RUNXファミリー遺伝子と組織幹細胞ダイナミクス

熊本大学国際先端医学研究機構　大里元美

Wang C, Mok MM, Yokomizo T, Tergaonkar V, Osato M.
Runx Family Genes in Tissue Stem Cell Dynamics.
Adv Exp Med Biol, 962:117-138. Doi: 10.1007/978-981-10-3233-2_9. (2017)

https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-981-10-3233-2_9

RUNX ファミリー遺伝子には、3 種類のαサブユニット遺伝子RUNX1 、RUNX2、RUNX3と１種類のβ サブユニット遺伝子 CBFBが哺乳類に於いて存在する。α、β サブユニットはヘテロダイマーを形成し転写因子として機能する。組織非特異的な発現パターンを示すβ サブユニットに対し、αサブユニットは組織、細胞種特異的な発現様式および機能を持つ。特に、幹細胞関連遺伝子群の発現を制御し組織幹細胞の分化増殖などの挙動に深く関与する 。このRUNXファミリー遺伝子と組織幹細胞の関連は遺伝子改変（ノックアウト）マウスの解析を通して確認された。Runx1遺伝子を不活化させると造血不全に、またRunx2遺伝子を欠失させると骨形成不全になるという顕著な表現型が見られ、RUNX ファミリーは個々の組織のマスターレギュレーターとして機能していることが明確に示された。本稿では、このようなRUNXファミリー遺伝子と組織幹細胞の挙動について、その関連が特によく解析されている造血幹細胞と毛包幹細胞を例として取り上げ現在の知見を紹介している。 造血幹細胞におけるRUNXファミリー遺伝子の関与については、胎生期、成体期などマウスの違う時期（週齢）において、個々のファミリー遺伝子を単独あるいは同時に２遺伝子を欠失させる研究など、網羅的かつ詳細な解析が行なわれている。 いずれの場合も程度の差こそあれ、胎生期においてRunx遺伝子を不活化させると、成体期において不活化させた場合に比べ、造血不全などにより個体死に至る頻度が高くなるなど表現型がより明瞭に観察される。これは遺伝子の組織幹細胞における必要度が個体の年齢により異なることを示唆している。 胎生期においてRunx遺伝子は造血幹細胞の発生に必須であり、成体期においてはその維持に重要であると考えられた。興味深いことに、成体期にRunxファミリー遺伝子を欠くと、造血幹細胞の老化現象の促進が観察され、この遺伝子 は DNA障害などのストレスから造血幹細胞を保護し若く健全に保つ機能を持つことが示唆された。従って、RUNXファミリー遺伝子は造血幹細胞が個体内に出現する初期の過程より老化により死滅するまで全ての過程に於いて極めて重要な働きをする因子であると考えられた。その重要性を支持する別の現象として、このファミリーの遺伝子変異が多組織のがんにおいて高頻度に同定されることがあげられる。また老化組織幹細胞においてこの遺伝子ファミリーの発現量が顕著に上昇すること、既知の老化因子であるp16/p19の遺伝子発現をRUNX遺伝子が制御することなどからもその関与が伺える（図１）。今後、がん・老化・幹細胞研究分野においてRUNXファミリー遺伝子の重要性がさらに注目されてゆくものと考えられる。
　本稿で列挙した遺伝子改変マウスの中には先端モデル動物作製支援によって作製されたものも含まれている。本分野の研究に対するこれまでの支援に対し改めて謝意を表したい。

（図１）造血幹細胞におけるRUNXファミリー遺伝子と老化因子p16/p19
青年期（左）、老年期（中央）、Runx 遺伝子ノックアウトマウス（右）における造血幹細胞hematopoietic stem cells（HSC）の挙動とRunxファミリー遺伝子および関連遺伝子の関係を示す。