前回の記事では、一般的な従来使用されてきたという意味でのワクチンのシェディングの例を文献を引用して説明しました。そして、レプリコンワクチンに対する懸念として拡散されている「シェディング」が従来使用されていたのとは違う意味だという点、根拠とされるSeneff氏の文献は直接の根拠を示さず、引用文献を引いているのみだという事を記載しました。今回の記事ではSeneff氏が根拠として引用しているLucchetti氏の論文（Lucchetti et al., 2021）を見てゆきます。
タイトル
Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients
Lucchetti, D., Santini, G., Perelli, L., Ricciardi-Tenore, C., Colella, F., Mores, N., Macis, G., Bush, A., Sgambato, A., & Montuschi, P. (2021). Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients. 58(2), 2003024. https://doi.org/10.1183/13993003.03024-2020
具体的な例を挙げると、五価ロタウイルスワクチン（RV5）の初回接種後、21.4%の乳児で最大9日間にわたってシェディングが確認されました(Yen et al., 2011)。また、別の研究では、初回接種後5〜10日で93%の乳児がワクチン関連の粒子を排出し、その中でG1という遺伝子型が主に見られました (Markkula et al., 2019)。
RV5とRotarix（RV2）という2種類のロタウイルスワクチンを比較した研究では、シェディングの割合は似ているものの、RV2を接種した人の方がより多くのウイルスを排出していることが分かりました(Hsieh et al., 2014)。
一方で、経口狂犬病ワクチン（SPBN GASGAS）に関する研究では、様々な動物種において24時間以上感染性ウイルスの活発なシェディングは見られず、水平感染のリスクは最小限であることが示唆されています (Vos et al., 2018)。
それにもかかわらず、レプリコンワクチンにシェディングの懸念があると主張するウェブサイトが存在しますが、根拠データは直接は示されていません。当該声明では、Seneff, S., & Nigh, G. (2021). Worse than the disease? Reviewing some possible unintended consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. International Journal of Vaccine Theory, Practice, and Research, 2(1), 38-79.の文献を引用していますが、この文献はPubMedには掲載されていないため、検索にかかりません。
Seneff氏は、レプリコンワクチンについて論じている訳ではないのですが、mRNAワクチンでの「スパイクタンパク質のシェディング」を論じていました。その直接的な根拠となるような観察の記録データは記載されておらず、代わりにLucchetti氏らの論文(Lucchetti et al., 2021) を引用しています。Lucchetti氏らの論文はPubMedに掲載されていますので、この記事でもReferencesの中に書誌事項を記載しておきます。Lucchetti氏らの論文ではどのような研究がなされているのかは別記事にしようと思いますが、このSeneff氏の文献のシェディング周りの部分をもう少しだけ見ておこうと思います。
この部分を機械翻訳しました。
インターネット上では、ワクチン接種者が近くにいる未接種者に病気を引き起こす可能性についての議論が多くあります。これは信じがたいかもしれませんが、脾臓の樹状細胞から誤って折りたたまれたスパイクタンパク質を含むエクソソームが放出され、他のプリオン再構成タンパク質と複合体を形成することで起こり得るというもっともらしいプロセスがあります。これらのエクソソームは遠くまで移動することができます。肺から放出され、近くの人が吸い込むことも不可能ではありません。エクソソームを含む細胞外小胞は、痰、粘液、上皮内液、気管支肺胞洗浄液において呼吸器疾患と関連して検出されています（Lucchetti et al., 2021）。
Hsieh, Y.-C., Wu, F.-T., Hsiung, C. A., Wu, H.-S., Chang, K.-Y., & Huang, Y.-C. (2014). Comparison of virus shedding after lived attenuated and pentavalent reassortant rotavirus vaccine. 32(10), 1199–1204. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.041
Lucchetti, D., Santini, G., Perelli, L., Ricciardi-Tenore, C., Colella, F., Mores, N., Macis, G., Bush, A., Sgambato, A., & Montuschi, P. (2021). Detection and characterisation of extracellular vesicles in exhaled breath condensate and sputum of COPD and severe asthma patients. 58(2), 2003024. https://doi.org/10.1183/13993003.03024-2020
