背景 血小板由来成長因子シグナルの阻害作用により、イマチニブは肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の治療に有効な可能性がある。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized, Efficacy Study (IMPRES)は、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2種類以上のPAH治療を受けている症状のある肺血管抵抗800 dyne-s-cm(-5)以上の患者を対象にイマチニブを評価した。主要評価項目は、6分間の歩行距離の変化でした。副次評価項目は、血行動態、機能クラス、N末端脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清レベル、臨床的悪化までの期間の変化でした。コア試験終了後、患者は非盲検の長期延長試験に参加することができた。登録された202名の患者のうち、41％の患者が3種類のPAH治療を受け、残りの患者は2種類の治療を受けました。24週後の6分間歩行距離に対するプラセボ補正後の治療効果は平均32m（95％信頼区間、12～52、P=0.002）で、延長試験でもイマチニブを継続投与した患者では効果が維持された。肺血管抵抗は 379 dyne-s-cm(-5) 減少した（95%信頼区間：-502～-255；P<0.001、群間差）。機能クラス，臨床的悪化までの期間，死亡率は治療法間で差がなかった．重篤な有害事象および投与中止は，イマチニブの方がプラセボよりも多かった（それぞれ44％対30％，33％対18％）．硬膜下血腫は、イマチニブと抗凝固療法を受けた 8 名の患者（中核試験で 2 名、延長試験で 6 名）に発生しました。

結論としては イマチニブは，進行したPAH患者の運動能力と血行動態を改善したが，重篤な有害事象と試験薬の中止が多かった。PAH 患者におけるイマチニブの長期的な安全性と有効性を検討するためには，さらなる研究が必要である

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174 (core study); NCT01392495 (extension).

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• Impression, sunset.

  Humbert M.

  Circulation. 2013 Mar 12;127(10):1098-100. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001460.

  PMID: 23479665No abstract available.

背景 イマチニブは、肺高血圧症の病態生理に関与する複数のプロテインキナーゼを阻害する経口薬である。イマチニブを投与したところ、2〜3種類のPAH特異的治療法に反応しない肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした対照試験（Imatinib [QTI571] in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study [IMPRES]）において、血行動態と運動能力の改善が認められた。

方法です。 この非盲検延長試験におけるイマチニブの長期（204週まで）の安全性と有効性について、2014年4月16日の早期試験終了まで検討した。IMPRESに登録された202名の患者のうち、66名のイマチニブ投与者と78名のプラセボ投与者が延長試験に参加しました。

結果 全体として、93.8％（144人中135人）の患者が延長試験を中止した。中止の主な理由は、管理上の問題（すなわち、スポンサーの終了；32.6％）と有害事象（31.3％）であった。延長試験が終了するまでに9名の患者が延長試験を完了した。重篤で予期せぬ有害事象が頻発した。延長試験では硬膜下血腫が6例、試験中または試験終了後30日以内に死亡したのは17例であった。イマチニブに耐え、延長試験をより長く続けた患者は、機能クラスと歩行距離の改善を経験したが、ほとんどの患者は薬剤と試験を中止した。

結論としては 重度の有害事象、重大な副作用、そして高い投与中止率は、PAH治療におけるイマチニブの有用性を制限する。これらのリスクは、投与を継続できた患者に見られた血行動態や歩行距離の改善を上回るものである。PAH に対するイマチニブの適応外使用はお勧めしません。

背景 肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療法として、抗増殖戦略が注目されている。

目的 イマチニブの長期的な有効性と安全性を評価すること。

方法 本研究は、特発性PAH（n＝13）または結合組織病に伴うPAH（n＝2）の患者15名に、イマチニブ400mgを1日1回、適応外で投与した観察研究である。肺高血圧症に特化した治療法が全患者に確立された（3剤併用療法が10名、2剤併用療法が3名、単剤療法が2名）。

