アバスチン（ベバシズマブ）

分子標的治療薬ベバシズマブ  bevacizumab

• 脳内部からでるグリオーマ（悪性神経膠腫）の治療に使われる薬です
• 膠芽腫とか退形成性星細胞腫とかいろいろな悪性脳腫瘍に有効なことがあります
• グリオーマの腫瘍血管が増えることを妨害する薬で，血液の流れを止めて，腫瘍が大きくならないようにします
• 腫瘍細胞そのものを殺す力はありません
• アバスチンを投与するとすぐに数日以内に，腫瘍がとても小さくなって見えることがあります
• お医者さんも患者さんも喜ぶのですが，これは見せかけ効果であって，腫瘍が小さくなっているわけではありません
• アバスチン単独では腫瘍が治るということはないと考えた方がいいでしょう
• 初発の膠芽腫に使用しても生存期間の延長（延命）はできません
• 2018年時点で，初発膠芽腫の初期治療には使用するべきではないとされています
• 2018年時点で，再発の星細胞腫と退形成性星細胞腫にも無効だとされています
• でも，ガドリニウム増強を受けて急速に増大している悪性神経膠腫を，一時的にも小さくする効果は認められています
• 症状が強くてかなり大きくステロイドに抵抗性なもので，放射線治療に耐えられないと考えられる初発膠芽腫には使用しても良いのかもしれません
• corticosteroid-sparing agentと言われ，脳浮腫が強い例でそれを改善する作用があります
• 一般的には，手術摘出して，放射線・テモダール・アバスチンを併用する方法です
• 退院してからも外来でテモダールと併用して使うこともあります
• 再発した時にも急激な増悪を一時的に抑制するのに使います
• 膠芽腫の治療後再燃増悪 progressionまでの期間を延長できるとされていますが，反論もあります
• 放射線壊死 radiation necrosis の治療に有効性があります
• スード・プログレッションの治療に有効なことがあります
• さまざまな悪性神経膠腫（グレード３とグレード４）の初発時 (first line therapy) にも使用されますが，批判的意見も多いです
• 視神経膠腫や神経線維腫症２型など他の腫瘍にも応用されています
• 副作用は少ない制がん剤といえるでしょう
• 高額な治療薬です
• 入院でも外来でもアバスチンを使うと高額医療になりますから，自己負担限度額までの支払いとなります

なぜ悪性グリオーマに効くのか

• この20年で，悪性神経膠腫が成長するために必用とする分子（サイトカインなどのタンパク質や受容体）がたくさん知られてきました
• かつては実験室の中でのお話でしたが，現在ではたくさんの薬（分子標的治療薬）が患者さんに使用されています
• 商品名アバスチン Avastine（正式にはベバシズマブ bevacizumab）は，VEGFという腫瘍血管内皮細胞増殖因子の働きを抑える単クローン抗体で通常の抗がん剤ではありません
• VEGF (vascular endothelial growth factor)という血管増殖因子にくっついて，その作用を抑制します
• 膠芽腫はたくさんのVEGFを産生するので，血管増殖が旺盛で，脳の血管からの豊富な血流を引き込んで，急速に腫瘍細胞が増えていく悪性腫瘍です
• 大事なことは，アバスチンは悪性神経膠腫の血管増殖速度を遅くする作用があるのですが，腫瘍細胞を殺す作用 cytocidal effect がないことです
• ですから，この薬剤単独で腫瘍が治るという期待は極めて低いものです
• 多くの場合，アバスチンの投与で腫瘍が小さくなったように見えるのは，アバスチンが脳血管透過性 vascular permeability of blood-brain barrierを低下させるので，脳浮腫が軽減したりガドリニウム造影剤が腫瘍に入りにくくなったりするためです
• IDH-1変異のない膠芽腫 IDH wild-type には1，アバスチンを初期治療で併用すると生存期間延長があるかもしれません

使用量のおよその目安

☆ 初期治療（初発時）

初期治療で放射線治療とテモダールと併用する時（放射線 ６週間）
1回10mg/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内注射

放射線治療後にでテモダールと併用する時（テモダール 6コース）
1回10mg/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内注射

