgc
     4321 cttttacatt ctaccatcta ttatctctaa tgagaagcaa gaaattcttg gaactgtttc
     4381 ttggaatttg cgagaaatgc ttgcacatgc agaagaaaca cgcaaattaa tgcctgtctg
     4441 tgtggaaact aaagccatag tttcaactat acagcgtaaa tataagggta ttaaaataca
     4501 agagggtgtg gttgattatg gtgctagatt ttacttttac accagtaaaa caactgtagc
     4561 gtcacttatc aacacactta acgatctaaa tgaaactctt gttacaatgc cacttggcta
     4621 tgtaacacat ggcttaaatt tggaagaagc tgctcggtat atgagatctc tcaaagtgcc
     4681 agctacagtt tctgtttctt cacctgatgc tgttacagcg tataatggtt atcttacttc
     4741 ttcttctaaa acacctgaag aacattttat tgaaaccatc tcacttgctg gttcctataa
     4801 agattggtcc tattctggac aatctacaca actaggtata gaatttctta agagaggtga
     4861 taaaagtgta tattacacta gtaatcctac cacattccac ctagatggtg aagttatcac
     4921 ctttgacaat cttaagacac ttctttcttt gagagaagtg aggactatta aggtgtttac
     4981 aacagtagac aacattaacc tccacacgca agttgtggac atgtcaatga catatggaca
     5041 acagtttggt ccaacttatt tggatggagc tgatgttact aaaataaaac ctcataattc
     5101 acatgaaggt aaaacatttt atgttttacc taatgatgac actctacgtg ttgaggcttt
     5161 tgagtactac cacacaactg atcctagttt tctgggtagg tacatgtcag cattaaatca
     5221 cactaaaaag tggaaatacc cacaagttaa tggtttaact tctattaaat gggcagataa
     5281 caactgttat cttgccactg cattgttaac actccaacaa atagagttga agtttaatcc
     5341 acctgctcta caagatgctt attacagagc aagggctggt gaagctgcta acttttgtgc
     5401 acttatctta gcctactgta ataagacagt aggtgagtta ggtgatgtta gagaaacaat
     5461 gagttacttg tttcaacatg ccaatttaga ttcttgcaaa agagtcttga acgtggtgtg
     5521 taaaacttgt ggacaacagc agacaaccct taagggtgta gaagctgtta tgtacatggg
     5581 cacactttct tatgaacaat ttaagaaagg tgttcagata ccttgtacgt gtggtaaaca
     5641 agctacaaaa tatctagtac aacaggagtc accttttgtt atgatgtcag caccacctgc
     5701 tcagtatgaa cttaagcatg gtacatttac ttgtgctagt gagtacactg gtaattacca
     5761 gtgtggtcac tataaacata taacttctaa agaaactttg tattgcatag acggtgcttt
     5821 acttacaaag tcctcagaat acaaaggtcc tattacggat gttttctaca aagaaaacag
     5881 ttacacaaca accataaaac cagttactta taaattggat ggtgttgttt gtacagaaat
     5941 tgaccctaag ttggacaatt attataagaa agacaattct tatttcacag agcaaccaat
     6001 tgatcttgta ccaaaccaac catatccaaa cgcaagcttc gataatttta agtttgtatg
     6061 tgataatatc aaatttgctg atgatttaaa ccagttaact ggttataaga aacctgcttc
     6121 aagagagctt aaagttacat ttttccctga cttaaatggt gatgtggtgg ctattgatta
     6181 taaacactac acaccctctt ttaagaaagg agctaaattg ttacataaac ctattgtttg
     6241 gcatgttaac aatgcaacta ataaagccac gtataaacca aatacctggt gtatacgttg
     6301 tctttggagc acaaaaccag ttgaaacatc aaattcgttt gatgtactga agtcagagga
     6361 cgcgcaggga atggataatc ttgcctgcga agatctaaaa ccagtctctg aagaagtagt
     6421 ggaaaatcct accatacaga aagacgttct tgagtgtaat gtgaaaacta ccgaagttgt
     6481 aggagacatt atacttaaac cagcaaataa tagtttaaaa attacagaag aggttggcca
     6541 cacagatcta atggctgctt atgtagacaa ttctagtctt actattaaga aacctaatga
     6601 attatctaga gtattaggtt tgaaaaccct tgctactcat ggtttagctg ctgttaatag
     6661 tgtcccttgg gatactatag ctaattatgc taagcctttt cttaacaaag ttgttagtac
     6721 aactactaac atagttacac ggtgtttaaa ccgtgtttgt actaattata tgccttattt
     6781 ctttacttta ttgctacaat tgtgtacttt tactagaagt acaaattcta gaattaaagc
     6841 atctatgccg actactatag caaagaatac tgttaagagt gtcggtaaat tttgtctaga
     6901 ggcttcattt aattatttga agtcacctaa tttttctaaa ctgataaata ttataatttg
     6961 gtttttacta ttaagtgttt gcctaggttc tttaatctac tcaaccgctg ctttaggtgt
     7021 tttaatgtct aatttaggca tgccttctta ctgtactggt tacagagaag gctatttgaa
     7081 ctctactaat gtcactattg caacctactg tactggttct ataccttgta gtgtttgtct
     7141 tagtggttta gattctttag acacctatcc ttctttagaa actatacaaa ttaccatttc
     7201 atcttttaaa tgggatttaa ctgcttttgg cttagttgca gagtggtttt tggcatatat
     7261 tcttttcact aggtttttct atgtacttgg attggctgca atcatgcaat tgtttttcag
     7321 ctattttgca gtacatttta ttagtaattc ttggcttatg tggttaataa ttaatcttgt
     7381 acaaatggcc ccgatttcag ctatggttag aatgtacatc ttctttgcat cattttatta
     7441 tgtatggaaa agttatgtgc atgttgtaga cggttgtaat tcatcaactt gtatgatgtg
     7501 ttacaaacgt aatagagcaa caagagtcga atgtacaact attgttaatg gtgttagaag
     7561 gtccttttat gtctatgcta atggaggtaa aggcttttgc aaactacaca attggaattg
     7621 tgttaattgt gatacattct gtgctggtag tacatttatt agtgatgaag ttgcgagaga
     7681 cttgtcacta cagtttaaaa gaccaataaa tcctactgac cagtcttctt acatcgttga
     7741 tagtgttaca gtgaagaatg gttccatcca tctttacttt gataaagctg gtcaaaagac
     7801 ttatgaaaga cattctctct ctcattttgt taacttagac aacctgagag ctaataacac
