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  PLP1関連疾患

先天性大脳白質形成不全症の画像診断

東京女子医科大学八千代医療センター 小児科　高梨潤一

大脳白質形成不全症は髄鞘の形成障害ないし遅延を呈する一群であり、髄鞘化の未熟な新生児期の画像（白質は皮質に比べてT1低信号、T2高信号）と近似する。T2強調画像では白質全体が淡い高信号を呈するか、早期に髄鞘化を生じる部位（内包後脚、視放線、皮質脊髄路など）にのみ髄鞘化を反映した低信号を示す^1-3)。髄鞘化に伴うMR信号変化はT2低信号に先立ちT1高信号を呈すことが知られている。髄鞘形成の程度によりT1強調画像は白質全体の淡い低信号、早期に髄鞘化の生じる部位のみの淡い高信号、広範な淡い高信号まで種々の信号を呈しうる。MRI 所見から髄鞘形成不全 (hypomyelination) と確定するには、白質信号異常が、６か月以上の間隔で不変であること、少なくとも１回は１歳時以降の MRI で評価することが必要とされる。２歳以降で MRI 上重度の髄鞘形成不全が認められる場合は、大脳白質形成不全症の可能性が高い^{2, 3)}。大脳白質形成不全症に分類される疾患の画像所見について以下に記載する（表1）。

表１．先天性大脳白質形成不全症のMRI所見

1). Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD, HLD1, OMIM#312080)

Pelizaeus-Merzbacher diseaseは髄鞘の主たる構成蛋白であるproteolipid protein (PLP1) 遺伝子異常による伴性劣性遺伝疾患であり、先天性眼振、頭部振戦、痙性麻痺、不随意運動などを呈する。生後早期に発症する先天型と、数ヶ月以降に発症する古典型に大別される。70%はPLP1の重複によるとされ、重複例では古典型を呈することが多い。MRI所見は臨床所見と相関し、先天型ではまったく髄鞘化を認めず白質は広範なT1低信号、T2高信号を呈する（図1）が、古典型では内包後脚、視放線、皮質脊髄路などに髄鞘化を認め、同部位はT1高信号、T2低信号を呈する（図2）⁴⁾。

2). Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD, HDL2, OMIM#608804)

臨床的にはPMD と区別がつかない症状を呈するにもかかわらず，PLP1遺伝子異常を認めない症例をPMLDと呼び，PMDと区別している．一部の症例は、GJC2遺伝子異常を認め PMLD1と診断される。常染色体劣性遺伝であり女性にも発症する。生後早期より眼振を認め，１歳前に運動発達遅滞に気づかれる。その後、錐体路症状，小脳症状，大脳基底核症状が明らかになる。MRI所見は、PMD同様にび漫性白質信号異常を認めるが、皮質脊髄路は比較的保持（T2低信号）される^{5, 6)}。拡散強調画像で皮質脊髄路に高信号（拡散能低下）を認めることがある⁷⁾。

3). Hypomyelinating leukodystrophy-3 (HLD3, OMOM#260600)

AIMP1遺伝子異常による大脳白質低形成症であり、小頭症、眼振、重度の知的障害、運動発達遅滞を呈する。小頭症や脳波異常の存在から皮質変性症と考えるべきとの意見もある。本邦からの患者報告はない。MRI所見は hypomyelination に合致し、T2強調画像で白質はび漫性に高信号を呈し、T1強調画像では淡い低信号を呈する⁸⁾。大脳萎縮、脳梁菲薄化も認められる。MRSでは相対的なNAA低下が報告されている⁸⁾。

4). HSP60 chaperon 病 (HLD4, OMIM#612233)

ミトコンドリアシャペロニンHsp60蛋白質の異常による先天性大脳白質形成不全症である。原因遺伝子は、Hsp60遺伝子 (HSPD1) であり本邦からの患者報告はない。眼振、痙性、発達遅滞・退行、約半数にてんかんを認めうる。大脳白質はび漫性にT2高信号を呈し，髄鞘化を全く認めない⁹⁾。脳梁の菲薄化と脳室拡大，脳幹と小脳の萎縮を認める。脳幹にT2高信号が認められる。拡散強調画像で皮質脊髄路に高信号（ADC低下）を認める。MRSでは、myo-inositole (mIns)/creatine (Cr)の高値、Choline (Cho)/Crは正常、NAA/Crは正常ないし低値と報告されている⁹⁾。

5). Hypomyelination and congenital cataract (HCC, HLD5, OMIM#610532)

大脳白質形成不全と先天性白内障を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患であり、FAM126A遺伝子異常による。MRI所見は，hypomyelinationに合致するび漫性のT2高信号（内包後脚も高信号）を呈する^{10, 11)}。脳室周囲、深部白質にはより高度なT2高信号、T1低信号を認め、同部位は経時的に萎縮が進行する¹¹⁾。論文では白質の水分含量が増大している可能性が示されている。hypomyelination以外の白質障害（demyelination）も考慮される。

6). Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC, HLD6).