Markkula, J., Hemming-Harlo, M., & Vesikari, T. (2020). Shedding of oral pentavalent bovine-human reassortant rotavirus vaccine indicates high uptake rate of vaccine and prominence of G-type G1. 38(6), 1378–1383. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.12.007
Vos, A., Freuling, C., Ortmann, S., Kretzschmar, A., Mayer, D., Schliephake, A., & Müller, T. (2018). An assessment of shedding with the oral rabies virus vaccine strain SPBN GASGAS in target and non-target species. 36(6), 811–817. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.12.076
Yen, C., Jakob, K., Esona, M. D., Peckham, X., Rausch, J., Hull, J. J., Whittier, S., Gentsch, J. R., & LaRussa, P. (2011). Detection of fecal shedding of rotavirus vaccine in infants following their first dose of pentavalent rotavirus vaccine. 29(24), 4151–4155. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.03.074
Vaccine refusal, particularly for COVID-19, is a complex issue influenced by various factors. Studies suggest that refusal may be reinforced by informational rewards, increased self-esteem, and tribal identity (Brakel & Foxall, 2022). Some argue that vaccine refusers can be epistemically rational and responsible for their beliefs, challenging the legitimacy of compulsory vaccination policies (Meylan & Schmidt, 2023). Research in Ethiopia found that factors such as age, perception of the vaccine, eHealth literacy, information sources, and internet use significantly influence vaccine acceptance (Kalayou & Awol, 2022). Myths, conspiracy theories, and misinformation spread through various channels contribute to vaccine hesitancy, potentially impacting global vaccine programs beyond COVID-19 (Ullah et al., 2021). These findings highlight the multifaceted nature of vaccine refusal and the need for targeted interventions to address hesitancy, considering factors such as information sources, digital literacy, and individual perceptions.
ワクチンの証拠に関する情報を処理するさまざまな方法により、個々の i がワクチン v を受け入れる確率 (P(accept) で表されます)。パスaは、完全な意図的な無知を表しています。ワクチンの証拠はまったく検査されず、決定は、個々のiとワクチンv(βで示される)に関連する他の要因に基づいています βiv.
パスbは確率無視を表しており、ワクチンの可能な結果のみが獲得され、その確率は獲得されない部分的な意図的な無知の一種です。このような場合、人々は通常、結果が確実に起こると認識します。しかし、原理的には、確率値を無視して、対応する結果が発生することは不可能であると認識することも可能である。パスcは意図的な無知を表していません。すべての情報が検査されますが、確率情報は非線形確率重み付けによって認知的に歪められる可能性があります。確率重み付け関数の曲率は、このような歪みの程度を測定します。パス (b) から (c) では、無視された確率と重み付けされた確率 w(p) は、対応する結果の主観的値と統合され、モデルでは影響評価 a によって数値的に表され、値関数 v で変換されます。ワクチンの副作用とベネフィットに対する価値関数の傾きの差は、損失回避の尺度を構成し、これは私たちの調査で考慮された2番目の認知の歪みです。
What are the molecular targeted drugs for cancers with BRCA1 and BRCA2 gene mutations?