結果 6ヵ月後、血行動態（p＜0.01）、機能クラス（p＝0.035）、QOL（p＝0.005）の改善が認められた。追跡期間の中央値である37ヵ月後には、機能クラス（p＝0.032）、QOL（生活の質）（p＝0.019）、および心エコー図の右心室機能パラメータ（p＜0.05）に持続的な改善が認められた。3例（20％）は、心エコーが完全に正常で、三尖弁閉鎖不全症もなく、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値も正常で、「血行動態的寛解」を示した。しかし、注目すべきは、侵襲的血行動態で評価されたのは1例のみであった。全体の1年および3年生存率は、それぞれ100％と90％であった。2人の患者が硬膜下血腫（SDH）を経験したが、2人とも後遺症を残さずに治癒した。潜在的なリスクとベネフィットを慎重に検討した結果、すべての患者と、その後の9例の安全コホートは、イマチニブ治療の継続を決定しました。国際標準化比（INR）の目標値を2.0程度に調整した後、50年間に渡ってSDHの発生はなかった。

結論としては イマチニブによる長期治療は、 機能クラスと生活の質を改善する可能性がある。単一の症例では血行動態的な寛解も得られるかもしれない。SDH が患者年あたり 5% 発生しているのは気になる。しかし、INR を 2.0 程度に調整することで、この合併症を回避できるかもしれない

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• Imatinib for Pulmonary Arterial Hypertension – Wonder Drug or Killer Drug?

  Olschewski H.

  Respiration. 2015;89(6):513-4. doi: 10.1159/000430997. Epub 2015 Jun 6.

  PMID: 26066387No abstract available.

目的：本研究では，重症肺動脈性肺高血圧症患者におけるイマチニブの集団薬物動態（PK）の特徴を明らかにし，イマチニブ，シルデナフィル，ボセンタンの薬物相互作用（DDI）を検討し，その臨床的意義を評価した。

方法は以下の通りです。イマチニブ、ボセンタン、シルデナフィルの血漿中濃度は、第III相試験で収集され、この集団におけるイマチニブのPKの特徴を示すために使用された。3剤間のDDIは、線形混合モデルと対数変換した薬物濃度を用いて定量化した。

結果 見かけのクリアランス（CL/F）および体積（V/F）の集団平均推定値はそれぞれ10.8 l h(-1) （95％CI 9.2, 12.4 l h(-1) ）および267 l（95％CI 208, 326 l）であった。イマチニブ存在下では、シルデナフィルの濃度が平均で64％（95％CI 32％～103％）、ボセンタンの濃度が51％（95％CI 12％～104％）増加したと推定された。共用薬の濃度が上昇したにもかかわらず、シルデナフィルとボセンタンの全濃度範囲において、6分間歩行距離と肺血管抵抗の変化に対するイマチニブとプラセボの治療効果の差は比較的一定であった。全体として、イマチニブとボセンタンの高濃度投与は、肝酵素（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）の増加と関連していなかった。

結論としては 重症PAH患者におけるイマチニブの母集団PKは、慢性骨髄性白血病患者の母集団PKと同等であることがわかった。イマチニブは併用薬に関係なく有効であり、 DDI により単に併用薬の濃度を上昇させるだけではない、 本質的な有効性を示しました。また、ボセンタンとの併用による肝毒性の増加は認められませんでした。

背景 肺静脈閉塞症（PVOD）および肺毛細血管腫症（PCH）は、肺高血圧症の臨床分類においてGroup 1’に分類されている。PVOD/PCHの患者さんに有効な内科的治療法はありませんでした。イマチニブは分子標的薬であり、肺動脈性肺高血圧症患者への有効性が期待されていました。我々は，PVOD/PCH患者におけるイマチニブの有効性と安全性を評価した。

方法は以下の通りです。 今回の観察研究では、PVOD/PCH患者9名にイマチニブを投与した。ベースライン時とフォローアップ時の運動能力と血行動態を含む臨床データを比較した。イマチニブを投与した患者の生存率を、イマチニブを投与しなかった7人の患者の生存率と比較した。

