とても大切なこと

• 下垂体腫瘍といわれるとほとんどが下垂体腺腫（かすいたいせんしゅ）です
• 最近，無症状の下垂体腺腫が脳ドックなどで偶然見つかることも多いのです
• 良性腫瘍でおとなしいものです
• その多くは治療する必要がありません
• ですから安易に手術を受けてはいけません
• 下垂体腺腫は，とても多い病気でほっておいても何でもないものや大きくならないものも多いです
• 若い人にも多く，思春期から若年成人の脳腫瘍の3分の1以上は下垂体腺腫です
• 剖検や脳ドックMRIで 1cm以下の腺腫は人口の10%にみつかり，ものすごく多いです。一方で，1cm以上のものは0.3%くらいで，これらはほとんど無症状です。

下垂体腺腫（せんしゅ）ではない下垂体腫瘍は？

• 頭蓋咽頭腫（詳しいことはここをクリック）
• ラトケのう胞（ここをクリック）
• 胚細胞腫瘍（ここをクリック）
• 下垂体細胞腫，オンコサイトーマ，トルコ鞍部顆粒細胞腫（ここをクリック）

2022年の下垂体腫瘍のWHO分類 ENDO5 では，下垂体腺腫 pituitary adenomaは，下垂体神経内分泌腫瘍 PitNETと呼ばれれることになりました。2021年のWHO分類表 CNS5ではpituitary adenoma/PitNETと両方が併記されています。
臨床の場で，今さら診断名を下垂体神経内分泌腫瘍と呼びかえることにはなんのメリットもありません

このページでは下垂体腺腫の名称で記述します

下垂体腺腫の大まかなこと

• 下垂体とは脳のほぼ真ん中の底部で視床下部と視交叉（両側の視神経が交叉するところ）の下にある小指の先くらいの小さい組織です
• 下垂体には前葉と後葉というのがあります
• ここはいろいろなホルモンを分泌するホルモンセンターです
• この組織の腺細胞が増える腫瘍が下垂体腺腫という良性の病気です

頭蓋骨を透して下垂体腺腫を見たものです。両目の間，頭の中心に緑色に塗ったのが下垂体腺腫です。頭蓋底の鼻腔の奥にあるともいえます。赤い色は動脈，青い色は静脈で，多くの血管に囲まれています。

• 増えてくる腫瘍細胞がホルモンを作っているかどうかによっていろいろな症状を出します
• 分泌されるホルモンは，プロラクチン，成長ホルモン，副腎皮質刺激ホルモン，甲状腺刺激ホルモン，黄体形成ホルモン，卵胞刺激ホルモン，抗利尿ホルモンなどがあります
• この中で下垂体腺腫となって過剰に産生されるホルモンは前の３つが主なものです
• でも，ホルモンを産生しない非機能性腺腫というのが最も多いです
• それぞれの下垂体ホルモンが過剰に分泌された時の症状はさまざまです

下垂体腺腫の症状は？

非機能性腺腫

ホルモンを産生しない細胞が増える腫瘍は非機能性腺腫といいます。この場合には，ある程度腫瘍が大きくなって，下垂体の上にある視神経交叉を圧迫することによって視野狭窄という症状をだします。目がみづらいのが症状です。左目では左半分の外側だけ，右目では右半分の外側だけ見えずらくなります。下の図は典型的な症状で両耳側半盲といいます。右側のは手術後４日目です。視野がほとんど正常化しているのがわかります。たまに頭痛もあるのですが，筋緊張性頭痛との区別がつきません。

初期だと視野が欠けても自分で気づきません。相当はっきりした視野欠損にならないと自覚症状として現れないのです。見づらいと自覚した時にはかなりの視野欠損になっています。

プロラクチン (PRL) を作る腫瘍（プロラクチノーマ）

女性では，月経が不順になったり，無くなってしまったりして（無月経），妊娠もしていないのに乳汁が出ます（乳汁分泌）。妊娠ができない病気のひとつとしても有名です（不妊症）。男性では無症状のことが多いですが，腫瘍が巨大になったり，まれに乳汁分泌と女性化乳房，制欲減退がみられます。

成長ホルモン (GH) を作る腫瘍

成人では先端巨大症 (acromegaly，アクロメガリー） といって，体全体がいつの間にかごつくなります。鼻や唇，舌，手足が太く大きくなり，指輪や靴が入らなくなってしまうのが特徴です。舌が大きくなることでいびきをかいたり睡眠時無呼吸になったり，手のひらに汗をかいたり，手がしびれたり，高血圧，糖尿病，高脂血症，心疾患，変形性関節症になったりもします。とてもゆっくり進行するので，長い間，場合によっては10年以上もこの病気に気づかないということは普通にあります。子供ではめずらしいのですが，異常に背が伸びる巨人症になります。堪え難いひどい頭痛を生じることがあります。