BRCA1およびBRCA2遺伝子変異を持つがんに対する分子標的薬で注目されているのはPARP阻害剤（PARPi）です。現在、FDAに承認されているPARPiは4種類あり、これらはBRCA1/2欠損がんの治療に利用されています（Ragupathi et al., 2023）。
最初に承認されたPARPiであるオラパリブは、BRCA変異を持つ卵巣がん患者の治療において非常に有望な結果を示しています（Venkitaraman, 2009; Tangutoori et al., 2015）。PARPiは、がん細胞のゲノム不安定性を利用してDNA損傷応答を標的とし、従来の化学療法と比較してより腫瘍細胞選択的なアプローチを提供します（O’Connor, 2015）。
PARPiの細胞毒性は、BRCA1/2変異腫瘍の複製が困難なゲノム領域に過剰な複製ストレスを誘導することによると考えられています（Ragupathi et al., 2023）。現在進行中の研究では、PARPiと免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせて臨床結果を向上させる方法が探求されています（Ragupathi et al., 2023）。さらに、PARPiは他のさまざまながんタイプに対しても、単独療法および他の治療法との併用療法としての利用が検討されています（Tangutoori et al., 2015）。
Molecular targeted drugs for cancers with BRCA1 and BRCA2 gene mutations primarily focus on PARP inhibitors (PARPi). Four FDA-approved PARPi are currently available for treating BRCA1/2-deficient cancers (Ragupathi et al., 2023). Olaparib, the first approved PARPi, has shown promise in treating ovarian cancer patients with BRCA mutations (Venkitaraman, 2009; Tangutoori et al., 2015). PARPi exploit the genomic instability of cancer cells by targeting the DNA damage response, offering a more selective approach compared to traditional chemotherapy (O’Connor, 2015). The cytotoxic effect of PARPi is believed to result from inducing excessive replication stress in difficult-to-replicate genomic regions of BRCA1/2 mutated tumors (Ragupathi et al., 2023). Ongoing research explores combining PARPi with immuno-oncology drugs to enhance clinical outcomes (Ragupathi et al., 2023). Additionally, PARPi are being investigated for use in various other cancer types, both as monotherapies and in combination with other treatments (Tangutoori et al., 2015).
Ragupathi, A., Singh, M., Perez, A. M., & Zhang, D. (2023). Targeting the BRCA1/2 deficient cancer with PARP inhibitors: Clinical outcomes and mechanistic insights. 11, 1133472. https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1133472
PARP分子と、Olaparibの結合を結晶構造で眺めてみました。この構造だと、PARPたんぱく質に結合したOlaparibは分子の中に深く埋もれているように見えます。（結合した後にたんぱく質の構造変化が起きる？）緑色の分子がolaparibで、それ以外が human PARPのcatalytic domain。下図は下記文献のデータを基にわたくしが作図しました。
Ogden, T. E. H., Yang, J.-C., Schimpl, M., Easton, L. E., Underwood, E., Rawlins, P. B., McCauley, M. M., Langelier, M.-F., Pascal, J. M., Embrey, K. J., & Neuhaus, D. (2021). Dynamics of the HD regulatory subdomain of PARP-1; substrate access and allostery in PARP activation and inhibition. 49(4), 2266–2288. https://doi.org/10.1093/nar/gkab020
Mpox（旧称：monkeypox）は、天然痘に似た症状を呈するが、より軽度なウイルス性人獣共通感染症です（Jarrell & Perryman, 2023）。動物から人間へ、また人間同士の直接接触、呼吸器飛沫、汚染物を介して伝播することがあります（Jarrell & Perryman, 2023）。2022年の最近の世界的な流行により、WHOはこれを国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態と宣言しました（Afzal, 2023; Aden et al., 2023）。Mpoxは通常、発熱性の発疹性疾患として現れ、ポリメラーゼ連鎖反応検査によって診断が確認されます（Kumar et al., 2023; Aden et al., 2023）。予防および曝露後予防のために、JYNNEOS®およびACAM2000®の2つのワクチンが利用可能です（Jarrell & Perryman, 2023）。ほとんどの症例は自己制限的ですが、テコビリマット、ブリンシドフォビル、およびシドフォビルなどの抗ウイルス治療がリスクのある集団に対して利用可能です（Jarrell & Perryman, 2023; Afzal, 2023）。この流行は、変化した伝播パターンと世界的な準備および対応努力の必要性についての懸念を引き起こしました（Kumar et al., 2023; Aden et al., 2023）。
References
Aden, D., Zaheer, S., Kumar, R., & Ranga, S. (2023). Monkeypox (Mpox) outbreak during COVID‐19 pandemic—Past and the future. 95(4), e28701. https://doi.org/10.1002/jmv.28701