結果 イマチニブは100～400mg/日の用量で処方され，忍容性は良好であった。追跡調査では、世界保健機構（WHO）の機能クラスと脳性ナトリウム利尿ペプチドの値が有意に改善した。平均肺動脈圧は有意に低下し（56.8±8.3から43.7±9.0mmHg）、心係数は維持された。患者はイマチニブで 797.2 ± 487.0 日間治療を受けた。7 人の患者（77.8%）が死亡し，2 人の患者（22.2%）が肺移植を受けた．イマチニブ治療を受けた患者の平均生存期間は，1493.7±196.3日（95％信頼区間，1108.9～1878.5日）で，イマチニブ治療を受けなかった患者（713.0±258.1日，ログランク検定，P＝0.04）よりも有意に長かった．

結論としては イマチニブは，PVOD/PCH 患者の運動能力，血行動態，生存率を改善した．有効な内科的治療法がない PVOD/PCH 患者にとって、 イマチニブは肺移植への橋渡しとなり、 生存率を向上させる可能性のある治療法となるかもしれません

理論的根拠 肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、進行性の疾患であり、予後が悪い。その病態には、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）のシグナルが重要な役割を果たしている。

その目的は PDGFR阻害剤であるイマチニブのPAH患者における安全性，忍容性，有効性を評価する。

方法は以下の通り。 機能クラスII～IVのPAH患者を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。患者はイマチニブ（PDGFR活性阻害剤）200mgを1日1回経口投与され（またはプラセボ）、初回投与量の忍容性が良好な場合は400mgまで増量された。主要評価項目は，安全性と6分間歩行距離（6MWD）のベースラインからの変化であった．副次的評価項目は，血行動態と機能分類であった。

測定方法と主な結果 59名の患者が登録し（イマチニブ[n = 28]、プラセボ[n = 31]）、42名が試験を完了した。脱落者は両群間で同程度であった。intention-to-treat（ITT）集団では、イマチニブ群とプラセボ群の6MWD（平均±SD）に有意な変化はなかった（+22±63対-1.0±53m）。肺血管抵抗は有意に減少し（イマチニブ：300±347、プラセボ：78±269dynes – s – cm-⁵、P < 0.01）、心拍出量は増加しました（イマチニブ：0.6±1.2、プラセボ：0.1±0.9L/min、P = 0.02）。重篤な有害事象は、イマチニブ投与群では11名（39％）、プラセボ投与群では7名（23％）に発生しました。死亡は両群ともに3例であった。ポストホックサブグループ解析では、血行動態の障害が大きい患者のほうが、障害が小さい患者よりも反応が良い可能性が示唆された。

結論としては これらの第2相試験のデータは、PAH患者におけるイマチニブの良好な忍容性を示すものであり、PAHにおけるイマチニブの安全性、忍容性、有効性を評価するための概念実証となります。

Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00477269).

目的：肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，特に右心室（RV）機能障害を有する患者において，重大な罹患率および死亡率と関連しているため，我々はPAHにおいて肺血管抵抗（PVR）を減少させる治療がRVおよびLVの変形に与える影響を明らかにすることを目的とした。

方法と結果 肺動脈性肺高血圧症に対するイマチニブの無作為化有効性試験（IMPRES）において，イマチニブまたはプラセボに無作為に割り付けられた68名の進行性PAH患者を対象に，ベースライン時，12週時，24週時に右心室自由壁縦ひずみ（FWLS）およびLV全体の周方向ひずみ（CS）を測定し，30名の健常対照者と比較した。コントロールと比較して、PAHは、RV FWLS（それぞれ-15.9±5.4 vs. -30.8±4.3、P < 0.0001）およびLV中隔CS（それぞれ-24.2±8.2 vs. -31.4±5.3、P < 0.0001）の低下と関連していたが、LV全体のCSは関連していなかった。24週間にわたるPVRおよび平均肺動脈圧（MPAP）の改善は、RV FWLSの改善（それぞれr = 0.39, P = 0.02; 0.33, P = 0.04）と有意に関連していた。 04）、LVグローバルCS（r = 0.61, P = 0.0001; r = 0.60, P = 0.0001, それぞれ）、LV中隔CS（r = 0.50, P = 0.005; r = 0.56, P = 0.002, それぞれ）の改善と有意に関連していた。これらの関連性は、LV全体および中隔CSで最も強固であった。イマチニブ治療は、プラセボと比較して、RV FWLSの改善と関連していた。

