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EZH2関連過成長
(EZH2-related overgrowth)

Gene Reviews著者: Katrina Tatton-Brown, BM BCh, MD and Nazneen Rahman, BM BCh, PhD.
日本語訳者:佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）

GeneReviews最終更新日: 2018.8.2.　　日本語訳最終更新日: 2024.1.12.

原文:　EZH2-related overgrowth

要約


疾患の特徴

EZH2関連過成長は、そのスペクトラムの一端にEZH2関連Weaver症候群、他端に高身長がある。EZH2の病的バリアントのヘテロ接合が同定された例の大多数は、臨床的にWeaver症候群が疑われたために確認に至ったものであるが、一部には、発端者の血縁者に対して行った分子遺伝学的検査、あるいはWeaver症候群の臨床診断はなされていないものの高身長だからという理由で分子遺伝学的検査を行った結果としてこれが判明した例が含まれる。そうした意味では、EZH2の病的バリアントのヘテロ接合に関連して生じる表現型のスペクトラムの範囲は、今もってよくわかっていないということになろう。
Weaver症候群は、高身長、さまざまな幅をもった知能（正常知能から重度の知的障害まで）、特徴的顔貌、種々の臨床症候（骨年齢の亢進，協調運動障害，ぶよぶよした皮膚，屈指趾，臍ヘルニア，筋緊張異常，乳児期における粗く低調の泣き声など）を特徴とする。また、EZH2関連過成長罹患者の数人で、脳のMRIの異常が確認されている。EZH2の病的バリアントのヘテロ接合を有する例では、神経芽腫の発生頻度が若干高くなるものの、絶対リスクの値を明確にするだけのデータは揃っていない。これ以外の悪性腫瘍（血液悪性腫瘍を含む）の頻度が高まるというデータは、今のところ存在しない。

診断･検査

EZH2関連過成長の診断は、分子遺伝学的検査にて、生殖細胞系列におけるEZH2の病的バリアントのヘテロ接合が同定されることをもって行われる。

臨床的マネジメント

症状に対する治療：
発達遅滞／知的障害を有する罹患者については、学習／行動／言語の評価や支援を目的とした紹介が必要になる場合がある。屈趾については、時に解離術が必要となる。靱帯弛緩や関節拘縮に伴う続発性の関節痛がみられる場合は、理学療法が有益な場合がある。脊柱側彎については、通常の対処が行われる。その他の臨床的諸問題については、関連専門分野の医療職への紹介が必要となる。

定期的追跡評価 :
EZH2関連Weaver症候群の幼児については、発達の進行状況、屈指趾（消退，改善が得られているか）、筋緊張低下のモニタリングを目的とした定期的な医学的フォローアップを行う。医学的合併症を有しない学童／ティーン世代の子どもについては、医学的フォローアップの頻度は少なくてよいように思われる。脊柱側彎がみられる場合は、整形外科医の推奨に従ってモニタリングを行う。今あるデータをみる限り、何らかの腫瘍サーベイランスが必要とは考えられない。それでも、臨床医としては、何らかの腫瘍（特に神経芽腫）関連所見がみられないか、常に高い意識をもって調べる姿勢が必要である。

妊娠に関する管理:
罹患胎児については巨軀である可能性があることから、適切な分娩計画が立てられるよう、家族、医療関係者とも意識しておくことが必要である

遺伝カウンセリング

EZH2関連過成長は、常染色体顕性の遺伝形式をとる。ただ、EZH2の多くの生殖細胞系列病的バリアントは、de novoの形で現れる。EZH2の病的バリアントを有する罹患者の子がこれを継承する可能性は50%である。EZH2の病的バリアントを継承した罹患者の示す表現型の重症度を事前に予測することはできない。家系内に存在する病的バリアントが同定されている場合は、高リスクの妊娠に備えた出生前診断や、着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。

GeneReviewの視点

EZH2関連過成長：ここに含まれる表現型
  • EZH2関連Weaver症候群1

同義語、ならびに過去に用いられた名称については、「命名法について」を参照。

  1. この表現型を引き起こすこれ以外の遺伝子については、「鑑別診断」の項を参照されたい。
    （訳注：「鑑別診断」の項にWeaver症候群を引き起こすEZH2以外の遺伝子は掲載されていない。）