副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) を作る腫瘍

クッシング病と呼ばれるこの腫瘍はまれでほとんどありません。顔が丸くなって，体幹部だけが異常に太ってきて，にきびができたり，皮膚の割れ目と色素沈着，高血圧，糖尿病，骨粗鬆症，浮腫，月経異常，多毛，不整脈，心機能低下になったりします。うつ状態などの精神症状を出すこともあります。治療が最もむずかしい下垂体腺腫です。

診断は

• 眼が見づらい時には眼科で視野検査をしましょう
• 血液検査とホルモンの精密検査（負荷試験）は内分泌内科の先生におまかせです
• ホルモンが関係する病気ですから手術の前と後にはホルモンを調べる専門の内分泌内科にも診てもらい，手術前には薬で治療できる腫瘍かどうかを判断してもらうのも大切です
• 画像診断はMRIです
• MRIでは数mmのもの（微小腺腫）を見つけることができます

典型的なMRIの画像です

下垂体腺腫のMRIです。両側の視野障害（両耳側半盲）のために手術を受けた患者さんのものです。この腫瘍は非機能性腺腫といってホルモンを出さない腫瘍でした。少し大きめでしたが全部取れて視野の障害はよくなりました。

左の２枚はガドリニウム造影剤を使って写したもので腫瘍の形がよくわかります。右の１枚はT2強調画像と言います。MRIでは撮影の仕方によって見え方が違います。

とても小さな腫瘍（微小腺腫） microadenoma

1cm以下の小さなものを微小腺腫といいます。ホルモンを異常に分泌する腫瘍は摘出する必要がありますが，そうでないものは治療の必要がありません。微小腺腫を数年観察しても増大する確率は10%くらいです。逆に，それ以上に大きなものだと，50%くらいの確率で増大します。

日本で汎用されているものでは最も解像力が高い3テスラMRIで撮影された，ガドリニウム増強像です。左側の画像では下垂体の大きさと形は正常に見えます。画像を調整すると，下垂体の内部，右端（黄色の矢印の先）に6mmくらいの小さな腺腫がみつかりました。MRIの性能がよくなったことによって数mmの小さなものも診断できるようになりました。

治療のこと：薬物治療か脳外科の手術で治します

• 多くの場合は，経鼻的な手術で摘出します
• 視野障害を出している非機能性腺腫（これが一番多い）は手術で摘出します
• プロラクチンではカベルゴリン（カバサール），成長ホルモンを作る腫瘍ではオクトレオチド（サンドスタチン）などの薬で治療することもできます
• どちらが良いのかは主治医の先生と相談しましょう
• 機能性腺腫の治療方法に関しては，脳外科医の意見ばかりでなく内分泌専門医の意見も聞くべきだと思います
• 間違いなく手術をした方がいいのは，視野障害が高度な大きな腫瘍，先端巨大症（成長ホルモン値が高い），クッシング病（ACTH値が高い）です
• その他のものでは手術が絶対に必要かどうかをよく考える
• 簡単な手術で治ってしまう小さなプロラクチン産生腫瘍に，内科的な薬物治療を何年もしてから手術を受ける人がいますが、これは無駄なことかもしれません
• 放射線治療はめったなことではしません，下垂体前葉機能が低下してしまうからです
• とてもまれにですが，腺腫の大きさやその広がりからどうしても十分に摘出できないときや薬も効かない機能性の腫瘍，再発で手術困難な例には，術後に放射線治療をすることもあります
• ガンマナイフなども含めて放射線治療は副作用も多いのでとても慎重にしなければなりません
• 海外には日本でまだ使えない薬（未承認薬）がいろいろありますから，今後には日本でも使える薬は増えると期待しています
• 手術や放射線治療のあとで，内分泌の検査（下垂体ホルモン負荷試験）をして，治療のせいで下垂体の機能が低下していないかどうかを確かめるのはとても重要です
• ものすごくまれに，悪性の下垂体腺腫（癌）にはテモゾロマイドという制がん剤を使用します