結論として PAHは両心室の変形障害と関連している。PVRの減少はRVとLVの両方の変形の改善と関連し，MPAPとstroke volume indexの改善と相まって，LV globalとseptal CSがこれらの変化の最も強い相関関係を示した。RV FWLSは治療効果に敏感で、プラセボと比較してイマチニブでより大きな改善が見られた。

Trial registration: NCT00902174.

Conflict of interest:

The remaining authors report no relevant financial conflicts.

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• Ventricular interdependence in pulmonary arterial hypertension: providing small pieces of a complex puzzle.

  Gorter TM, Willems TP, van Melle JP.

  Eur J Heart Fail. 2015 Jan;17(1):1-2. doi: 10.1002/ejhf.195.

  PMID: 25597868No abstract available.

背景 右心房（RA）圧の上昇は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の予後を左右する指標として確立されている。しかし、PAHにおけるRAの機能の摂動についてはほとんど知られていない。

方法と結果 PAH患者65名（6分歩行距離450m以下，肺血管抵抗800dynes-s/cm(5)以上）を対象に，リザーバー相（RA longitudinal strain [RA LS]），コンジット相（RA early LS rate），アクティブ相（RA late LS rate）を2次元スペックルトラッキング法で評価した。IMPRES（Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, a Randomized Efficacy Study）試験に登録された、少なくとも2種類のPAH特異的薬剤による治療を受けているにもかかわらず、65名のPAH患者を対象とし、年齢と性別が同程度の30名の健常対照者と比較した。RAの機能指標と侵襲的肺血行動態、心臓の構造と機能、N-terminal pro brain natriuretic peptideとの関連を検討した。PAH患者では、RA面積と侵襲的RA圧力を調整しても、コントロールと比較してRA LSと早期LS率が低下した（それぞれ、27.1±11.6対56.9±12.7、調整P<0.001、-0.6±0.5対-1.5±0.5、調整P<0.001）が、RA後期LS率はグループ間で同等であった（-1.4±0.7対-1.5±0.4、P=0.42）。PAH患者では、RA LSの悪化は、RAの大きさ（r=-0.50、P<0.0001）および圧力（r=-0.37、P=0.002）と相関していたが、肺動脈圧（r=-0.07、P=0.58）とは相関していなかった。また、RA LSの悪化は、RAの大きさや圧力とは無関係に、右心室の肥大と機能障害、N-terminal pro brain natriuretic peptideの上昇と関連していた。

結論としては PAHでは、RAのサイズや圧力とは無関係に、RAのリザーバー機能とパッシブ・コンジット機能が損なわれており、右心室の不全や過負荷を反映していると考えられる。

Clinical trial registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00902174.

The remaining authors report no relevant financial conflicts.