その後の維持療法でアバスチン単独で使う時
1回15mg/kg（体重）を3週間間隔で点滴静脈内注射

☆ 再発時

再発時にアバスチン単独で使う時
1回10mg/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内注射

再発時にテモダールと併用する時
1回10mg/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内注射

副作用（有害事象）

• 頻度は低いながらも，生じると重い副作用があります。
• 肺出血（喀血），血栓塞栓症（静脈血栓），消化管出血（穿孔），創傷治療の遅延，血圧上昇（高血圧性脳症，高血圧性クリーゼ），可逆性後白質脳症症候群，蛋白尿などがあげられます。
• 長期投与では高血圧と蛋白尿の頻度がかなり高くなります。
• 脳腫瘍特有のものとしては，dehiscenceといわれる開頭部位での創傷治癒遅延，脳腫瘍内出血（脳出血）などが最も注意するべき副作用です。
• 開頭手術から日が浅く，傷が十分治っていない時期（4週間以内までくらい）にアバスチンを使用すると傷が開いてしまうことがあります。
• テモダールとは異なり，副作用としての骨髄抑制が軽いので，テモダールとの併用が可能です。でも白血球数には要注意です。

2014年に発表された以下の２つの大きな臨床研究で，もっとも注目された膠芽腫への効果が否定されてしまいました

バイオシミラー

Singh GK: Safety and efficacy of bevacizumab biosimilar in recurrent/ progressive glioblastoma. eCancer 2021
アバスチンは抗体なので原則として後発品 genericができません。先発をinnovatorといいます。後発品は，必ずしも同じ製剤ではない抗体 biosimilar となりますから，その有効性を証明することはとても難しいものでした。2021年にインドでの臨床試験で，アバスチンの後発品 biosimilarがinnovatorと同様の効果があることが報告されました。画期的なことです。

2021年中国でもアバスチンのbiosimilarが認可されました。

びまん性星細胞腫と退形成性星細胞腫の再発にはアバスチンは無効

van den Bent MJ: Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHO grade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomised controlled phase 2 EORTC trial.  Lancet Oncol. 2018
ガドリニウム造影される再発星細胞系腫瘍に対して，テモゾロマイド単独あるいはアバスチン併用の試験がなされました。115例の無作為試験です。PFS，OS，，QOL，画像上の効果で，全てが陰性の結果です。副作用はアバスチンを使用したほうが多かったとあります。IDHの変異の有無にも関係がありませんでした。

アバスチン特有の画像所見の変化

• グレード3やグレード4の悪性神経膠腫は，ガドリニウム増強病変で腫瘍の大きさを評価することが多いです（Macdonald Criteria)
• アバスチンなどのantiangiogenatic agent (血管新生を阻害する薬）を使用すると，投与数日以内にガドリニウム増強病変が縮小して，一見治療がとても有効なようにみえることが多いです
• これはT1強調ガドリニウム増強像で評価すれば，アバスチンの効果があるということになります，もちろん悪い現象ではありません
• これは血液脳関門の透過性が下がってガドリニウムが腫瘍組織内に漏出できなくなるという見せかけの効果をみているだけなのです
• 注意しなければならないのは，患者さんによっては，同時にFLAIR フレア画像での，高信号病変（白くにじむ領域）がその周囲に拡大してくることです
• グリオマトーシス 神経膠腫症のような画像へ変化してくることがあります
• これは星細胞系腫瘍と乏突起膠細胞系腫瘍にみられる現象ですが，腫瘍の浸潤範囲が広がっていることを示します。
• これは単に腫瘍が進行病変となっているからですし，アバスチンの投与のために悪化しているのではありません

主な報告

再発膠芽腫でもアバスチン有効例はある

Morisse MC: Long-term survival in patients with recurrent glioblastoma treated with bevacizumab: a multicentric retrospective study. J Neurooncol. 2019
814例の再発膠芽腫の解析です。secondary GBMとアバスチン投与既往例は除外されました。アバスチン投与開始から12ヶ月後まで，RANO criteriaで進行がなかったのは64例 (LR long responder)でした。無増悪生存期間中央値は21ヶ月，全生存期間31ヶ月です。およそ8%でアバスチンが有効であったという推定値がでます。著者は12人に一人くらいの有効例があると言っています。
「解説」日本では膠芽腫の再発にアバスチン投与が保険診療で認められているので，この治療は行われているでしょう。LR 12ヶ月として有効なのは8%ですが，高額な医療費がそれにみあうかどうかの費用対効果の分析はありません。