手術について

• 巨大なものを除けば，手術は比較的簡単なものです
• あえて，患者さんの誤解をさけるために，熟練した脳外科医にとっては簡単な手術ということです
• 鼻の奥のほうに下垂体があるので，鼻の孔の中からのぞいて下垂体腺腫をとることができます
• 顕微鏡や内視鏡でみながらの手術ですが安全性は高いものとなりました
• 良性腫瘍ですから全部取れれば病気は完全に治ります
• 簡単な手術の場合の入院は10日前後くらいです
• 手術で取り切れるかどうかは，海綿静脈洞というところに腫瘍が入っているかどうかで決まります
• 巨大なものでは開頭術をすることもありますがその頻度はとても低いですし，開頭手術のリスクは高いです
• 手術の後では，下垂体機能の詳しい検査をしなければならないことを忘れずに

経蝶形骨洞手術とは

下垂体へ到達するには，黒い矢印のように鼻の孔からのぞいて鼻腔を通って，空色に塗った蝶形骨洞というところを通っていくので，これを経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery TSSと言います。下垂体腺腫にもっともよく用いられる手術法です。気をつけなければならないのは，海綿状脈洞に伸びている腫瘍を手術で摘出しようと言われたときです。海綿静脈洞内部の手術は開頭手術になることもあり危険性は高いといえます。時には死亡例もあるので手術の内容はしっかり聞いて下さい。

経蝶形骨洞手術の合併症について（たくさんありますから主なものだけ）

• 尿崩症：手術で下垂体後葉を傷めることによっておきます。術後におしっこの量が増えて，喉が渇いて水を大量に飲むというものです。ADH（抗利尿ホルモン）が出ないことによって生じます。治療はADHの補充ですから，水溶性ピトレッシンの投与やデスモプレッシンという薬を鼻から入れることで収まります。でもたいていは一時的で数週間から３ヶ月くらいで治ることが多いでしょう。再発腫瘍や大きな腺腫では治らないこともありますが，これは患者さん側からは受け入れなければならない合併症に入るかもしれません。長期的になるときには，ミニリンメルトを内服します。
• 下垂体前葉機能不全：下垂体の正常組織を腫瘍摘出によって損傷することによって生じます。下垂体前葉ホルモンの分泌が悪くなるので，手術後に毎日ホルモンの補充をしなければなりません。これを忘れるととても体調が悪いなどの症状が手術後にずーっと続きます。足りなくなるホルモンは，成長ホルモン，副腎皮質ホルモン，甲状腺ホルモン，性腺刺激ホルモンですが，症状は様々です。頻度的にはとても低い合併症ですが，顕微鏡手術にしても内視鏡手術にしても不慣れな執刀医では，この合併症の頻度はとても高くなります。執刀医によってかなり差が出るところです。
• 髄液鼻漏：下垂体は一番最初の図のように脳の底面にぶら下がるようについているので，鼻から手術して下垂体をいじっていると，頭の中（くも膜下腔）に抜けてしまうことがあります。くも膜下腔は髄液（脳の水）を貯めているので，その水が鼻の中に漏れて出てくることを髄液鼻漏と言います。手術中にきちんと漏れている部分を閉鎖すれば髄液漏を止めることができます。また手術後に，腰から細いチューブを入れて（腰部ドレナージ），１週間くらい髄液を抜いていると鼻からの水漏れが止まることが多いです。もちろん髄液漏がおこらないような丁寧な手術をします。
• 視神経損傷：下垂体腺腫は視神経交叉にくっついていることが多いです。そのために腫瘍をとっている時に視神経や視交叉を損傷して視力が低下してしまうことがあります。また，視神経管というのがトルコ鞍の上の横の方にあるので，トルコ鞍の骨を開ける時にここで視神経を損傷することもあります。
• 内頚動脈や他の頭蓋内動脈の損傷：これはあってはならないことですが，もっとも重症の合併症です。手術中に脳の動脈（内頚動脈や前大脳動脈）を破ってしまうことです。くも膜下出血になって，時には死亡することもあります。2010年以降の内視鏡手術で，0.3 – 1%くらいの頻度と報告されています。

左は下垂体腺腫（緑の腫瘍）が内頚動脈に挟まれていることを示しています。
中央は手術前の下垂体腺腫で，視神経も正常下垂体も位置はわかりません。
右は手術翌日の画像です。黄色の矢印の先が残した正常下垂体組織です。桃色の矢印の先に視神経（視交叉）がはっきり見えています。術後の一時的な尿崩症がありました。クモ膜が残っているので髄液漏は生じませんでした。でも正常下垂体組織（黄色矢印）も視交叉も腫瘍に圧迫されてペラペラになっていますから，いつもうまく行くとは限りません。

医療費の補助（もよりの役所か保健所に聞いて下さい）

下記の病名で保健所に届け出ると受給者証というのが発行されて指定難病医療費助成制度が受けられます。でも，難病の病状が一定程度であることを重症度分類で審査されますので，病状が軽いあるいは医療費があまりかからないような状態では，助成を受けることができません。1年毎の更新となります。