目的：メシル酸イマチニブは，少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与されているにもかかわらず治療効果が不十分な肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者に追加療法として投与され，運動能力と血行動態を改善する。我々は、イマチニブによる24週間の追加療法が、プラセボと比較して、心エコー図で評価した右心室（RV）機能も改善するかどうかを評価した。

方法と結果 Imatinib in Pulmonary arterial hypertension, a Randomized Efficacy Study（IMPRES）試験において、イマチニブとプラセボに無作為に割り付けられた74名の患者を対象に、ベースライン、12週目、24週目に心エコー図を撮影した。右心室機能は，組織ドップラー法による三尖弁ピーク収縮速度（TA S’），三尖弁平面収縮運動（TAPSE），RV Tei index，RV fractional area changeで評価した．ベースラインから24週目までの変化の治療群間差は、最後の観察を繰り上げてANCOVAで評価した。24週目には、イマチニブに無作為に割り付けられた患者は、TA S’（イマチニブ：1.6±2.3、プラセボ：0.5±2.4cm/s、P = 0.007）およびRV Tei index（イマチニブ：-0. 11 ± 0.18 イマチニブ vs. 0.05 ± 0.18 プラセボ、P = 0.005）を示しましたが、TAPSE（0.07 ± 0.44 イマチニブ vs. 0.03 ± 0.32 cm プラセボ、P = 0.08）は示しませんでした。イマチニブ療法は、三尖弁逆流速度のピーク値の有意な減少、LVサイズの増大、LV早期拡張期弛緩速度の改善とも関連していた。

結論としては 少なくとも2種類のPAH特異的薬剤を投与しても症状が残る進行性PAH患者において、プラセボと比較してイマチニブを投与することは、LVサイズとLV早期拡張期弛緩に加えて、RV機能の心エコー測定の有意な改善と関連する。

Clinical trial registration: NCT00902174 (Clinicaltrials.gov).

背景 肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺血管細胞の成長異常と炎症を特徴とする血管リモデリングが進行する疾患である。肺動脈性肺高血圧症の病態は、細胞の代謝異常、特にグルコース要求量を増加させる好気的解糖が原因であるとの見方が有力である。動物モデルでは、肺のグルコース取り込み量の増加が報告されている。しかし、PAH患者のデータはほとんどない。

方法と結果 PAH患者20名、特発性PAH（IPA）患者18名（FDGスコア：3.27±1.22）、結合組織病患者2名（5.07および7.11）において、フッ素-18標識2-フルオロ-2-デオキシグルコース（(18)FDG）リガンドを用いた動的ポジトロン断層撮影と動態解析により、対照群（2.02±0.71；P<0.05）と比較して、肺実質の平均取り込み量が増加していることが明らかになった。さらにコンパートメント解析を行った結果、IPAHでは肺の糖代謝が亢進していることが確認された。肺の(18)FDGの取り込みと代謝は、IPAHの集団と個々の患者の肺の中で異なっており、この疾患における血管病理の不均一性と一致していた。モノクロタリンラットPAHモデルでも、肺の(18)FDG取り込み量の増加が認められたが、ジクロロアセテートや2種類のチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブとスニチニブ）による治療後には、血管病変の改善とともに減少した。IPAH患者から分離された増殖性肺血管線維芽細胞では、解糖系遺伝子の発現が上昇し、細胞内の(18)FDGの取り込みも増加したが、ジクロロアセテートとイマチニブにより両者は減少した。

結論としては IPAH患者の中には肺の(18)FDG取り込み量が増加している者がいる。(18)FDG positron emission tomography imagingはPAHの分子病態や治療に対する反応を調べるツールとなる。

背景 消化管間質腫瘍（GIST）は、消化管の最も一般的な間葉系新生物である。進行性疾患に対しては、イマチニブに続き、スニチニブ、レゴラフェニブが標準的な治療順序である。Pazopanibは軟部肉腫に有効ですが、進行したGISTでは無作為化試験で評価されたことがありません。我々は、治療歴のある進行性GIST患者におけるパゾパニブの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法は以下の通り。 この無作為化非盲検第2相試験では、フランスの12の総合がんセンターまたは大学病院から、イマチニブおよびスニチニブに抵抗性のある進行性GISTの成人（18歳以上）を登録し、ウェブベースのインタラクティブな集中管理プラットフォームを用いて、パゾパニブ800mgの経口投与を1日1回、4週間サイクルで行い、これに最善の支持療法を併用する群と、最善の支持療法のみを行う群を1対1で無作為に割り付けました。無作為化は、前治療歴の数（2回と3回以上）によって層別化され、治療群の割り当ては誰にもマスクされませんでした。疾患が進行した場合、最良の支持療法群の患者は、慈悲深い治療としてパゾパニブへの切り替えが認められました。主要評価項目は、治験責任医師が評価した無増悪生存期間で、intention-to-treatで分析した。安全性解析には、少なくとも1回のパゾパニブ投与を受けた無作為化された参加者全員が含まれました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT01323400です。