     7861 taaaggttca ttgcctatta atgttatagt ttttgatggt aaatcaaaat gtgaagaatc
     7921 atctgcaaaa tcagcgtctg tttactacag tcagcttatg tgtcaaccta tactgttact
     7981 agatcaggca ttagtgtctg atgttggtga tagtgcggaa gttgcagtta aaatgtttga
     8041 tgcttacgtt aatacgtttt catcaacttt taacgtacca atggaaaaac tcaaaacact
     8101 agttgcaact gcagaagctg aacttgcaaa gaatgtgtcc ttagacaatg tcttatctac
     8161 ttttatttca gcagctcggc aagggtttgt tgattcagat gtagaaacta aagatgttgt
     8221 tgaatgtctt aaattgtcac atcaatctga catagaagtt actggcgata gttgtaataa
     8281 ctatatgctc acctataaca aagttgaaaa catgacaccc cgtgaccttg gtgcttgtat
     8341 tgactgtagt gcgcgtcata ttaatgcgca ggtagcaaaa agtcacaaca ttgctttgat
     8401 atggaacgtt aaagatttca tgtcattgtc tgaacaacta cgaaaacaaa tacgtagtgc
     8461 tgctaaaaag aataacttac cttttaagtt gacatgtgca actactagac aagttgttaa
     8521 tgttgtaaca acaaagatag cacttaaggg tggtaaaatt gttaataatt ggttgaagca
     8581 gttaattaaa gttacacttg tgttcctttt tgttgctgct attttctatt taataacacc
     8641 tgttcatgtc atgtctaaac atactgactt ttcaagtgaa atcataggat acaaggctat
     8701 tgatggtggt gtcactcgtg acatagcatc tacagatact tgttttgcta acaaacatgc
     8761 tgattttgac acatggttta gccagcgtgg tggtagttat actaatgaca aagcttgccc
     8821 attgattgct gcagtcataa caagagaagt gggttttgtc gtgcctggtt tgcctggcac
     8881 gatattacgc acaactaatg gtgacttttt gcatttctta cctagagttt ttagtgcagt
     8941 tggtaacatc tgttacacac catcaaaact tatagagtac actgactttg caacatcagc
     9001 ttgtgttttg gctgctgaat gtacaatttt taaagatgct tctggtaagc cagtaccata
     9061 ttgttatgat accaatgtac tagaaggttc tgttgcttat gaaagtttac gccctgacac
     9121 acgttatgtg ctcatggatg gctctattat tcaatttcct aacacctacc ttgaaggttc
     9181 tgttagagtg gtaacaactt ttgattctga gtactgtagg cacggcactt gtgaaagatc
     9241 agaagctggt gtttgtgtat ctactagtgg tagatgggta cttaacaatg attattacag
     9301 atctttacca ggagttttct gtggtgtaga tgctgtaaat ttacttacta atatgtttac
     9361 accactaatt caacctattg gtgctttgga catatcagca tctatagtag ctggtggtat
     9421 tgtagctatc gtagtaacat gccttgccta ctattttatg aggtttagaa gagcttttgg
     9481 tgaatacagt catgtagttg cctttaatac tttactattc cttatgtcat tcactgtact
     9541 ctgtttaaca ccagtttact cattcttacc tggtgtttat tctgttattt acttgtactt
     9601 gacattttat cttactaatg atgtttcttt tttagcacat attcagtgga tggttatgtt
     9661 cacaccttta gtacctttct ggataacaat tgcttatatc atttgtattt ccacaaagca
     9721 tttctattgg ttctttagta attacctaaa gagacgtgta gtctttaatg gtgtttcctt
     9781 tagtactttt gaagaagctg cgctgtgcac ctttttgtta aataaagaaa tgtatctaaa
     9841 gttgcgtagt gatgtgctat tacctcttac gcaatataat agatacttag ctctttataa
     9901 taagtacaag tattttagtg gagcaatgga tacaactagc tacagagaag ctgcttgttg
     9961 tcatctcgca aaggctctca atgacttcag taactcaggt tctgatgttc tttaccaacc
    10021 accacaaacc tctatcacct cagctgtttt gcagagtggt tttagaaaaa tggcattccc
    10081 atctggtaaa gttgagggtt gtatggtaca agtaacttgt ggtacaacta cacttaacgg
    10141 tctttggctt gatgacgtag tttactgtcc aagacatgtg atctgcacct ctgaagacat
    10201 gcttaaccct aattatgaag atttactcat tcgtaagtct aatcataatt tcttggtaca
    10261 ggctggtaat gttcaactca gggttattgg acattctatg caaaattgtg tacttaagct
    10321 taaggttgat acagccaatc ctaagacacc taagtataag tttgttcgca ttcaaccagg
    10381 acagactttt tcagtgttag cttgttacaa tggttcacca tctggtgttt accaatgtgc
    10441 tatgaggccc aatttcacta ttaagggttc attccttaat ggttcatgtg gtagtgttgg
    10501 ttttaacata gattatgact gtgtctcttt ttgttacatg caccatatgg aattaccaac
    10561 tggagttcat gctggcacag acttagaagg taacttttat ggaccttttg ttgacaggca
    10621 aacagcacaa gcagctggta cggacacaac tattacagtt aatgttttag cttggttgta
    10681 cgctgctgtt ataaatggag acaggtggtt tctcaatcga tttaccacaa ctcttaatga
    10741 ctttaacctt gtggctatga agtacaatta tgaacctcta acacaagacc atgttgacat
    10801 actaggacct ctttctgctc aaactggaat tgccgtttta gatatgtgtg cttcattaaa
    10861 agaattactg caaaatggta tgaatggacg taccatattg ggtagtgctt tattagaaga
    10921 tgaatttaca ccttttgatg ttgttagaca atgctcaggt gttactttcc aaagtgcagt
    10981 gaaaagaaca atcaagggta cacaccactg gttgttactc acaattttga cttcactttt
    11041 agttttagtc cagagtactc aatggtcttt gttctttttt ttgtatgaaa atgccttttt
    11101 accttttgct atgggtatta ttgctatgtc tgcttttgca atgatgtttg tcaaacataa
    11161 gcatgcattt ctctgtttgt ttttgttacc ttctcttgcc actgtagctt attttaatat
    11221 ggtctatatg cctgctagtt gggtgatgcg tattatgaca tggttggata tggttgatac
    11281 tagtttgtct ggttttaagc taaaagactg tgttatgtat gcatcagctg tagtgttact
    11341 aatccttatg acagcaagaa ctgtgtatga tgatggtgct aggagagtgt ggacacttat
    11401 gaatgtcttg acactcgttt ataaagttta ttatggtaat gctttagatc aagccatttc