• 下垂体性ADH分泌異常症（尿崩症の患者さんです）
• 下垂体性ゴナドトロピン分泌亢進症（めったにないものです）
• 下垂体性成長ホルモン分泌亢進症（先端巨大症と巨人症の患者さん）
• 下垂体性TSH分泌亢進症（これもほとんどありません）
• 下垂体性PRL分泌亢進症（補助がでないことが多いでしょう）
• 下垂体前葉機能低下症（下垂体ホルモン全般が不足する患者さんです）
• 成人成長ホルモン分泌不全症 AGHD（成長ホルモンが分泌されない患者さんです）

ここから下はオタクの知識

診断

下垂体腺腫からの出血

• 下垂体腺腫からの出血はとても多いです
• 出血があるからと言って，手術しなければならないわけではありません
• 出血は自然に溶けて吸収されるので，ほっておくと小さくなります
• 出血の程度がひどくて，下垂体卒中と言われるなかでも強い症状があるときだけは手術をします

頭痛で発症して，左側の画像のような小さな腺腫が見つかりました。真っ白に見える部分は腫瘍の内部での出血です（内出血）。わずかな出血なので自然に吸収されますから，なにもしないでほっておきました。１年後に再出血（右側の画像）して，軽度の視野欠損がでました。仕方がないので手術で腺腫と出血を摘出しました。

頻度

• 下垂体腺腫は，原発性脳腫瘍の10-15％にあたる頻度の高いものです
• 剖検例では10%くらいで下垂体内部に腺腫形成が認められます
• 主として成人にみられ，小児では稀で，女性に多いです
• 無症候性のものは，ほとんど全てが良性の分化型の腺腫で，ホルモン産生能のない非機能性腺腫 non-functioning adenomaです
• ホルモン産生腺腫 (機能性腺腫 functioning adenoma)として，プロラクチン(PRL) 産生腺腫 prolactinoma，成長ホルモン(GH)産生腺腫，副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)産生腺腫，甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生腺腫の順に頻度が高いです

非定型下垂体腺腫 atypical pituitary adenoma

• 定義がはっきり定まっていません
• MIB-1 index >3% (mean 7%, range 3-20%), excessive p53 immunoreactivity, and increased mitotic activityがあるのもとされます
• 大きな下垂体腺腫で、海綿静脈洞や頭蓋底骨などに浸潤しているものです
• 全摘出しても再発率が高い腺腫です

下垂体癌 pituitary carcinoma

• 髄液播種や全身転移をしたものをpituitary carcinomaと定義されています
• 転移して初めて付く臨床病名で，病理診断名ではありません
• adenohypophyseal tumorの0.2%（500例に1例）とされます
• MIB-1が高くても、分裂像が多くても、核異型性が強くても、核小体が目立っても，p53変異があっても，pituitary carcinomaとは言えません
• 病理所見だけでは下垂体癌と診断できません
• 大部分のものがACTHもしくはPRLを産生します
• テモゾロマイドや放射線治療が有効なことがあります
• 転移しているので，残念ながら確実に治るという治療法はありません

MEN-1症候群　multiple endocrine neoplasia type-1

• 下垂体腺腫，副甲状腺腫，膵臓（膵島細胞腫）を生じる遺伝性の疾患です
• 原因遺伝子はMEN-1 geneです
• MEN-1患者さんの25%くらいに，GH／PRL産生腺腫が発生します

FSH産生腫瘍

FSH産生腫瘍による卵巣過剰刺激症候群です。30代女性，数年間の月経不順の後で，両側の卵巣の多房性腫大 follicular cysts をきたしました。一度のう胞摘出を受けたのですが，のう胞性腫大が再燃して，FSHの軽度の上昇が疑われました。下垂体腺腫を全摘出したら卵巣のう胞は縮小して治りました。病理でFSHがびまん性に陽性なFSH産生腺腫の診断です。

クッシング症候

満月様顔貌 moon face，中心性肥満 central obesity，水牛様脂肪沈着 buffalo hump，幅広い皮膚線条，皮膚の菲薄化，近位筋力低下，多毛，色素沈着，骨粗鬆症，鬱傾向などの精神症状，下肢の浮腫などがあります
moon faceとcentral obesityが最も特徴的で重要です