診断

本疾患を示唆する所見

以下に挙げる臨床所見と画像所見を、組み合わせて有している例については、EZH2関連過成長を疑う必要がある［Tatton-Brownら2013］。

臨床所見

◦これに加え、全年齢で、以下のような症候がみられる（図1）。

注：特徴的顔貌は、幼少期ほど明瞭で、その後は経時的に薄れていく。したがって、幼少期の写真を確認することが臨床診断上、有用な場合がある。

図1
EZH2関連Weaver症候群の幼児にみられる下顎後退は、多くの場合、年齢とともに解消していく。
どの年齢においても、眼瞼裂は多くアーモンド形で、眼間開離を伴う。
注：こうした症候は小児期に解消／改善していくことがある。そのため、新生児期／乳児期にこうした症候が存在したかどうかを確かめる上で、詳細にわたって病歴をとることが必要な場合がある。

画像所見

単純Ｘ線写真でみられる骨年齢の亢進

脳のMRI

多くの例では、脳のMRIが撮られていない。そのため、示すことのできる画像データはない。MRIが撮られた10例の中で、少なくとも1例に確認された異常としては、以下のようなものがある。単発性の脳室拡大（5例）、脳室拡大と脳室周囲白質軟化（1例）、脳室周囲白質軟化（1例）、小脳梗塞（1例）、小脳形成不全と神経細胞遊走障害（多小脳回）に脳回肥大を伴うものと伴わないもの（各1例）である［Al-Salemら2013，Tatton-Brownら2013］。

診断の確定

発端者におけるEZH2関連過成長の診断は、分子遺伝学的検査においてEZH2の病的バリアント（pathogenicとlikely pathogenic、両方のバリアントを含む）のヘテロ接合が確認されることにより確定する（表1参照）。
注：アメリカ臨床遺伝ゲノム学会（ACMG）のバリアントの解釈に関するガイドラインによると、「pathogenic」のバリアントと「likely pathogenic」のバリアントとは臨床の場では同義であり、ともに診断に供しうるものであると同時に、臨床的な意思決定に使用しうるものとされている。本セクションで「病的バリアント」と言うとき、それは、あらゆるlikely pathogenicまでを包含するものと理解されたい。
分子遺伝学的検査のアプローチとしては、単一遺伝子検査、マルチ遺伝子パネル、網羅的ゲノム検査（エクソームシーケンシング，エクソームアレイ，ゲノムシーケンシング）を組み合わせるやり方が考えられる。

単一遺伝子検査を行う上では、まず臨床医の側でWeaver症候群／EZH2関連過成長の表現型の存在を確認した上で、EZH2の分子遺伝学的検査をオーダーするという手順が必要となる。しかしこれは、表現型の幅が広く、かつ顔の特徴も軽微であることに照らして考えると、形態異常を専門に取り扱う経験豊富な臨床医にとってさえ相当に難しい場合がある。
EZH2の配列解析を行うことで、遺伝子内の小欠失／挿入、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントなどが検出される。しかし、通常、エクソン単位、あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。したがって、配列解析で病的バリアントが検出されなかった場合には、遺伝子内の欠失や重複を検出するための遺伝子標的型欠失／重複解析が検討されることになる。
注：Weaver症候群によるものと思われる過成長を呈する数症例において、実際に、この遺伝子の全欠失や部分欠失が報告されている［Imagawaら2017，Suri & Dixit 2017］。

EZH2関連過成長罹患者については、知的障害を伴う過成長（身長ないし頭囲）用のマルチ遺伝子パネル（「鑑別診断」の項を参照）で診断がつく例のほうが一般的である。そうしたマルチ遺伝子パネルは、多くの場合、EZH2を含んだものとなっている。現況の表現型と直接関係のない遺伝子の意義不明バリアントや病的バリアントの検出を抑えつつ、疾患の遺伝的原因を明らかにできる可能性が最も高いのは、そうしたマルチ遺伝子パネルであるように思われる。
注：（1）パネルに含められる遺伝子の内容、ならびに個々の遺伝子について行う検査の診断上の感度については、検査機関によってばらつきがみられ、また、経時的に変更されていく可能性がある。
（2）マルチ遺伝子パネルによっては、このGeneReviewで取り上げている状況と無関係な遺伝子が含まれることがある。
（3）検査機関によっては、パネルの内容が、その機関の定めた定型のパネルであったり、表現型ごとに定めたものの中で臨床医の指定した遺伝子を含む定型のエクソーム解析であったりすることがある。
（4）ある1つのパネルに対して適用される手法には、配列解析、欠失／重複解析、ないしその他の非配列ベースの検査などがある。
マルチ遺伝子パネル検査の基礎的情報についてはここをクリック。遺伝子検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。

