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遺伝性白質疾患ガイドライン

ペリツェウス・メルツバッハ
ライク病 Pelizaeus-Merzbacher様病１
（Pelizaeus-Merzbacher like disease 1；PMLD1，HLD2，OMIM#311601）

疾患説明; MDと区別つかない症状を呈するにもかかわらず、PLP1遺伝子の異常を認めない症例をPMLDと呼び、PMDと区別する。稀な疾患であり、常染色体劣性遺伝形式をとる一部の症例では、gap junction protein C2（GJC2）遺伝子の変異が原因であり(1)、これをPMLD1と呼ぶ。MRIではPMDと比べ錐体路が比較的スペアされるため、運動発達は坐位、独歩を獲得するなどPMDより良好な傾向があるが、10代より退行が始まる。現在有効な治療法はなく、対処療法のみである。

１概要

定義

MDと区別つかない症状を呈するにもかかわらず、PLP1遺伝子の異常を認めない症例をPMLDと呼び、PMDと区別する。従来、PMD女児例として報告されていたものを含む。稀な疾患である。常染色体劣性遺伝形式をとる一部の症例では、gap junction protein C2（GJC2）遺伝子の変異が原因であり(1)、これをPMLD1と呼ぶ。

疫学

不明

病因・病態、

GJC2遺伝子(別名Cx47あるいはGJA12)の異常が2004年に報告され，遺伝学的にも

PMDとは異質であることが明らかとなった(1)。その一方で，GJC２は全体の8％をしめ(2)、GJC2変異以外のPMLD患者も存在する。

GJC2はgap junction protein(connexin47)をコードし、中枢神経、末梢神経の鞘化に重要な役割を果たす。Connexinはマウスでは20、ヒトでは21種類存在し、oligodendrocyteではC47、C32、C29、astrocyteではC26、C30、C43が発現している。OligicyteとastrocyteのカップリングではC47とC43、C32とC30の発現により調整され、ミエリンの維持に必要不可欠である(3)。

Cx47の変異は，オリゴデンドロサイトの細胞膜上のgap junctionの機能を喪失、または、hemichannel障害によって生じる(3)。

臨床症状

生後早期から6か月までに眼振、4歳までに小脳失調、6歳までに痙性が明らかになる。また、感覚、運動の末梢神経障害も呈しうる(4)。

33例の報告例の内12例で自立歩行が可能であると報告されておりPMDより最大運動発達は良好である。しかしながら全例で10歳前に退行が始まり、10歳までには支持歩行を失う。痙性下肢麻痺の経過をとる軽症例の報告もある(5)。

検査・画像所見

頭部MRIでは、T2強調画像で白質のびまん性の高信号所見を呈するが、皮質錐体路は比較的保たれる(2)。

また、PMDほか、白質形成不全の112例のMRIの検討では、PMLD1では15例中6例で橋のT2高信号が錐体路のみまたは、橋全体にみられ、他の6人は橋のT2高信号、T1低信号がみられた(6)。

生理学検査では、PMDではBAEP(Brainstem　auditory　evolked　potential)でⅢ～Ⅳ波消失を認めるが、PMLD1患者10人の13回の検査で、11回でⅢ～Ⅳ波が検出された。伝導速度検査では、PMDは正常であるが、PMLD1では10例中2例で軽度のneuropathyの所見がみられた(7)。

2例のPMLD1のMRSではcholine、 N-acetyl aspartate、 creatineは正常かほぼ正常であった(2)。

遺伝子診断

遺伝子診断では，塩基配列決定法などを用いて変異を検出する。

2治療、ケア、

先天性白質形成不全症では、現在のところ根本的な治療がないため、各症状に対応した治療を行う。（CQ4参照）

3食事・栄養

特に推奨される食事、栄養はない。栄養素のバランスにとれた食事が望ましいと考えられる。

4予後

自然歴の調査は存在しないが、33例の報告例の内12例で自立歩行が可能であると報告されておりPMDより最大運動発達は良好である。しかしながら全例で10歳前に退行が始まり、10歳までには支持歩行を失う。痙性下肢麻痺の経過をとる軽症例の報告もある(5)。

5鑑別診断

PMDが鑑別になる。PMDのほうが臨床的にも重症例が多く、びまん性の白質病変、遺伝子PLP1遺伝子重複、点変異、遺伝子欠失など様々な変異が存在する。その他のミ先天性大脳白質形成不全症の疾患が鑑別診断となる。図1参照。

6最近のトピック

 

図の説明

図1、MRIでの鑑別

図１

hypomyelination with congenital cataract(HCC)、hypomyelization with hypogonadotropic hypogonadism(4H)

文献検索

PubMed

  • pelizaeus-merzbacher-like[All Fields] AND ("disease"[MeSH Terms] OR "disease"[All Fields])
    57件
参考文献 (末尾に記載のないものは全てエビデンスレベル６）
  1. Uhlenberg B, Schuelke M, Ruschendorf F, Ruf N, Kaindl AM, Henneke M, et al. Mutations in the gene encoding gap junction protein alpha 12 (connexin 46.6) cause Pelizaeus-Merzbacher-like disease. American journal of human genetics. 2004 Aug;75(2):251-60. PubMed PMID: 15192806. Pubmed Central PMCID: PMC1216059. Epub 2004/06/12. eng. (レベル5)
  2. Abrams CK, Scherer SS. Gap junctions in inherited human disorders of the central nervous system. Biochimica et biophysica acta. 2012 Aug;1818(8):2030-47. PubMed PMID: 21871435. Pubmed Central PMCID: PMC3771870. Epub 2011/08/30. eng.
  3. Diekmann S, Henneke M, Burckhardt BC, Gartner J. Pelizaeus-Merzbacher-like disease is caused not only by a loss of connexin47 function but also by a hemichannel dysfunction. European journal of human genetics : EJHG. 2010 Sep;18(9):985-92. PubMed PMID: 20442743. Pubmed Central PMCID: PMC2987409. Epub 2010/05/06. eng.
  4. Karimzadeh P, Ahmadabadi F, Aryani O, Houshmand M, Khatami A. New mutation of pelizaeus--merzbacher-like disease; a report from iran. Iranian journal of radiology : a quarterly journal published by the Iranian Radiological Society. 2014 May;11(2):e6913. PubMed PMID: 25035705. Pubmed Central PMCID: PMC4090646. Epub 2014/07/19. eng.　(レベル5)
  5. Osaka H, Hamanoue H, Yamamoto R, Nezu A, Sasaki M, Saitsu H, et al. Disrupted SOX10 regulation of GJC2 transcription causes Pelizaeus-Merzbacher-like disease. Annals of neurology. 2010 Aug;68(2):250-4. PubMed PMID: 20695017. Epub 2010/08/10. eng.　(レベル5)
  6. Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ, Mancini GM, et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain : a journal of neurology. 2010 Oct;133(10):2971-82. PubMed PMID: 20881161. Pubmed Central PMCID: PMC3589901. Epub 2010/10/01. eng. (レベル3)
  7. Henneke M, Gegner S, Hahn A, Plecko-Startinig B, Weschke B, Gartner J, et al. Clinical neurophysiology in GJA12-related hypomyelination vs Pelizaeus-Merzbacher disease. Neurology. 2010 Jun 01;74(22):1785-9. PubMed PMID: 20513814. Epub 2010/06/02. eng. (レベル3)