    11461 catgtgggct cttataatct ctgttacttc taactactca ggtgtagtta caactgtcat
    11521 gtttttggcc agaggtattg tttttatgtg tgttgagtat tgccctattt tcttcataac
    11581 tggtaataca cttcagtgta taatgctagt ttattgtttc ttaggctatt tttgtacttg
    11641 ttactttggc ctcttttgtt tactcaaccg ctactttaga ctgactcttg gtgtttatga
    11701 ttacttagtt tctacacagg agtttagata tatgaattca cagggactac tcccacccaa
    11761 gaatagcata gatgccttca aactcaacat taaattgttg ggtgttggtg gcaaaccttg
    11821 tatcaaagta gccactgtac agtctaaaat gtcagatgta aagtgcacat cagtagtctt
    11881 actctcagtt ttgcaacaac tcagagtaga atcatcatct aaattgtggg ctcaatgtgt
    11941 ccagttacac aatgacattc tcttagctaa agatactact gaagcctttg aaaaaatggt
    12001 ttcactactt tctgttttgc tttccatgca gggtgctgta gacataaaca agctttgtga
    12061 agaaatgctg gacaacaggg caaccttaca agctatagcc tcagagttta gttcccttcc
    12121 atcatatgca gcttttgcta ctgctcaaga agcttatgag caggctgttg ctaatggtga
    12181 ttctgaagtt gttcttaaaa agttgaagaa gtctttgaat gtggctaaat ctgaatttga
    12241 ccgtgatgca gccatgcaac gtaagttgga aaagatggct gatcaagcta tgacccaaat
    12301 gtataaacag gctagatctg aggacaagag ggcaaaagtt actagtgcta tgcagacaat
    12361 gcttttcact atgcttagaa agttggataa tgatgcactc aacaacatta tcaacaatgc
    12421 aagagatggt tgtgttccct tgaacataat acctcttaca acagcagcca aactaatggt
    12481 tgtcatacca gactataaca catataaaaa tacgtgtgat ggtacaacat ttacttatgc
    12541 atcagcattg tgggaaatcc aacaggttgt agatgcagat agtaaaattg ttcaacttag
    12601 tgaaattagt atggacaatt cacctaattt agcatggcct cttattgtaa cagctttaag
    12661 ggccaattct gctgtcaaat tacagaataa tgagcttagt cctgttgcac tacgacagat
    12721 gtcttgtgct gccggtacta cacaaactgc ttgcactgat gacaatgcgt tagcttacta
    12781 caacacaaca aagggaggta ggtttgtact tgcactgtta tccgatttac aggatttgaa
    12841 atgggctaga ttccctaaga gtgatggaac tggtactatc tatacagaac tggaaccacc
    12901 ttgtaggttt gttacagaca cacctaaagg tcctaaagtg aagtatttat actttattaa
    12961 aggattaaac aacctaaata gaggtatggt acttggtagt ttagctgcca cagtacgtct
    13021 acaagctggt aatgcaacag aagtgcctgc caattcaact gtattatctt tctgtgcttt
    13081 tgctgtagat gctgctaaag cttacaaaga ttatctagct agtgggggac aaccaatcac
    13141 taattgtgtt aagatgttgt gtacacacac tggtactggt caggcaataa cagttacacc
    13201 ggaagccaat atggatcaag aatcctttgg tggtgcatcg tgttgtctgt actgccgttg
    13261 ccacatagat catccaaatc ctaaaggatt ttgtgactta aaaggtaagt atgtacaaat
    13321 acctacaact tgtgctaatg accctgtggg ttttacactt aaaaacacag tctgtaccgt
    13381 ctgcggtatg tggaaaggtt atggctgtag ttgtgatcaa ctccgcgaac ccatgcttca
    13441 gtcagctgat gcacaatcgt ttttaaacgg gtttgcggtg taagtgcagc ccgtcttaca
    13501 ccgtgcggca caggcactag tactgatgtc gtatacaggg cttttgacat ctacaatgat
    13561 aaagtagctg gttttgctaa attcctaaaa actaattgtt gtcgcttcca agaaaaggac
    13621 gaagatgaca atttaattga ttcttacttt gtagttaaga gacacacttt ctctaactac
    13681 caacatgaag aaacaattta taatttactt aaggattgtc cagctgttgc taaacatgac
    13741 ttctttaagt ttagaataga cggtgacatg gtaccacata tatcacgtca acgtcttact
    13801 aaatacacaa tggcagacct cgtctatgct ttaaggcatt ttgatgaagg taattgtgac
    13861 acattaaaag aaatacttgt cacatacaat tgttgtgatg atgattattt caataaaaag
    13921 gactggtatg attttgtaga aaacccagat atattacgcg tatacgccaa cttaggtgaa
    13981 cgtgtacgcc aagctttgtt aaaaacagta caattctgtg atgccatgcg aaatgctggt
    14041 attgttggtg tactgacatt agataatcaa gatctcaatg gtaactggta tgatttcggt
    14101 gatttcatac aaaccacgcc aggtagtgga gttcctgttg tagattctta ttattcattg
    14161 ttaatgccta tattaacctt gaccagggct ttaactgcag agtcacatgt tgacactgac
    14221 ttaacaaagc cttacattaa gtgggatttg ttaaaatatg acttcacgga agagaggtta
    14281 aaactctttg accgttattt taaatattgg gatcagacat accacccaaa ttgtgttaac
    14341 tgtttggatg acagatgcat tctgcattgt gcaaacttta atgttttatt ctctacagtg
    14401 ttcccaccta caagttttgg accactagtg agaaaaatat ttgttgatgg tgttccattt
    14461 gtagtttcaa ctggatacca cttcagagag ctaggtgttg tacataatca ggatgtaaac
    14521 ttacatagct ctagacttag ttttaaggaa ttacttgtgt atgctgctga ccctgctatg
    14581 cacgctgctt ctggtaatct attactagat aaacgcacta cgtgcttttc agtagctgca
    14641 cttactaaca atgttgcttt tcaaactgtc aaacccggta attttaacaa agacttctat
    14701 gactttgctg tgtctaaggg tttctttaag gaaggaagtt ctgttgaatt aaaacacttc
    14761 ttctttgctc aggatggtaa tgctgctatc agcgattatg actactatcg ttataatcta
    14821 ccaacaatgt gtgatatcag acaactacta tttgtagttg aagttgttga taagtacttt
    14881 gattgttacg atggtggctg tattaatgct aaccaagtca tcgtcaacaa cctagacaaa
    14941 tcagctggtt ttccatttaa taaatggggt aaggctagac tttattatga ttcaatgagt