網羅的ゲノム検査を行うことで、本疾患と関係のない表現型も含め、一度に数多くの遺伝子の配列解析が可能となる。これは、特定の表現型や遺伝子が臨床医の頭に入っているという状況でない場合に、特に有効である。エクソームシーケンシングが最も一般的であるが、ゲノムシーケンシングを用いることも可能である。エクソームシーケンシングで診断がつかないような場合は、エクソームアレイ（利用可能であればの話）も検討対象になりうる。
網羅的ゲノム検査の基礎的情報についてはここをクリック。ゲノム検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。

表1： EZH2関連過成長で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子1 方法 その手法で病的バリアント2が検出される発端者の割合
EZH2 配列解析3 現在までに報告されている大多数のバリアント4
遺伝子標的型欠失／重複解析5 脚注6参照。
  1. 染色体上の座位ならびにタンパク質に関しては、表A「遺伝子とデータベース」を参照。
  2. この遺伝子で検出されているアレルバリアントの情報については、「分子遺伝学」の項を参照のこと。
  3. 配列解析を行うことで、benign、likely benign、意義不明、likely pathogenic、pathogenicといったバリアントが検出される。バリアントの種類としては、遺伝子内の小さな欠失／挿入、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントなどがあるが、通常、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。配列解析の結果の解釈に際して留意すべき事項についてはこちらをクリック。
  4. EZH2の生殖細胞系列病的バリアントは、これまでに54例が報告されている［Tatton-Brownら2011，Gibsonら2012，Al-Salemら2013，Tatton-Brownら2013，Usemannら2016，Luiら2018］。
  5. 遺伝子標的型欠失／重複解析では、遺伝子内の欠失や重複が検出される。具体的手法としては、定量的PCR、ロングレンジPCR、MLPA法、あるいは単一エクソンの欠失／重複の検出を目的に設計された遺伝子標的型マイクロアレイなど、さまざまなものがある。
  6. EZH2の全体あるいは一部を含む欠失が2例報告されている［Imagawaら2017，Suri & Dixit 2017］。

臨床的特徴

臨床像

EZH2の生殖細胞系列病的バリアントに起因して生じる表現型のスペクトラムは広く、その一端に古典的Weaver症候群、他端に高身長がある。EZH2の生殖細胞系列病的バリアントが判明した例は、その大多数が、臨床的にWeaver症候群が疑われた例であるが、一部には、発端者の血縁者に対して行った分子遺伝学的検査で判明した例や、Weaver症候群の臨床診断にまでは至らない過成長に対して行った分子遺伝学的検査で判明した例がある［Tatton-Brownら2011，Gibsonら2012］。これでわかるように、EZH2のヘテロ接合性病的バリアントの示す表現型のスペクトラムの幅は、今もってよくわかっていない。データ数は多くないものの、これまでに報告されているWeaver症候群罹患者54人にみられた臨床像をまとめて以下に示す［Tatton-Brownら2011，Gibsonら2012，Al-Salemら2013，Tatton-Brownら2013，Usemannら2016，Suri & Dixit 2017，Luiら2018］。分母は、データが得られている罹患者数である。

成長

データが得られている23人の新生児では、平均出生時身長は平均より2.2SD高く（＋2.2SD）、範囲は－0.5SDから＋4.9SDであった。45人の新生児の平均出生時体重は＋1.7SD、範囲は－1.6SDから＋4.6SDであった［Tatton-Brownら2013］。
高身長は、ほぼ一貫してみられる所見である。52人中47人が平均を2SD以上上回っていた（1－70歳）。注目すべきは、身長が＋2SDに達しなかった例についても、その4人中3人が、幼児期には高身長であったことである。これらの人の出生時の身長は、平均で＋3.5SDであった。
頭囲については、データが確認可能な45人中24人が＋2SD未満で、21人が大頭症を示していた。最大で＋5.5SDを示す例がみられた。

