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遺伝性白質疾患ガイドライン

先天性白内障を伴う髄鞘形成不全症
（Hypomyelination and congenital cataract；HCC，HLD5，OMIM#610532）

疾患説明：先天性白内障を伴う髄鞘形成不全症（Hypomyelination and congenital cataract；HCC）は、臨床的に両側性の先天性白内障と生後1年以降に緩徐に進行する失調、痙性、中等度から重度の知的障害を呈する常染色体劣性遺伝疾患である。MRIにて髄鞘低形成の所見を呈する。原因遺伝子はFAM126Aである。

1. 概念

定義

大脳白質形成不全と白内障を合併する１疾患単位として，2006年に初めて報告された常染色体劣性遺伝形式をとる新しい先天性大脳白質形成不全症である．稀少で，これまでの報告例は20例程度あるのみであり、本邦からの報告はまだない。両側性の先天性白内障を合併する先天性大脳白質形成不全症で、末梢神経ニューロパチーを合併する。

疫学

本疾患に関する発症率などの疫学的情報は報告されていない。非常に稀な疾患で、これまでの全世界での報告症例数は20例程度であり、本邦から遺伝学的に確定診断できた症例の報告はない。

病因・病態

疾患原因遺伝子FAM126A（7p15.3）のDNA塩基配列決定法により変異を同定する．FAM126Aは細胞膜の構成要因であるフォスファチジルイノシトール4リン酸の合成に関与する（Baskin JM）。FAM126Aはフォスファチジルイノシトール4リン酸化酵素複合体の構成要因であり、オリゴデンドロサイトに豊富なFAM126アイソフォームである。FAM126Aの欠損は、フォスファチジルイノシトール4リン酸とその下流にあるホスホイノシチドの合成の障害を引き起こし、髄鞘化に必須である莫大な膜の生成が障害されると考えられている。

臨床症状

生後１カ月未満に白内障に気づかれ，定頸や座位獲得の異常はないが，１歳過ぎに歩行が未獲得であることより発達遅滞に気づかれる．2歳頃までに支持歩行を獲得するが，独立歩行には至らない．緩弱に退行し，ほぼ全例で成人までに歩行を消失する．全例で錐体路徴候があり，病的反射は陽性であるが腱反射は低下していることが特徴である．9/10例で小脳症状を認めており，また，末梢神経症状として筋力低下と下肢遠位筋の萎縮を認めている．大脳基底核症状（ジストニア，アテトーゼなど）については記載がない．精神発達遅滞は軽度から中等度で，熱性けいれん以外のけいれんは２例で認めている。

検査・画像所見

9/10例で末梢神経伝導速度の低下を認め，末梢神経生検では有髄線維の減少と，電顕上，髄鞘形成不全像が認められている．また，MRI所見は，び漫性Ｔ２高信号とＴ１での同等あるいは軽度高信号を呈すが，一部脳室周囲にT2の強い高信号，T1の低信号領域を認め，このような部位では白質の水分含量が増大している可能性が示されている。

遺伝子診断

疾患原因遺伝子FAM126A（7p15.3）のDNA塩基配列決定法により両アレルに変異を同定する．これまでに報告されている変異は12個のみで、点変異３（アミノ酸置換２、ナンセンス変異１）、スプライシイング変異４、小欠失／挿入４、エクソンの欠失１である。

2. 治療・ケア

先天性白質形成不全症では、現在のところ根本的な治療がないため、各症状に対応した治療を行う。

3. 食事・栄養

各症状に対応した治療を行なう。

4. 予後

自然歴の調査が存在しないことから詳細は不明である。ほぼ前例で歩行は不可能となり、車椅子が必要となる。

1. 鑑別診断

他の先天性大脳白質形成不全症が鑑別にあがる。PLP1遺伝子変異によるPMDはX連鎖性の疾患であり、多くの場合1歳前から運動発達障害、知的障害、眼振などの神経学的症状を呈する。また緩徐に発達を呈する症例が多い。

2. 最近のトピック

原因遺伝子FAM126Aの機能が明らかになり、これまで不明であった病態が明らかになりつつある（Baskin JM）。FAM126Aは細胞膜の構成要因であるフォスファチジルイノシトール4リン酸の合成に関与する。FAM126Aはフォスファチジルイノシトール4リン酸化酵素複合体の構成要因であり、オリゴデンドロサイトに豊富なFAM126アイソフォームである。FAM126Aが欠損すると、フォスファチジルイノシトール4リン酸とその下流にあるホスホイノシチドの合成の障害が起こる。この欠損により髄鞘化に必須である莫大な膜の生成が障害されると考えられている。

参考文献（末尾に記載のないものは全てエビデンスレベル６）
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  9. Zara F, Biancheri R, Bruno C, Bordo L, Assereto S, Gazzerro E, Sotgia F, Wang XB, Gianotti S, Stringara S, Pedemonte M, Uziel G, Rossi A, Schenone A, Tortori-Donati P, van der Knaap MS, Lisanti MP, Minetti C. Deficiency of hyccin, a newly identified membrane protein, causes hypomyelination and congenital cataract. Nat Genet. 2006 Oct;38(10):1111-3. エビデンスレベル5
文献検索

PubMed

  • Hypomyelination[All Fields] AND ("congenital"[Subheading] OR "congenital"[All Fields]) AND ("cataract"[MeSH Terms] OR "cataract"[All Fields])
    15件

医中誌

  • (白内障-先天性/TH or 先天性白内障/AL) and (髄鞘/TH or 髄鞘/AL)　２件