    15001 tatgaggatc aagatgcact tttcgcatat acaaaacgta atgtcatccc tactataact
    15061 caaatgaatc ttaagtatgc cattagtgca aagaatagag ctcgcaccgt agctggtgtc
    15121 tctatctgta gtactatgac caatagacag tttcatcaaa aattattgaa atcaatagcc
    15181 gccactagag gagctactgt agtaattgga acaagcaaat tctatggtgg ttggcacaac
    15241 atgttaaaaa ctgtttatag tgatgtagaa aaccctcacc ttatgggttg ggattatcct
    15301 aaatgtgata gagccatgcc taacatgctt agaattatgg cctcacttgt tcttgctcgc
    15361 aaacatacaa cgtgttgtag cttgtcacac cgtttctata gattagctaa tgagtgtgct
    15421 caagtattga gtgaaatggt catgtgtggc ggttcactat atgttaaacc aggtggaacc
    15481 tcatcaggag atgccacaac tgcttatgct aatagtgttt ttaacatttg tcaagctgtc
    15541 acggccaatg ttaatgcact tttatctact gatggtaaca aaattgccga taagtatgtc
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    15661 tttgtgaatg agttttacgc atatttgcgt aaacatttct caatgatgat actctctgac
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    15781 aactttaagt cagttcttta ttatcaaaac aatgttttta tgtctgaagc aaaatgttgg
    15841 actgagactg accttactaa aggacctcat gaattttgct ctcaacatac aatgctagtt
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    15961 ggctgttttg tagatgatat cgtaaaaaca gatggtacac ttatgattga acggttcgtg
    16021 tctttagcta tagatgctta cccacttact aaacatccta atcaggagta tgctgatgtc
    16081 tttcatttgt acttacaata cataagaaag ctacatgatg agttaacagg acacatgtta
    16141 gacatgtatt ctgttatgct tactaatgat aacacttcaa ggtattggga acctgagttt
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    16381 gtttgcaatg ctccaggttg tgatgtcaca gatgtgactc aactttactt aggaggtatg
    16441 agctattatt gtaaatcaca taaaccaccc attagttttc cattgtgtgc taatggacaa
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    17041 tatcaaaagg ttggtatgca aaagtattct acactccagg gaccacctgg tactggtaag
    17101 agtcattttg ctattggcct agctctctac tacccttctg ctcgcatagt gtatacagct
    17161 tgctctcatg ccgctgttga tgcactatgt gagaaggcat taaaatattt gcctatagat
    17221 aaatgtagta gaattatacc tgcacgtgct cgtgtagagt gttttgataa attcaaagtg
    17281 aattcaacat tagaacagta tgtcttttgt actgtaaatg cattgcctga gacgacagca
    17341 gatatagttg tctttgatga aatttcaatg gccacaaatt atgatttgag tgttgtcaat
    17401 gccagattac gtgctaagca ctatgtgtac attggcgacc ctgctcaatt acctgcacca
    17461 cgcacattgc taactaaggg cacactagaa ccagaatatt tcaattcagt gtgtagactt
    17521 atgaaaacta taggtccaga catgttcctc ggaacttgtc ggcgttgtcc tgctgaaatt
    17581 gttgacactg tgagtgcttt ggtttatgat aataagctta aagcacataa agacaaatca
    17641 gctcaatgct ttaaaatgtt ttataagggt gttatcacgc atgatgtttc atctgcaatt
    17701 aacaggccac aaataggcgt ggtaagagaa ttccttacac gtaaccctgc ttggagaaaa
    17761 gctgtcttta tttcacctta taattcacag aatgctgtag cctcaaagat tttgggacta
    17821 ccaactcaaa ctgttgattc atcacagggc tcagaatatg actatgtcat attcactcaa
    17881 accactgaaa cagctcactc ttgtaatgta aacagattta atgttgctat taccagagca
    17941 aaagtaggca tactttgcat aatgtctgat agagaccttt atgacaagtt gcaatttaca
    18001 agtcttgaaa ttccacgtag gaatgtggca actttacaag ctgaaaatgt aacaggactc
    18061 tttaaagatt gtagtaaggt aatcactggg ttacatccta cacaggcacc tacacacctc
    18121 agtgttgaca ctaaattcaa aactgaaggt ttatgtgttg acatacctgg catacctaag
    18181 gacatgacct atagaagact catctctatg atgggtttta aaatgaatta tcaagttaat
    18241 ggttacccta acatgtttat cacccgcgaa gaagctataa gacatgtacg tgcatggatt
    18301 ggcttcgatg tcgaggggtg tcatgctact agagaagctg ttggtaccaa tttaccttta
    18361 cagctaggtt tttctacagg tgttaaccta gttgctgtac ctacaggtta tgttgataca
    18421 cctaataata cagatttttc cagagttagt gctaaaccac cgcctggaga tcaatttaaa
    18481 cacctcatac cacttatgta caaaggactt ccttggaatg tagtgcgtat aaagattgta
    18541 caaatgttaa gtgacacact taaaaatctc tctgacagag tcgtatttgt cttatgggca
    18601 catggctttg agttgacatc tatgaagtat tttgtgaaaa taggacctga gcgcacctgt
    18661 tgtctatgtg atagacgtgc cacatgcttt tccactgctt cagacactta tgcctgttgg
    18721 catcattcta ttggatttga ttacgtctat aatccgttta tgattgatgt tcaacaatgg
    18781 ggttttacag gtaacctaca aagcaaccat gatctgtatt gtcaagtcca tggtaatgca
    18841 catgtagcta gttgtgatgc aatcatgact aggtgtctag ctgtccacga gtgctttgtt
    18901 aagcgtgttg actggactat tgaatatcct ataattggtg atgaactgaa gattaatgcg
    18961 gcttgtagaa aggttcaaca catggttgtt aaagctgcat tattagcaga caaattccca
    19021 gttcttcacg acattggtaa ccctaaagct attaagtgtg tacctcaagc tgatgtagaa
    19081 tggaagttct atgatgcaca gccttgtagt gacaaagctt ataaaataga agaattattc
    19141 tattcttatg ccacacattc tgacaaattc acagatggtg tatgcctatt ttggaattgc
    19201 aatgtcgata gatatcctgc taattccatt gtttgtagat ttgacactag agtgctatct