認知面の症候

認知面の情報が明らかになっていたのは50例である。うち8人は正常知能、42人はさまざまな程度の知的障害を有していた。具体的内容は以下の通り。

ここに属する子どもたちは、普通学級に通い、時に支援（例えば、教育上のニーズを示した一覧）が必要になることがあったとしても、成人期には独立した生活を営むことが期待され、自分の家庭をもつものと目される。

子どもたちは言語を獲得しているが、普通学級にあっては高度な支援が必要となる。
多くは、特別支援学校に通うことになる。成人期に独立した生活を営む可能性は低く、保護施設に住む、あるいは、さまざまな追加的支援を受けながら生活することになる。

学校では特別支援教育が必要で、成人期においても大きな支援が必要となる可能性が高い。

これは、重症度を判断する上で十分な情報が記載されていなかった例である。

行動の問題

科学的裏づけを伴うものではないが、自閉症スペクトラム障害、恐怖症、不安症などの報告がみられる。

神経系

脳室拡大が6例で報告されている。おおむね髄液圧は正常で、シャントの必要のないものであった［Tatton-Brownら2013］。脳のMRIでみられたその他の所見としては、神経細胞の遊走障害（脳回肥大，多小脳回；2例）、脳室周囲白質軟化（2例）、小脳の異常（2例）などがある。
脳のMRIで異常がみられた例の知的障害は以下の通り。

無熱性痙攣が4例でみられた。

骨格症候

評価が行われている29例すべてに、骨年齢の亢進がみられた。

脊柱側彎が9例、胸の変形（漏斗胸あるいは鳩胸）が3例で報告されている。脊柱側彎は重度（幼児期に発症し、外科的介入を要するもの）から軽度（モニタリングのみで特に治療を要しないもの）まで幅がみられた。

手に屈指がみられるもの、足に屈趾がみられるもの、手足の両方に屈指趾がみられるものがある。時として、手術による改善が必要な屈趾がみられる。

軽度のボタン穴変形に似た、手の遠位指節間関節の過伸展と近位指節間関節の屈曲が、数人の成人で確認されている（図2）。

6例に内反尖足がみられ、その程度は、2例の固定化した両側性のもの（手術を要する）から、3例の軽度なもの（理学療法で改善する片側性のもの）まで幅がみられた。

図2
EZH2の病的バリアントをヘテロで有する22歳女性にみられた遠位指節間関節の軽度過伸展と近位指節間関節の屈曲

結合組織

靱帯弛緩とそれに伴う関節過可動性、ならびに扁平足が多くみられるものの、関節痛で事態が複雑化しているものを除いては、通常、報告されることがない。EZH2関連過成長の罹患者については、靱帯弛緩に少なくとも一部の原因があると思われる協調運動障害がしばしば報告されている。

手触りが柔らかくぶよぶよした皮膚が、罹患児37人中19人にみられている。

臍ヘルニアが患児44人中21人にみられ、うち8例は、新生児期に手術を要するほど大きい状態であった。

筋緊張異常

筋緊張異常（筋緊張低下，筋緊張亢進，あるいは中枢性筋緊張低下と末梢性筋緊張亢進の混合）は、仮にあった場合でも、通常は小児期のうちに消退していった。

注：末梢性筋緊張亢進を示した罹患者のうちの5人が、同時に中枢性筋緊張低下を有していたとの報告がみられる。

哺乳障害
2週間、経鼻胃管を要した1例を含め、新生児28人中10人に哺乳の不良が報告されている。新生児期の筋緊張低下に起因して哺乳障害が生じることもありうるが、哺乳障害がみられた乳児のうち、こうした筋緊張低下ありと報告されたものは3人に過ぎない。