Koh, Y. Y., Chae, S. A., & Min, K. U. (1993). Cough variant asthma is associated with a higher wheezing threshold than classic asthma. 23(8), 696–701. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.1993.tb01796.x
Uryasjev, M. O., Михайлович, У. О., Ponomareva, I. V., Борисовна, П. И., Bhar, M. F., Фарес, Б. М., Glotov, S. I., & Иванович, Г. С. (2020). The cough variant asthma. 92(3), 98–101. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.03.000404
Vujnović, S. D., Domuz, A., Petrović, S., Vujnović, S. D., Domuz, A., & Petrović, S. (2018). Cough Variant Asthma as a Phenotype of Classic Asthma. IntechOpen. https://www.intechopen.com/chapters/59911
最近の研究では、COVID-19と新たに発症する糖尿病との間に有意な関連があることが示唆されています。COVID-19後の糖尿病の発症率は1000人年あたり15.53であり、非COVID個体と比較して相対リスクが1.62倍高いことがわかりました（Zhang et al., 2022）。このリスクはすべての年齢層および性別で上昇しており、感染後最初の3ヶ月間でピークに達しました（Zhang et al., 2022）。糖尿病はまた、long COVID-19症候群を発症するリスク要因と考えられています（Kreutzenberg, 2023; Harding et al., 2022）。COVID-19と糖尿病の関係は双方向性であり、糖尿病患者はlong COVID-19を発症しやすいです（Kreutzenberg, 2023）。COVID後の糖尿病の病因は多因子性であり、膵臓のβ細胞への直接的なウイルス効果、自己免疫、および全身性炎症が関与している可能性があります（Kim et al., 2023）。新たな証拠に基づき、一部の研究者はCOVID-19後に発症する新たな糖尿病を独自のpost-COVID症候群として分類し、さらなる研究を提案しています（Kim et al., 2023）。
Recent studies suggest a significant link between COVID-19 and new-onset diabetes. The incidence of diabetes after COVID-19 was found to be 15.53 per 1000 person-years, with a 1.62 times higher relative risk compared to non-COVID individuals (Zhang et al., 2022). This risk was elevated across all age groups and genders, peaking within the first three months post-infection (Zhang et al., 2022). Diabetes is also considered a risk factor for developing long COVID-19 syndrome (Kreutzenberg, 2023; Harding et al., 2022). The relationship between COVID-19 and diabetes is bidirectional, with diabetic patients more likely to develop long COVID-19 (Kreutzenberg, 2023). The etiology of post-COVID diabetes is multifactorial, potentially involving direct viral effects on pancreatic β-cells, autoimmunity, and systemic inflammation (Kim et al., 2023). Given the emerging evidence, some researchers propose classifying new-onset diabetes after COVID-19 as a distinct post-COVID syndrome for further study (Kim et al., 2023).
References
HARDING, J. L., ALI, M. K., GANDER, J. C., & PATZER, R. E. (2022). 174-LB: Diabetes as a Risk Factor for Long-COVID-19—A Scoping Review. 71(Supplement_1), 174-LB. https://doi.org/10.2337/db22-174-LB
Kim, S. H., Arora, I., Hsia, D. S., Knowler, W. C., LeBlanc, E., Mylonakis, E., Pratley, R., & Pittas, A. G. (2023). New-Onset Diabetes After COVID-19. 108(11), e1164–e1174. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad284
Taylor, K., Eastwood, S., Walker, V., Cezard, G., Knight, R., Arab, M. A., Wei, Y., Horne, E. M. F., Teece, L., Forbes, H., Walker, A., Fisher, L., Massey, J., Hopcroft, L. E. M., Palmer, T., Coronado, J. C., Ip, S., Davy, S., Dillingham, I., … Zhu, J. (2024). Incidence of diabetes after SARS-CoV-2 infection in England and the implications of COVID-19 vaccination: a retrospective cohort study of 16 million people. 12(8), 558–568. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00159-1
Zhang, T., Mei, Q., Zhang, Z., Walline, J. H., Liu, Y., Zhu, H., & Zhang, S. (2022). Risk for newly diagnosed diabetes after COVID-19: a systematic review and meta-analysis. 20(1), 444. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02656-y