    19261 aaccttaact tgcctggttg tgatggtggc agtttgtatg taaataaaca tgcattccac
    19321 acaccagctt ttgataaaag tgcttttgtt aatttaaaac aattaccatt tttctattac
    19381 tctgacagtc catgtgagtc tcatggaaaa caagtagtgt cagatataga ttatgtacca
    19441 ctaaagtctg ctacgtgtat aacacgttgc aatttaggtg gtgctgtctg tagacatcat
    19501 gctaatgagt acagattgta tctcgatgct tataacatga tgatctcagc tggctttagc
    19561 ttgtgggttt acaaacaatt tgatacttat aacctctgga acacttttac aagacttcag
    19621 agtttagaaa atgtggcttt taatgttgta aataagggac actttgatgg acaacagggt
    19681 gaagtaccag tttctatcat taataacact gtttacacaa aagttgatgg tgttgatgta
    19741 gaattgtttg aaaataaaac aacattacct gttaatgtag catttgagct ttgggctaag
    19801 cgcaacatta aaccagtacc agaggtgaaa atactcaata atttgggtgt ggacattgct
    19861 gctaatactg tgatctggga ctacaaaaga gatgctccag cacatatatc tactattggt
    19921 gtttgttcta tgactgacat agccaagaaa ccaactgaaa cgatttgtgc accactcact
    19981 gtcttttttg atggtagagt tgatggtcaa gtagacttat ttagaaatgc ccgtaatggt
    20041 gttcttatta cagaaggtag tgttaaaggt ttacaaccat ctgtaggtcc caaacaagct
    20101 agtcttaatg gagtcacatt aattggagaa gccgtaaaaa cacagttcaa ttattataag
    20161 aaagttgatg gtgttgtcca acaattacct gaaacttact ttactcagag tagaaattta
    20221 caagaattta aacccaggag tcaaatggaa attgatttct tagaattagc tatggatgaa
    20281 ttcattgaac ggtataaatt agaaggctat gccttcgaac atatcgttta tggagatttt
    20341 agtcatagtc agttaggtgg tttacatcta ctgattggac tagctaaacg ttttaaggaa
    20401 tcaccttttg aattagaaga ttttattcct atggacagta cagttaaaaa ctatttcata
    20461 acagatgcgc aaacaggttc atctaagtgt gtgtgttctg ttattgattt attacttgat
    20521 gattttgttg aaataataaa atcccaagat ttatctgtag tttctaaggt tgtcaaagtg
    20581 actattgact atacagaaat ttcatttatg ctttggtgta aagatggcca tgtagaaaca
    20641 ttttacccaa aattacaatc tagtcaagcg tggcaaccgg gtgttgctat gcctaatctt
    20701 tacaaaatgc aaagaatgct attagaaaag tgtgaccttc aaaattatgg tgatagtgca
    20761 acattaccta aaggcataat gatgaatgtc gcaaaatata ctcaactgtg tcaatattta
    20821 aacacattaa cattagctgt accctataat atgagagtta tacattttgg tgctggttct
    20881 gataaaggag ttgcaccagg tacagctgtt ttaagacagt ggttgcctac gggtacgctg
    20941 cttgtcgatt cagatcttaa tgactttgtc tctgatgcag attcaacttt gattggtgat
    21001 tgtgcaactg tacatacagc taataaatgg gatctcatta ttagtgatat gtacgaccct
    21061 aagactaaaa atgttacaaa agaaaatgac tctaaagagg gttttttcac ttacatttgt
    21121 gggtttatac aacaaaagct agctcttgga ggttccgtgg ctataaagat aacagaacat
    21181 tcttggaatg ctgatcttta taagctcatg ggacacttcg catggtggac agcctttgtt
    21241 actaatgtga atgcgtcatc atctgaagca tttttaattg gatgtaatta tcttggcaaa
    21301 ccacgcgaac aaatagatgg ttatgtcatg catgcaaatt acatattttg gaggaataca
    21361 aatccaattc agttgtcttc ctattcttta tttgacatga gtaaatttcc ccttaaatta
    21421 aggggtactg ctgttatgtc tttaaaagaa ggtcaaatca atgatatgat tttatctctt
    21481 cttagtaaag gtagacttat aattagagaa aacaacagag ttgttatttc tagtgatgtt
    21541 cttgttaaca actaaacgaa caatgtttgt ttttcttgtt ttattgccac tagtctctag
    21601 tcagtgtgtt aatcttacaa ccagaactca attaccccct gcatacacta attctttcac
    21661 acgtggtgtt tattaccctg acaaagtttt cagatcctca gttttacatt caactcagga
    21721 cttgttctta cctttctttt ccaatgttac ttggttccat gctatacatg tctctgggac
    21781 caatggtact aagaggtttg ataaccctgt cctaccattt aatgatggtg tttattttgc
    21841 ttccactgag aagtctaaca taataagagg ctggattttt ggtactactt tagattcgaa
    21901 gacccagtcc ctacttattg ttaataacgc tactaatgtt gttattaaag tctgtgaatt
    21961 tcaattttgt aatgatccat ttttgggtgt ttattaccac aaaaacaaca aaagttggat
    22021 ggaaagtgag ttcagagttt attctagtgc gaataattgc acttttgaat atgtctctca
    22081 gccttttctt atggaccttg aaggaaaaca gggtaatttc aaaaatctta gggaatttgt
    22141 gtttaagaat attgatggtt attttaaaat atattctaag cacacgccta ttaatttagt
    22201 gcgtgatctc cctcagggtt tttcggcttt agaaccattg gtagatttgc caataggtat
    22261 taacatcact aggtttcaaa ctttacttgc tttacataga agttatttga ctcctggtga
    22321 ttcttcttca ggttggacag ctggtgctgc agcttattat gtgggttatc ttcaacctag
    22381 gacttttcta ttaaaatata atgaaaatgg aaccattaca gatgctgtag actgtgcact
    22441 tgaccctctc tcagaaacaa agtgtacgtt gaaatccttc actgtagaaa aaggaatcta
    22501 tcaaacttct aactttagag tccaaccaac agaatctatt gttagatttc ctaatattac
    22561 aaacttgtgc ccttttggtg aagtttttaa cgccaccaga tttgcatctg tttatgcttg
    22621 gaacaggaag agaatcagca actgtgttgc tgattattct gtcctatata attccgcatc
    22681 attttccact tttaagtgtt atggagtgtc tcctactaaa ttaaatgatc tctgctttac
    22741 taatgtctat gcagattcat ttgtaattag aggtgatgaa gtcagacaaa tcgctccagg