粗く低調の泣き声
粗く低調の泣き声が罹患乳児27人中10人で報告されている。

腫瘍
罹患者54人中4人に腫瘍が報告されている［Tatton-Brownら2013，Usemannら2016］。

その他の臨床症候

以下は、記載をより完全なものとするため、少数の罹患者（ということは、EZH2の病的バリアントとは無関係の可能性もある）にみられたその他の臨床症候をあえて挙げてみたものである。

遺伝型-表現型相関

保存配列のドメイン（「分子遺伝学」の中の「正常遺伝子産物」の項を参照）の内外を問わず、トランケーション型病的バリアントのヘテロ接合、病的ミスセンスバリアントのヘテロ接合のいずれによって生じた表現型も、広く本疾患のスペクトラム全体にばらついていることが確認されている。そうした状態のため、EZH2関連過成長として報告された数少ない例の中で、遺伝型-表現型相関が明らかになっているものはない。

浸透率

現在のところ、EZH2の生殖細胞系列病的バリアントに関する浸透率を述べるには、データが不足している。ただ、ある種のEZH2の病的バリアントについては、一部に、表現型の現れ方がごくわずかにとどまる例がみられることから、EZH2の病的バリアントについては一部、不完全浸透である可能性が考えられる［Tatton-Brownら2013］。

命名法

Weaver症候群という名は、骨成熟の亢進、特徴的顔貌、屈指趾の2男児を報告したDavid Weaverに因んだものである［Weaverら1974］。
かつて、NSD1（Sotos症候群の原因遺伝子）の病的バリアントに起因してWeaver症候群が生じるとする報告［Douglasら2003］があったものの、そうした関係性は現在ではすでに否定されている［Tatton-Brownら2005］。

発生頻度

EZH2の病的バリアントに起因してWeaver症候群が生じることがわかったのはごく最近のことであり、それに加え、表現型が軽度にとどまる例は、そもそも臨床診断をすり抜けている可能性があることを併せて考えると、現時点でWeaver症候群の発生頻度を推定することは困難である。

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

EZH2の生殖細胞系列病的バリアントに関連して、本GeneReviewで述べたもの以外の表現型が生じることは知られていない。
Weaver症候群を示す所見を一切伴わない散発性の腫瘍（血液悪性腫瘍を含む）において、しばしばEZH2の体細胞バリアントが検出される（生殖細胞系列にバリアントはみられない）。こうした場合、腫瘍の素因が継承されるわけではない。詳しくは、「癌ならびに良性腫瘍」の項を参照されたい。

鑑別診断

Weaver症候群との鑑別診断にあたって考慮すべき疾患を表2にまとめて示した。

表2：Weaver症候群との鑑別を要する代表的疾患

疾患名 遺伝子／遺伝的メカニズム 遺伝形式 臨床症候
重なる症候 異なる症候
Sotos症候群 NSD1 1

AD2
  • 出生前，出生後の過成長
  • さまざまな程度の知的障害
  • 類似する顔貌（それでも両者は明確に異なる；「異なる症候」の欄を参照）
  • 骨年齢の亢進
  • 脊柱側彎
  • 関節過可動性
Sotos症候群の顔貌は以下の通り。
  • 子どもにおける眼瞼裂斜下，目立つオトガイ，頰骨の平坦化
  • Weaver症候群との鑑別は1－3歳の段階が最も容易
Malan症候群
(OMIM 614753)

 NFIX

 AD
  • Sotos症候群類似の疾患
  • 高身長
  • さまざまな程度の知的障害3
 Malan症候群では、
  • 眼科的異常が多発
  • ティーン世代や成人初期では成長がしばしば正常化
DNMT3A過成長
(Tatton-Brown-Rahman症候群)