高齢者の短期間放射線治療と併用しても効果はない

Wirsching HG. Bevacizumab plus hypofractionated radiotherapy versus radiotherapy alone in elderly patients with glioblastoma: the randomized, open-label, phase II ARTE trial. Ann Oncol. 2018
高齢者の膠芽腫に45グレイ15分割の放射線治療とアバスチンを組み合わせた治療です。やはりというか，全生存期間は12ヶ月ほどと短く，延長効果はありませんでした。

小児の高悪性度グリオーマの無増悪生存期間は延長されない

Grill J, et al.: Phase II, Open-Label, Randomized, Multicenter Trial (HERBY) of Bevacizumab in PediatricPatients With Newly Diagnosed High-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2018
3歳から18歳の小児121人で，放射線治療とテモゾロマイドの治療にアバスチンを加える効果が試されました。放射線とテモゾロマイドでのEFS（無増悪，無イベント生存期間）は11.8ヶ月，アバスチンを上乗せすると8.2ヶ月でした。アバスチンを加えた方が悪くなるような結果でした。アバスチンを加えてた方が有害事象（副作用）の率が高いとのことです。

再発種膠芽腫にロムスチンと併用するとわずかながらPFSの延長がある

Wick W, et al.: Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma. N Engl J Med. 2017
Phase III EORTC 26101の結果報告です。膠芽腫の再発にロムスチン CCNU単独とアバスチンの併用が試験されました。ロムスチン単独のPFSは1.5ヶ月，ロムスチンとアバスチンを使用すると4.2ヶ月という結果です。
わずかな無増悪生存期間の延長があります。これはCCNUとの併用の試験なので，日本ではできない治療です。

IDH-1の変異のない膠芽腫にはアバスチンの有効性がある

Sandmann, T, et al. Patients with proneural glioblastoma may derive overall survival benefit from the addition of bevacizumab to first-line radiotherapy and temozolomide: retrospective analysis of the AVAglio trial. J Clin Oncol. 2015
膠芽腫を間葉系 (mesenchymal type)と前神経 (proneural type)に分けた場合，proneural IDH1 wild-typeの初期治療ではアバスチンを使用すると全生存期間 OS が延長する (17.1ヶ月 vs プラセボ 12.8ヶ月) という結果です。僅かな差なのかもしれませんが。

テモゾロマイドが効かない膠芽腫にアバスチンとイリノテカン？

Herrlinger U, et al.: Bevacizumab Plus Irinotecan Versus Temozolomide in Newly Diagnosed O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Nonmethylated Glioblastoma: The Randomized GLARIUS Trial. J Clin Oncol 2016
ヨーロッパからの報告です。MGMT非メチル化の膠芽腫はテモゾロマイドに抵抗性である事が知られています。そのような患者さん182人で，アバスチン (10 mg/kg every 2 weeks)とイリノテカン併用 (維持療法 125 mg/m2 every 2 weeks) と放射線治療，あるいはテモゾロマイドと放射線治療の治療成績が比較されました。6ヶ月無増悪生存割合PFSはそれぞれ79%と43%でした。PFS中央値は，9.7ヶ月と6.0ヶ月です。MGMTのメチル化がないテモゾロマイド抵抗性の膠芽腫には，アバスチンとイリノテカンの組み合わせの方が腫瘍進行を抑制する力が強いという報告です。しかしやはり，全生存割合は16.6ヶ月と17.5ヶ月であり有意差がありませんでした。またQOLを変えることもできませんでした。MGMT非メチル化を証明してイリノテカンを使用しても延命はできないし生存の質も改善しないということです。

再発膠芽腫への効果

Friedman HS, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27:4733–4740, 2009

2009年Friedmanらによって，再発の膠芽腫にアバスチンを単独で使用した場合に，6ヶ月無増悪生存割合が42.6%であると報告されました。これは，直接的な腫瘍増殖抑制のみならず，放射線治療後のpseudoprogressionの改善という画像所見を含んだ評価 (pseudoresponse) でしょうし，良すぎる成績です。しかし，再発した膠芽腫の臨床的増悪をアバスチンが一定期間抑えるというのは明らかな事実となりました。
その後の報告を鑑みて，患者さん側からは再発の膠芽腫にアバスチンを単独で使用した場合には，4割くらいの確率（4/10くらいの患者さん）で数ヶ月間は進行を抑制できるかもしれないと考えてください。

再発悪性神経膠腫へのアバスチンの効果

Nghlemphu PL, et al.: Bebacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma: a single-institution experience. Neurology 72: 1217-1222, 2009
Norden AD, et al. Bevacizumab for recurrent malignant glioma: efficacy, toxicity and patterns of recurrence. Neurology 70: 779–787, 2008