TUBB4A遺伝子異常に起因する新たな白質変性症であり、運動発達の遅れに引き続き退行、錐体外路症状（ジストニア）、運動失調、痙性麻痺を呈する。知的発達は比較的保たれる。T2強調画像では脳梁、内包後脚にわずかな低信号を認めることがあるが、ほぼ全体に高信号である^{12, 13)}。T1信号は低信号からわずかな高信号まで様々である。加えて、小脳（虫部＞半球）、尾状核頭部・被殻、大脳白質の進行性萎縮を呈する（図3）。淡蒼球、視床は保たれる。TUBB4A遺伝子異常患者の一部は、基底核萎縮がなく小脳萎縮のみ認められ、画像所見のみではHDL7, HDL8と鑑別が困難である¹³⁾。

7). Peripheral and central hypomyelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia (4H syndrome, HLD7, OMIM#607694, HLD8, OMIM#614381, HLD11, OMIM#616494)

POLR3A (HDL7), POLR3B (HDL8) 遺伝子異常に起因する白質変性症であり、知的障害、進行性の失調，乏歯・欠歯などの歯牙低形成、下垂体低ゴナドトロピン性性腺機能低下を特徴とする。MRI T2強調画像で大脳白質はび漫性の高信号を呈する^{14, 15)}。併せて小脳萎縮と脳梁菲薄化を認めhypomyelination with cerebellar atrophy and hypoplasia of the corpus callosum (HCAHC) として本邦から報告されていた一群に相当する（図4）¹⁴⁾。POLR3B (HLD8) は、PLOR3A (HLD7) に比べ小脳萎縮は著明であるが、髄鞘化は進んでいるとされる¹⁶⁾。近年、POLR1C遺伝子異常も同様の臨床・画像所見を呈することが報告されている¹⁷⁾。

8). Hypomyelinating leukodystrophy-9 (HLD9, OMOM#616140)

RARS遺伝子異常による常染色体劣性遺伝疾患であり、乳児期に運動発達遅滞、知的障害、痙性、眼振を呈する。画像はhypomyelinationに合致し、大脳白質（内包も）にび漫性T2高信号を呈し、脳梁の菲薄化も認める¹⁸⁾。MRS ではCholineの低下が報告されている。

9). Hypomyelinating leukodystrophy-10 (HLD10, OMOM#616420)

PYCR遺伝子異常による常染色体劣性遺伝疾患であり、小頭症、運動発達遅滞、知的障害を呈する。T2強調画像で白質は高信号を呈するが、脳梁・内包は低信号である。小頭、白質容量減少、脳梁ひ薄化、脳幹低形成を併せて認める¹⁹⁾。臨床像、画像所見からは皮質変性症の範疇とも考えられる。

10). 18q-症候群 (601808)

低身長，精神運動発達遅滞，筋緊張低下，けいれんを呈する．頭部・顔面の形成異常がみられ，小頭症，扁平な顔，眼球離開，心奇形，合指症，難聴，口蓋裂などを来しやすい．生命予後は良好である。大脳白質はT2強調画像にてび漫性に高信号を呈することもあるが、しばしば斑状の高信号を呈する。脳梁、内包後脚はT2低信号を呈することが多い。大脳白質はT1強調画像で等ないし淡い高信号を呈する²⁰⁾。これらの画像所見をhypomyelinationとは考えにくい。myelin basic protein遺伝子（18q22-23）の欠損により髄鞘形成不全を生じるとされてきたが、病理検討からも髄鞘は正常であり、astrogliosisのためT2高信号を呈するとの報告もある^{20, 21)}。

11). Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS, OMIM#300523）

X連鎖精神遅滞症候群の１つであり、重度の精神発達遅滞、構音障害、アテトーゼ運動、筋低形成、痙性対麻痺を主症状とし，乳幼児期からMRI検査により髄鞘化の遅れが認められる。大脳白質はT2強調画像にてび漫性に高信号を呈するが、脳梁、内包後脚はT2低信号を呈することが多い²²⁾。T1強調画像では淡い高信号を呈する。経時的に髄鞘化の進行を認める報告が多く、正確にはdelayed myelinationと考えられる。MRSではCho, mIns高値が報告されている²²⁾。

12). Salla病（Salla disease, OMIM#604369）

常染色体劣性遺伝形式をとり，リソゾームへのシアル酸蓄積を特徴とする。原因遺伝子は，SLC17A5遺伝子 (6q14-q15) である．同じ遺伝子変異による infantile sialic acid storage disorder (ISSD, OMIM#269920) は乳児期に致命的であるが，SDは乳児期に発症するが進行は緩徐であり，軽症型ないし成人型とされる。大脳白質はT2強調画像にてび漫性に高信号を呈するが、内包後脚、放線冠はT2低信号（T1高信号）を呈しうる²³⁾。脳梁は菲薄である。MRS検査ではN-acetylaspartate（NAA）の高値を認めるが、遊離シアル酸（N-acethylneuraminic acid; NANA）とNAAを区別できないためとされている。

13). Peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome, and Hirschsprung disease (PCWH, OMIM#609136)

オリゴデンドロサイトの発生異常に加え，Schwann細胞，メラノサイト，腸管ガングリア細胞など神経堤由来細胞の発生異常を本態とする稀な疾患である。臨床的には，中枢神経系の髄鞘形成不全に加え，末梢神経系では脱髄型ニューロパチーを呈し，さらにWaardenburg症候群，Hirschsprung病を合わせた４症候群を合併する。原因遺伝子はSOX10で，常染色体優性遺伝形式をとるが，多くは突然変異による弧発例である。T2強調画像にて全大脳白質はび漫性高信号を呈し、大脳萎縮を伴う²⁴⁾。一方，軽症例では経時的な髄鞘形成を認め髄鞘化遅延（delayed myelination）の所見を呈する²⁵⁾。

14). その他

画像上、hypomyelination pattern を呈しうる疾患として

Hypomyelination with brain stem and spinal cord involvement and leg spasticity (HBSL, DARS遺伝子異常), Trichothiodystrophy with hypersensitivity to sunlight (Tay syndrome), Fucosidosis, Serine synthesis defects, Oculodentodigital dysplasia (ODDD), Galactosemia, Cockayne syndrome, early onset neuronal degenerative disorders (early onset GM1, GM2 gangliosidosis, infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, Alpers syndrome)

が列挙される。

文献

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