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遺伝性白質疾患ガイドライン

大脳白質形成不全症とはどのような病気ですか

大脳白質形成不全症とは、遺伝的な髄鞘形成不全であり、10万人あたり1名程度の発症率である。乳幼児期には低緊張を呈し、後年痙性が現れる。その他知的障害、小脳障害、基底核障害、てんかんなどを合併する。MRIが診断上重要である。

1. 概要

定義

中枢神経の髄鞘形成が遺伝的に障害されている疾患群である。末梢神経障害を伴う場合と、伴わない場合がある(1-3) 。

疫学

国内で行われた疫学調査では本邦での発症率は、10万人出生あたり、0．78人であり、そのうちの0．26人がPelizaeus–Merzbacher病 (PMD)であった(4)、アメリカ、ドイツからの報告と同様である(4, 5) (6)。

病因・病態、

中枢神経の髄鞘を形成する蛋白質（プロテオリピッド蛋白, PLP; ミエリン塩基性蛋白, MBP）や、これらの蛋白質の発現調節に必要な転写因子（SOX10）、あるいは髄鞘化に必要な因子（POLRIII, ポリメラーゼIII; SLC16A2, 甲状腺ホルモンの輸送障害など）により起こる。（表１）

臨床症状

先天性大脳白質形成不全症に共通して認められる所見としては、運動路の障害による種々の程度の痙性四肢（下肢）麻痺があり、眼振，知的障害，小脳障害：体幹・四肢の失調症状，企図振戦，小児期には測定障害，変換障害，不明瞭言語など，大脳基底核障害：固縮，ジストニア，てんかんなどを呈す(5, 7)。幼児期には低緊張のことが多いが，上下肢の腱反射が亢進し，Babinski反射等の病的反射が残存し，次第に痙性四肢（下肢）麻痺を呈する．複合型あるいは単純型痙性対麻痺の表現型をもつ軽症例の存在が知られており，下肢の痙性が初発症状のことがある．精神運動発達遅滞はほとんどの症例でみられる．一般的に運動障害が，知的障害よりも高度であり，言語理解力が表出言語能力を上回る．小脳障害は遠心路，求心路ともに起こる．体幹・四肢の失調症状，企図振戦，小児期には測定障害，変換障害，不明瞭言語などが認められることがある．固縮やジストニアなどの大脳基底核症状は，経過にともなって出現する場合も多い．白質異常により，皮質症状としてのてんかんを合併することもある(8-10)．

画像・検査所見

髄鞘化の評価として、MRIが診断確定に有用である(11, 12)。病変部の大脳白質の信号強度を、T1強調画像とT2強調画像で比較する。病変部の白質は大脳皮質と比較してT2強調画像で高信号であり、T1強調画像で高信号（正常パターン）・等信号・軽度低信号と様々な信号強度を呈し、皮質下白質から脳室周囲の深部白質まで同程度の信号強度であることが多い。脱髄（demyelination）では、病変部の白質はT2強調画像で強度高信号でありかつT1強調画像で強度低信号を呈し、一般的に病初期には皮質下白質（U-fiber）は保たれる。CT像では，白質の低吸収域を呈することがあるが，診断の有用性は低い。生理学的検査では，聴性脳幹反応や体性感覚誘発電位，視覚誘発電位では中枢性伝導障害を示す．また，末梢神経伝導速度あるいは筋電図所見により末梢神経障害のうむにより分類する(12)。血清・生化学的所見では，Allan-Herndon-Dudley症候群（AHDS）を除き，特異的な所見はない．

引用文献

（末尾に記載のないものは全てエビデンスレベル６）

  1. Boespflug-Tanguy O. Inborn errors of brain myelin formation. Handbook of clinical neurology. 2013;113:1581-92.
  2. Pouwels PJ, Vanderver A, Bernard G, Wolf NI, Dreha-Kulczewksi SF, Deoni SC, et al. Hypomyelinating leukodystrophies: translational research progress and prospects. Ann Neurol. 2014;76(1):5-19.
  3. Charzewska A, Wierzba J, Izycka-Swieszewska E, Bekiesinska-Figatowska M, Jurek M, Gintowt A, et al. Hypomyelinating leukodystrophies - a molecular insight into the white matter pathology. Clinical genetics. 2016;90(4):293-304.
  4. Numata Y, Gotoh L, Iwaki A, Kurosawa K, Takanashi J, Deguchi K, et al. Epidemiological, clinical, and genetic landscapes of hypomyelinating leukodystrophies. J Neurol. 2014;261(4):752-8.
  5. Hobson GM, Kamholz J. PLP1-Related Disorders. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, et al., editors. GeneReviews(R). Seattle (WA)1993.
  6. Heim P, Claussen M, Hoffmann B, Conzelmann E, Gartner J, Harzer K, et al. Leukodystrophy incidence in Germany. Am J Med Genet. 1997;71(4):475-8.
  7. Vanderver A, Tonduti D, Schiffmann R, Schmidt J, van der Knaap MS. Leukodystrophy Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews(R). Seattle WA: University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle; 1993.
  8. Osaka H, Inoue K. Pathophysiology and emerging therapeutic strategies in Pelizaeus–Merzbacher disease. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2015;3(12):1447-59.
  9. Inoue K. PLP1-related inherited dysmyelinating disorders: Pelizaeus-Merzbacher disease and spastic paraplegia type 2. Neurogenetics. 2005;6(1):1-16.
  10. Hobson GM, Garbern JY. Pelizaeus-Merzbacher disease, Pelizaeus-Merzbacher-like disease 1, and related hypomyelinating disorders. Seminars in neurology. 2012;32(1):62-7.
  11. Barkovich AJ, Deon S. Hypomyelinating disorders: An MRI approach. Neurobiol Dis. 2016;87:50-8.
  12. Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology. 2009;72(8):750-9.
文献検索

PubMed

  • "leukodystrophy[All Fields] AND definition[All Fields] 9件、hypomyelination[All Fields] AND ("disease"[MeSH Terms] OR "disease"[All Fields]) 514件、hypomyelination[All Fields] AND ("syndrome"[MeSH Terms] OR "syndrome"[All Fields])　205件

医中誌

  • 大脳白質形成不全症/AL 42  件
  • 髄鞘形成不全/AL 67 件