調査結果 2011年4月12日から2013年12月9日までに81名の患者が登録され、パゾパニブと最良の支持療法の併用（n=40）または最良の支持療法のみ（n=41）に無作為に割り付けられた。観察期間の中央値は、パゾパニブ＋最良の支持療法群で26～4カ月（IQR 22-0～37-8）、最良の支持療法群で28～9カ月（22-0～35-2）であった。治験責任医師が評価した4ヵ月無増悪生存率は、パゾパニブ＋最良の支持療法群で45-2％（95％CI 29-1-60-0）、最良の支持療法群で17-6％（7-8-30-8）であった（ハザード比[HR]0-59、95％CI 0-37-0-96、p=0-029）。無増悪生存期間の中央値は、パゾパニブと最良の支持療法の併用で3～4カ月（95％CI 2-4～5-6）、最良の支持療法のみで2～3カ月（2-1～3-3）であった（HR 0-59 [0-37-0-96]、p=0-03）。当初、最良の支持療法群に割り付けられた患者のうち36名（88％）は、治験責任医師が評価した疾患の進行に伴い、パゾパニブに切り替えた。これらの患者のパゾパニブ開始からの無増悪生存期間の中央値は3～5カ月（95％CI 2-2-5-2）であった。パゾパニブ治療を受けた76名の患者のうち55名（72％）にパゾパニブに関連するグレード3以上の有害事象が発生し、そのうち最も多かったのは高血圧でした（パゾパニブ＋最良の支持療法群で15名［38％］、最良の支持療法群で13名［36％］）。パゾパニブ関連の重篤な有害事象は20名（26％）に認められ（パゾパニブ＋最善の支援療法群で14名［35％］、最善の支援療法群で6名［17％］）、その中には肺塞栓症が8名（9％）に認められました（パゾパニブ＋最善の支援療法群で5名［13％］、最善の支援療法群で3名［7％］）。パゾパニブ関連の死亡は3件発生した（肺塞栓症2件[各群1件]、肝細胞融解1件[ベストサポーティブケア群]）。パゾパニブへの切り替え後、ベストサポーティブケア群で有害事象関連死（パゾパニブ関連死ではない）が3件発生した。これらの死亡原因は、高アンモニア血症性脳症、肺炎、呼吸不全であった。（イマチニブ抵抗性の患者の治療の話）

解釈すると イマチニブとスニチニブに抵抗性のある進行性GIST患者において、パゾパニブとベストサポーティブケアの併用は、ベストサポーティブケア単独と比較して無増悪生存期間を改善し、毒性プロファイルは他の肉腫で報告されているものと同様であった。本試験は、これらの患者を対象としたサードラインにおける標的阻害剤の今後の研究に参考となる結果データを提供します。

Funding: GlaxoSmithKline, French National Cancer Institute, EuroSARC (FP7-278742), Centre Léon Bérard.

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• Pazopanib for both GIST and soft-tissue sarcoma.

  Nishida T, Doi T.

  Lancet Oncol. 2016 May;17(5):549-50. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00101-7. Epub 2016 Apr 5.

  PMID: 27068859No abstract available.

• Treatment of refractory gastrointestinal stromal tumor using pazopanib.

  Lien IC, Pollack SM.

  Transl Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov 29;1:86. doi: 10.21037/tgh.2016.11.01. eCollection 2016.

  PMID: 28138651Free PMC article.No abstract available.