両者ともあまり重要な論文ではありませんが，有害事象が少ないことと高齢者でのVEGFの発現が高いことから，高齢者に有用性があると書かれています。再発グレード３を含めれば７割くらいの患者さんに縮小効果（ガドリニウム増強部分）があったとされ，再発膠芽腫での６ヶ月無増悪生存割合は42%という高い数字が報告されました。アバスチンが血管新生を抑制するので，腫瘍は血管が豊かな塊として育ちませんから，ガドリニウムで増強される腫瘍は小さくなります。そのかわり一方で，FLAIR画像でわかるように，周囲にしみ込むように浸潤して広がっていきます (infiltrative tumor growth) 。ガドリニウム増強される部分が多い悪性神経膠腫に有効なのでしょう。 ですから，この治療では1990年から汎用されているMacdonald criteriaが使用できません。
Dr. Chamberlainがまた論評しています。分子標的治療は，薬価が高額であり，副作用もあるし，限られたタイプにしか効かないことは明らかなので，predictive marker（有効性の確認できる因子）を調べてから使用するべきであると強調しています。増強されない浸潤性の部分の腫瘍の伸展を促すのではないかとの警告も発しています。いわゆるグリオマトーシスのような腫瘍増大を誘発するというのです。またアバスチンを中止するとリバウンド（急速な再増大）があるので長期間投与が必要であることも指摘されています。

アバスチンではグリオーマを治せない? あるいは逆効果で広がってしまう？

Thompson EM, et al.: The paradoxical effect of bevacizumab in the therapy of malignant gliomas. Neurology 76: 87–93, 2011
アバスチンの効果を過大評価しないようにとの警告です。
アバスチンは放射線化学療法の効果を減じる可能性があるということなどが書かれています。腫瘍血管を正常化することで抗がん剤の到達が悪くなって，腫瘍細胞を殺す力 cytocydal effect のある抗がん剤の腫瘍内への到達が低下するという理論です。また腫瘍細胞の性質 phenotype が変化して浸潤能が高まり，腫瘍が広範囲に広がる可能性もあるとのことです。
ある動物実験では，アバスチンの主な効果は腫瘍による組織浮腫を減らすことであって，それによって実験動物は長生きするけれども，腫瘍体積自体は縮小せずに大きくなっているということも指摘しています (Jahnke K, Neuro-Oncol 2009)。
同様に最近の臨床研究でも無増悪生存期間は延長されるのですが，全生存期間は延びないことが指摘されています。もっと具体的には，ガドリニウム増強される部分の腫瘍はアバスチンの投与で縮小するのですが，FLAIR画像で描出される浸潤腫瘍の広がりはアバスチン投与で逆に増大してしまうかもしれないという指摘です。またガドリニウム増強病変の消長で効果を判定するMacdonald criteriaという方法で治療効果を判定してはいけないと強調しています。

文献

• Bokstein F, et al.: Treatment with bevacizumab and irinotecan for recurrent high-grade glial tumors. Cancer 112: 2267-2273, 2008
• Chamberlain NC, et al.: Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 26:1012; author reply 1013, 2008
• Chinot OL, et al.: Bebacizmab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed gliomblastoma. N Engl J Med 370: 709-722, 2014
• Friedman HS, et al.: Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27: 4733-4740, 2009
• Gilbert MR, et al.: A randomized trial of bevacizmab for newly diagnosed glioblastoma.  N Engl J Med 370: 699-708, 2014
• Grill J, et al.: Phase II, Open-Label, Randomized, Multicenter Trial (HERBY) of Bevacizumab in PediatricPatients With Newly Diagnosed High-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2018
• Gonzalez J, et al.: Effect of bevacizumab on radiation necrosis of the brain. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 67: 323–326, 2007
• Herringer U, et al.: Bevasizumab, Irinotecan and radiotherapy versus standard temozolomide and radiotherapy in newly diagnosed, MGMT-non-methylated glioblastoma patients; Updated results from the randomized multi center GLARIUS trial. ECCO-ESMO-ESTRO 2013
• Herrlinger U, et al.: Bevacizumab Plus Irinotecan Versus Temozolomide in Newly Diagnosed O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Nonmethylated Glioblastoma: The Randomized GLARIUS Trial. J Clin Oncol 2016 [Epub]
• Lai A, et al.: Phase II study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 29: 142-148, 2011
• Levin VA, et al .: Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 79: 1487-1495, 2011
• Nghlemphu PL, et al.: Bebacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma: a single-institution experience. Neurology 72: 1217-1222, 2009
  Norden AD, et al. Bevacizumab for recurrent malignant glioma: efficacy, toxicity and patterns of recurrence. Neurology 70: 779–787, 2008
• Sathornsumetee S, et al.: Tumor angiogenic and hypoxic profiles predict radiographic response and survival in malignant astrocytoma patients treated with bevacizumab and irinotecan. J Clin Oncol 26: 271-278, 2008
• Thompson EM, et al.: The paradoxical effect of bevacizumab in the therapy of malignant gliomas. Neurology 76: 87–93, 2011
• Vredenburgh JJ, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 25: 4722-4729, 2007