    22801 gcaaactgga aagattgctg attataatta taaattacca gatgatttta caggctgcgt
    22861 tatagcttgg aattctaaca atcttgattc taaggttggt ggtaattata attacctgta
    22921 tagattgttt aggaagtcta atctcaaacc ttttgagaga gatatttcaa ctgaaatcta
    22981 tcaggccggt agcacacctt gtaatggtgt tgaaggtttt aattgttact ttcctttaca
    23041 atcatatggt ttccaaccca ctaatggtgt tggttaccaa ccatacagag tagtagtact
    23101 ttcttttgaa cttctacatg caccagcaac tgtttgtgga cctaaaaagt ctactaattt
    23161 ggttaaaaac aaatgtgtca atttcaactt caatggttta acaggcacag gtgttcttac
    23221 tgagtctaac aaaaagtttc tgcctttcca acaatttggc agagacattg ctgacactac
    23281 tgatgctgtc cgtgatccac agacacttga gattcttgac attacaccat gttcttttgg
    23341 tggtgtcagt gttataacac caggaacaaa tacttctaac caggttgctg ttctttatca
    23401 ggatgttaac tgcacagaag tccctgttgc tattcatgca gatcaactta ctcctacttg
    23461 gcgtgtttat tctacaggtt ctaatgtttt tcaaacacgt gcaggctgtt taataggggc
    23521 tgaacatgtc aacaactcat atgagtgtga catacccatt ggtgcaggta tatgcgctag
    23581 ttatcagact cagactaatt ctcctcggcg ggcacgtagt gtagctagtc aatccatcat
    23641 tgcctacact atgtcacttg gtgcagaaaa ttcagttgct tactctaata actctattgc
    23701 catacccaca aattttacta ttagtgttac cacagaaatt ctaccagtgt ctatgaccaa
    23761 gacatcagta gattgtacaa tgtacatttg tggtgattca actgaatgca gcaatctttt
    23821 gttgcaatat ggcagttttt gtacacaatt aaaccgtgct ttaactggaa tagctgttga
    23881 acaagacaaa aacacccaag aagtttttgc acaagtcaaa caaatttaca aaacaccacc
    23941 aattaaagat tttggtggtt ttaatttttc acaaatatta ccagatccat caaaaccaag
    24001 caagaggtca tttattgaag atctactttt caacaaagtg acacttgcag atgctggctt
    24061 catcaaacaa tatggtgatt gccttggtga tattgctgct agagacctca tttgtgcaca
    24121 aaagtttaac ggccttactg ttttgccacc tttgctcaca gatgaaatga ttgctcaata
    24181 cacttctgca ctgttagcgg gtacaatcac ttctggttgg acctttggtg caggtgctgc
    24241 attacaaata ccatttgcta tgcaaatggc ttataggttt aatggtattg gagttacaca
    24301 gaatgttctc tatgagaacc aaaaattgat tgccaaccaa tttaatagtg ctattggcaa
    24361 aattcaagac tcactttctt ccacagcaag tgcacttgga aaacttcaag atgtggtcaa
    24421 ccaaaatgca caagctttaa acacgcttgt taaacaactt agctccaatt ttggtgcaat
    24481 ttcaagtgtt ttaaatgata tcctttcacg tcttgacaaa gttgaggctg aagtgcaaat
    24541 tgataggttg atcacaggca gacttcaaag tttgcagaca tatgtgactc aacaattaat
    24601 tagagctgca gaaatcagag cttctgctaa tcttgctgct actaaaatgt cagagtgtgt
    24661 acttggacaa tcaaaaagag ttgatttttg tggaaagggc tatcatctta tgtccttccc
    24721 tcagtcagca cctcatggtg tagtcttctt gcatgtgact tatgtccctg cacaagaaaa
    24781 gaacttcaca actgctcctg ccatttgtca tgatggaaaa gcacactttc ctcgtgaagg
    24841 tgtctttgtt tcaaatggca cacactggtt tgtaacacaa aggaattttt atgaaccaca
    24901 aatcattact acagacaaca catttgtgtc tggtaactgt gatgttgtaa taggaattgt
    24961 caacaacaca gtttatgatc ctttgcaacc tgaattagac tcattcaagg aggagttaga
    25021 taaatatttt aagaatcata catcaccaga tgttgattta ggtgacatct ctggcattaa
    25081 tgcttcagtt gtaaacattc aaaaagaaat tgaccgcctc aatgaggttg ccaagaattt
    25141 aaatgaatct ctcatcgatc tccaagaact tggaaagtat gagcagtata taaaatggcc
    25201 atggtacatt tggctaggtt ttatagctgg cttgattgcc atagtaatgg tgacaattat
    25261 gctttgctgt atgaccagtt gctgtagttg tctcaagggc tgttgttctt gtggatcctg
    25321 ctgcaaattt gatgaagacg actctgagcc agtgctcaaa ggagtcaaat tacattacac
    25381 ataaacgaac ttatggattt gtttatgaga atcttcacaa ttggaactgt aactttgaag
    25441 caaggtgaaa tcaaggatgc tactccttca gattttgttc gcgctactgc aacgataccg
    25501 atacaagcct cactcccttt cggatggctt attgttggcg ttgcacttct tgctgttttt
    25561 cagagcgctt ccaaaatcat aaccctcaaa aagagatggc aactagcact ctccaagggt
    25621 gttcactttg tttgcaactt gctgttgttg tttgtaacag tttactcaca ccttttgctc
    25681 gttgctgctg gccttgaagc cccttttctc tatctttatg ctttagtcta cttcttgcag
    25741 agtataaact ttgtaagaat aataatgagg ctttggcttt gctggaaatg ccgttccaaa
    25801 aacccattac tttatgatgc caactatttt ctttgctggc atactaattg ttacgactat
    25861 tgtatacctt acaatagtgt aacttcttca attgtcatta cttcaggtga tggcacaaca
    25921 agtcctattt ctgaacatga ctaccagatt ggtggttata ctgaaaaatg ggaatctgga
    25981 gtaaaagact gtgttgtatt acacagttac ttcacttcag actattacca gctgtactca
    26041 actcaattga gtacagacac tggtgttgaa catgttacct tcttcatcta caataaaatt
    26101 gttgatgagc ctgaagaaca tgtccaaatt cacacaatcg acggttcatc cggagttgtt
    26161 aatccagtaa tggaaccaat ttatgatgaa ccgacgacga ctactagcgt gcctttgtaa
    26221 gcacaagctg atgagtacga acttatgtac tcattcgttt cggaagagac aggtacgtta
    26281 atagttaata gcgtacttct ttttcttgct ttcgtggtat tcttgctagt tacactagcc