クッシング病の診断

• ACTHが高くクッシング症候を呈するだけでは，クッシング病と言いません
• 下垂体腺腫からACTHの過剰産生があるものだけをクッシング病といいます
• 異所性にACTHを産生してクッシング症候群 Cushing syndromeを生じるものに，気管支カルチノイド腫瘍があります
• 肺小細胞癌，悪性上皮胸腺腫，膵臓ランゲルハンス島癌，甲状腺髄様癌もACTHを産生しますが，進行が早いので外見的なクッシング症候が出ません
• またこれらのガンは，FDG-PETで陽性となることが多いです
• ですから，異所性ACTH産生とクッシング病の区別は実際はそれほど難しくないのです
• 面倒なのは，下垂体腺腫が小さすぎるあるいは浸潤性で，MRIではっきりしたACTH産生下垂体腺腫がみえないことです
• 大量デキサメサゾン抑制試験 8mgで抑制されるとクッシング病の可能性が高いです
• CRH試験で市場から過剰反応を示すとクッシング病の可能性が高く，異所性ではありません
• 下垂体静脈サンプリングは，カテーテルを下錐体静脈まで入れて，CRHを投与して，その前後で中枢と末梢で採血するものです，面倒なのですが下垂体からのACTH分泌が末梢より高いと診断が確定します
• クッシング病は両側の副腎からのコルチゾール産生があるので，アドステロールシンチで両側の取り込みがみられます

アドステロールシンチで，両側の副腎が赤く描出されます

下垂体腺腫が判然としなくても，クッシング病が強く疑われるときには経蝶形骨洞手術 TSS をします。隠れた腺腫がみつかるものです。

文献情報

悪性度のある下垂体腺腫の治療

Raverot G, et al: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. Eur J Endocrinol. 2018
ヨーロッパ内分泌学会のガイドラインです。aggressive pituitary tumorとcarcinomaに対してテモゾロマイドを使用すると47%くらいに有効性が認められたそうです。手術と通常の薬物治療に抵抗性のものには，テモゾロマイドがthe first-line chemotherapyとされています。少なくとも3コース投与して有効性を判断して，6コース継続します。

放射線外科治療での視機能温存

下垂体腺腫（腺癌）に対してテモゾロマイドを用いた化学療法

Syro LV et al. Treatment of pituitary neoplasms with temozolomide: a review. Cancer 117: 454-462, 2011
13例の下垂体腺腫と6例の下垂体腺癌の報告があり，腺腫では10例がテモゾロマイド化学療法に反応したそうです。下垂体腺癌では6例全例が反応したと書かれています。注意して読まなければならないのが，この論文はreviewですから，過去の症例報告を集めていることです。症例報告というのはテモゾロマイドが有効であった時にしか書かれないものです。ですから無効例は省かれ有効性が高いとの勘違いが生じることがあり得ます。また，ここで治療されたのは下垂体腺腫と言ってもaggressive adenomaですから，尋常な増大速度ではなくてかなり早く増大したり周囲へ浸潤する腺腫のことです。どうしても治療に困った時にはテモゾロマイド化学療法という手段もあるということは言えるかもしれません。

クッシング病の文献

Hofmann BM et al. Long-term results after microsurgery for Cushing disease: experience with 426 primary operations over 35 years. J Neurosurg 108: 9-18, 2008
Hofmann先生というドイツの脳外科医の426例にも及ぶ手術治療の経験を記述した論文です。手術で腺腫（腫瘍）が発見できたのは 87%，腺腫を摘出することでクッシング病が寛解（症状がよくなる）したのは 76%で，この成功率は手術経験を積んでもあまり変わらなかったとのことです。手術前のMRIで微小腺腫がはっきり見えていた例で最も治療結果が良く，再発は15%でした。手術合併症の頻度は約6%で，これは手術経験を積むに従って減少しました。 クッシング病では小さな下垂体腺腫が手術中に簡単に見つからないことが多いです。ですから，トルコ鞍内の下垂体を切り裂いたりして探した例は46%もあり，この内で下垂体を半分切除した例は51%，全部下垂体を切除してしまった例は3.5%あったとのことです。このようにして38%の例で寛解が得られています。初回治療でクッシング病の改善がなかった例では，再手術，副腎摘出，放射線治療や薬物治療をするということになりますが，選択肢はとても複雑です。 解説：論文を読んでみると，再発など考慮すれば，初回手術でクッシング病が治るという確率は６割程度でしょうが，これはとても良い成績です。一般的な脳外科医の治療成績はもっと低くなります。だからクッシング病の手術治療はとても難しいです。おそらく理由は，クッシング病のACTHを産生する細胞が正常下垂体の中に浸潤する（しみ込むように広がる）性格をもっているからなのかもしれません。かなりの例である程度の正常下垂体切除を加えなければならないでしょう。