ちょっと余分な知識

アバスチンとイリノテカン

今までに，ベバシズマブ（アバスチン, Bevacizumab)とイリノテカン(CPT-11)の併用の論文がたくさん出ました。でも2016年にはその効果は否定されました。

Friedman HS, et al.: Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27: 4733-4740, 2009
165人の再発膠芽腫患者さんに，ベバシズマブ（アバスチン）10mg/kg単独，あるいはベバシズマブとイリノテカン 125-340mg/m2の投与がなされました。6ヶ月無増悪生存割合はベバシズマブ単独で42.6%，イリノテカンとの併用で50.3%でした。生存期間中央値は，それぞれ9.2ヶ月と8.7ヶ月です。

Bokstein F, et al.: Treatment with bevacizumab and irinotecan for recurrent high-grade glial tumors. Cancer 112: 2267-2273, 2008
19人の再発グリオーマの患者さんに，ベバシズマブ（アバスチン）5mg/kgとイリノテカン125mg/m2が２週間間隔で投与されました。２人の患者さんで腫瘍が消えて(CR)，７人の患者さんで腫瘍がかなり小さくなりました(PR)。奏功率は47%にもなります。でも中央値4.7ヶ月でまた腫瘍は大きくなったそうです。出血や塞栓などのひどい合併症はなかったとのことです。６ヶ月時点で病気が進行しないで生存していた患者さんは25%でした。

Sathornsumetee S, et al.: Tumor angiogenic and hypoxic profiles predict radiographic response and survival in malignant astrocytoma patients treated with bevacizumab and irinotecan. J Clin Oncol 26: 271-278, 2008
45人の再発グリオーマの患者さんが第２相試験で治療されました。27人は膠芽腫の患者さんです。26人(58%)の患者さんで画像上での腫瘍は小さくなりました。VEGFという受容体の発現が高い腫瘍で画像上での有効率が高かったようですが，生存期間とはあまり関係ないとされました。低酸素状態で誘導されるCA9という酵素が高い腫瘍では生存率が低かったようです。

Vredenburgh JJ, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 25: 4722-4729, 2007
再発した35人の膠芽腫の患者さんに対する治療です。ベバシズマブは10あるいは15 mg/kgで使用され，イリノテカンと併用されました。６ヶ月間進行しないで生存した患者さんは46%で，21人の患者さん(57%)でかなり腫瘍が小さくなったそうです。１人の患者さんで脳出血が生じ，４人の患者さんで肺塞栓などが起こったそうです。

解説のかわりにこれを読んで下さい
Chamberlain NC, et al.: Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 26:1012; author reply 1013, 2008
これは評論的な論文です。まずイリノテカンが単独では再発の膠芽腫に効かない薬剤であるということを確認しています。なぜベバシズマブとの併用を行ったのかの根拠が希薄であるといってます。また，まだ100人にも満たない患者さんにこの治療が試されたという報告しかないのに，患者さんのこの治療に対する要求がすでにかなり高まっているそうです。またこの治療の料金がものすごく高額であるとしています。ワシントン大学では一回あたりの投与に，イリノテカンで4000-9000ドル，ベバシズマブで9000ドルかかったそうです。当時の日本円にすると１コースの投与で1,800,000円です(┯_┯)。６ヶ月の投与ですと，169,000-234,000ドル，２千万円くらい o(^o^)o なんだこりゃ！高すぎるから保険会社がお金を出さないので，保険は利かないし，使える患者さんが決まっている治療です。さらに続けます，血管新生が妨げられるので，開頭部位の破綻 dehiscence が生じることが少なくないとのことです。