    26341 atccttactg cgcttcgatt gtgtgcgtac tgctgcaata ttgttaacgt gagtcttgta
    26401 aaaccttctt tttacgttta ctctcgtgtt aaaaatctga attcttctag agttcctgat
    26461 cttctggtct aaacgaacta aatattatat tagtttttct gtttggaact ttaattttag
    26521 ccatggcaga ttccaacggt actattaccg ttgaagagct taaaaagctc cttgaacaat
    26581 ggaacctagt aataggtttc ctattcctta catggatttg tcttctacaa tttgcctatg
    26641 ccaacaggaa taggtttttg tatataatta agttaatttt cctctggctg ttatggccag
    26701 taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa
    26761 ttgctatcgc aatggcttgt cttgtaggct tgatgtggct cagctacttc attgcttctt
    26821 tcagactgtt tgcgcgtacg cgttccatgt ggtcattcaa tccagaaact aacattcttc
    26881 tcaacgtgcc actccatggc actattctga ccagaccgct tctagaaagt gaactcgtaa
    26941 tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg
    27001 acatcaagga cctgcctaaa gaaatcactg ttgctacatc acgaacgctt tcttattaca
    27061 aattgggagc ttcgcagcgt gtagcaggtg actcaggttt tgctgcatac agtcgctaca
    27121 ggattggcaa ctataaatta aacacagacc attccagtag cagtgacaat attgctttgc
    27181 ttgtacagta agtgacaaca gatgtttcat ctcgttgact ttcaggttac tatagcagag
    27241 atattactaa ttattatgag gacttttaaa gtttccattt ggaatcttga ttacatcata
    27301 aacctcataa ttaaaaattt atctaagtca ctaactgaga ataaatattc tcaattagat
    27361 gaagagcaac caatggagat tgattaaacg aacatgaaaa ttattctttt cttggcactg
    27421 ataacactcg ctacttgtga gctttatcac taccaagagt gtgttagagg tacaacagta
    27481 cttttaaaag aaccttgctc ttctggaaca tacgagggca attcaccatt tcatcctcta
    27541 gctgataaca aatttgcact gacttgcttt agcactcaat ttgcttttgc ttgtcctgac
    27601 ggcgtaaaac acgtctatca gttacgtgcc agatcagttt cacctaaact gttcatcaga
    27661 caagaggaag ttcaagaact ttactctcca atttttctta ttgttgcggc aatagtgttt
    27721 ataacacttt gcttcacact caaaagaaag acagaatgat tgaactttca ttaattgact
    27781 tctatttgtg ctttttagcc tttctgctat tccttgtttt aattatgctt attatctttt
    27841 ggttctcact tgaactgcaa gatcataatg aaacttgtca cgcctaaacg aacatgaaat
    27901 ttcttgtttt cttaggaatc atcacaactg tagctgcatt tcaccaagaa tgtagtttac
    27961 agtcatgtac tcaacatcaa ccatatgtag ttgatgaccc gtgtcctatt cacttctatt
    28021 ctaaatggta tattagagta ggagctagaa aatcagcacc tttaattgaa ttgtgcgtgg
    28081 atgaggctgg ttctaaatca cccattcagt acatcgatat cggtaattat acagtttcct
    28141 gtttaccttt tacaattaat tgccaggaac ctaaattggg tagtcttgta gtgcgttgtt
    28201 cgttctatga agacttttta gagtatcatg acgttcgtgt tgttttagat ttcatctaaa
    28261 cgaacaaact aaaatgtctg ataatggacc ccaaaatcag cgaaatgcac cccgcattac
    28321 gtttggtgga ccctcagatt caactggcag taaccagaat ggagaacgca gtggggcgcg
    28381 atcaaaacaa cgtcggcccc aaggtttacc caataatact gcgtcttggt tcaccgctct
    28441 cactcaacat ggcaaggaag accttaaatt ccctcgagga caaggcgttc caattaacac
    28501 caatagcagt ccagatgacc aaattggcta ctaccgaaga gctaccagac gaattcgtgg
    28561 tggtgacggt aaaatgaaag atctcagtcc aagatggtat ttctactacc taggaactgg
    28621 gccagaagct ggacttccct atggtgctaa caaagacggc atcatatggg ttgcaactga
    28681 gggagccttg aatacaccaa aagatcacat tggcacccgc aatcctgcta acaatgctgc
    28741 aatcgtgcta caacttcctc aaggaacaac attgccaaaa ggcttctacg cagaagggag
    28801 cagaggcggc agtcaagcct cttctcgttc ctcatcacgt agtcgcaaca gttcaagaaa
    28861 ttcaactcca ggcagcagta ggggaacttc tcctgctaga atggctggca atggcggtga
    28921 tgctgctctt gctttgctgc tgcttgacag attgaaccag cttgagagca aaatgtctgg
    28981 taaaggccaa caacaacaag gccaaactgt cactaagaaa tctgctgctg aggcttctaa
    29041 gaagcctcgg caaaaacgta ctgccactaa agcatacaat gtaacacaag ctttcggcag
    29101 acgtggtcca gaacaaaccc aaggaaattt tggggaccag gaactaatca gacaaggaac
    29161 tgattacaaa cattggccgc aaattgcaca atttgccccc agcgcttcag cgttcttcgg
    29221 aatgtcgcgc attggcatgg aagtcacacc ttcgggaacg tggttgacct acacaggtgc
    29281 catcaaattg gatgacaaag atccaaattt caaagatcaa gtcattttgc tgaataagca
    29341 tattgacgca tacaaaacat tcccaccaac agagcctaaa aaggacaaaa agaagaaggc
    29401 tgatgaaact caagccttac cgcagagaca gaagaaacag caaactgtga ctcttcttcc
    29461 tgctgcagat ttggatgatt tctccaaaca attgcaacaa tccatgagca gtgctgactc
    29521 aactcaggcc taaactcatg cagaccacac aaggcagatg ggctatataa acgttttcgc
    29581 ttttccgttt acgatatata gtctactctt gtgcagaatg aattctcgta actacatagc
    29641 acaagtagat gtagttaact ttaatctcac atagcaatct ttaatcagtg tgtaacatta
    29701 gggaggactt gaaagagcca ccacattttc accgaggcca cgcggagtac gatcgagtgt
    29761 acagtgaaca atgctaggga gagctgccta tatggaagag ccctaatgtg taaaattaat
    29821 tttagtagtg ctatccccat gtgattttaa tagcttctta ggagaatgac aaaaaaaaaa
    29881 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa

Baranov P, Henderson C, Anderson C, Gesteland R, Atkins J, Howard M. Programmed ribosomal frameshifting in decoding the SARS-CoV genome. Virology. 2005;332(2):498-510. [PubMed]

miscellaneous

アーバン教則本の無料ダウンロード

Posted on 2020年5月5日 by Oshima / 0件のコメント

はじめに

美人トランペッターの齋藤舞子さんが、ツイッターでデュエットの二番パートの動画を掲載しました。舞子さんが教則本の中でも比較的難易度の低い方の楽曲を選んで２番パートを演奏してくださっています。フォロワーが気楽に１番パートを演奏して、練習して楽しんだり、重ね撮りしてアップして楽しんだり、と言う使い方を想定していらっしゃるようです。私はというと大学卒業後30年ほどほとんど楽器に触らない時期も長かったのですが、私もこの動画をみて重ね撮りしたくなりまして、試しに演奏してみました。そのセットアップの大変さは気が向いたら書きたいと思いますが、普段web会議とかで使用しているwebcamのlogicool HD1080pでは、ラッパの音が大きすぎて音が割れてしまったり、ライブの撮影に使用してますzoom Q2nはドライバーがないのかマックが認識してくれなかったり、同じくライブの音を撮っているTASCAM のDR-07 mkIIがUSBマイクのような使い方ができなかったりと音と画を撮る機材がマックとの連携が悪くて悩ましかったところです。＊結局DR-07 mkIIのアナログ出力をYAMAHA STEINBERG UR22 mkIIでA/D変換してマックへ取り込みました。画はHD1080pで撮れました。

この記事ではとりあえず譜面がどこにあるのかを記事にしようかと思います。

1. ペトルッチIMSLP

著作権の消失した古い譜面を、アーカイブしている、言わば楽譜の電子図書館のサイトです。ここへアクセスします。

2. 上記の「4 more」をクリック

すると画面表示が少し変わります。

3. Book 4. The Art of Phrasing をクリック

「15秒後にダウンロードが再開します」が「ダウンロードを再開するにはこちらをクリックしてください」に変わるまで待ちます。（頻繁に利用されるのでしたらユーザー登録して、この15秒を節約しても良いかもしれません）

「ダウンロードを再開するにはこちらをクリックしてください」をクリックします。

4. デュエットはファイルの56ページから開始

冊子上は246ページ（ファイルでは56ページ）からデュエットの譜面が始まります。

以上。

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ワクチン有害事象データベースVAERS

副反応データベースをのぞいたら

データを見やすい形式にしました

cBioPortalとは何か

データセットの選択

表示する遺伝子の選択

まずは概要が表示されます

がん種ごとの情報を見るには

遺伝子のどこに変異が多いか

はじめに

私が受け取ったメッセージ

規制の虜って？

私の米国での体験

雑誌「臨床血液」に掲載された記事

ゲノム配列を見てみました

gene ORF1ab

gene S

ORF３a

gene E

gene M

ORF6, 7a, 7b, 8

gene N

ORF10

全配列

はじめに

1. ペトルッチIMSLP

2. 上記の「4 more」をクリック

3. Book 4. The Art of Phrasing をクリック

4. デュエットはファイルの56ページから開始