 DNMT3A 4

AD
  • 高身長
  • さまざまな程度の知的障害
  • 自閉症スペクトラム障害
  • 脊柱側彎
  • ・関節過可動性
DNMT3A過成長では、
  • ティーン初期から成人期にかけて最も確認しやすい顔貌の特徴（水平の眉毛，短い眼瞼裂を伴う丸々とした顔）
  • 体重過多
  • 神経精神医学的問題
Beckwith-Wiedemann症候群（BWS） 11p15.5にある２つのインプリント領域の遺伝子転写制御異常5 脚注6参照
  • 高出生時体重
  • 高身長（ただし、要鑑別疾患に比べ、BWSのほうが出現頻度が低い）
  • 臍ヘルニア
BWSでは、
  • 巨舌
  • 耳垂の皺／瘻孔
  • 臍帯ヘルニア
  • 内臓肥大
  • 通常、知能は正常
  • 新生児期の低血糖
  • 羊水過多
  • 胎児性腫瘍、特にWilms腫瘍の素因
Simpson-Golabi-Behmel症候群1型（SGBS1） GPC3（GPC4の可能性も） XL
  • 高出生時体重
  • 高身長
  • さまざまな程度の知的障害
SGBS1では、
  • 特徴的顔貌
  • 副乳
  • 多指趾
  • 腹直筋離開7
Marfan症候群 FBN1

 AD
  • 高身長
  • 脊柱側彎
  • 関節過可動性
Marfan症候群では、
  • 通常、認知機能は正常
  • 眼所見（近視と水晶体偏位）
  • 心血管所見（大動脈拡張，僧帽弁・三尖弁逸脱）
  • 胸の変形が多くみられる
先天性拘縮性くも状指趾症（CCA；Beals症候群） FBN2

 AD
  • 高身長
  • 脊柱側彎
  • 屈指趾
CCAでは、
  • 通常、認知機能は正常
  • 心血管所見（大動脈拡張，僧帽弁・三尖弁逸脱）
  • 上部耳介はしわくちゃ耳様
  • 胸の変形が多くみられる

AD＝常染色体顕性，AR=常染色体潜性，XL＝X連鎖性

  1. かつて、NSD1（Sotos症候群の原因遺伝子）病的バリアントに起因してWeaver症候群が生じるとの報告があった［Douglasら2003］ものの、現在、これは否定されている［Tatton-Brownら2005］。
  2. 罹患者の95%超が新生の病的バリアントに起因。
  3. Malanら[2010]，Schanzeら[2014]，Klaassensら[2015]，Prioloら[2018]
  4. Tatton-Brownら[2014]，Tatton-Brownら[2018]
  5. 臨床的にBWSが疑われる例については、インプリンティングを受けた11p15の成長制御領域に現れる転写制御の異常を調べる検査により、診断の確認が可能である［Choufaniら2010］。具体的には、母性アレルのインプリンティングセンター2（IC2；詳しい分子メカニズムについては、「Beckwith-Wiedemann症候群」のGeneReviewの図1を参照されたい）の脱メチル化（罹患者の50%近く）、11p15の父性片親性ダイソミー（罹患者の20%近く）、母性アレルのインプリンティングセンター1（IC1；詳しい分子メカニズムについては、「Beckwith-Wiedemann症候群」のGeneReviewの図1を参照されたい）のメチル化（罹患者の5%近く）、母親由来のCDKN1C内に生じた病的バリアント（BWS孤発例の5%－10%，家族性の例の40%近く）がある。BWSの臨床診断を受けた例の約20%については、背景にある分子レベルの異常が未解明である。
  6. BWS罹患者の約85%については、BWSの家族歴が陰性である。約15%については、親由来の常染色体顕性の伝達を示す家族歴を有する。
  7. Golabi & Rosen [1984]，Cottereauら[2013]

臨床的マネジメント

以下の情報は、アメリカにおけるEZH2関連過成長罹患者の評価や管理に関する推奨事項を挙げたものである。標準的推奨事項は、国ごとに変わってくる部分があろう［著者の私見］。

最初の診断に続いて行う評価

EZH2の病的バリアントのヘテロ接合が確認された罹患者に対しては、疾患の範囲やニーズを把握するため、診断に至る過程ですでに実施済でなければ、表3にまとめた評価を行うことが推奨される。

表3：EZH2関連過成長罹患者において最初の診断後に行うことが推奨される評価

系／懸念事項 評価 コメント
神経系 発達評価 運動、言語評価、全般的認知、職業技能を含むものとする。
筋緊張 筋緊張低下、ならびに筋緊張低下・亢進の混合が多くみられる。
癲癇発作 発作の活動性が疑われた場合、
  • 脳のMRI
  • 脳波
精神／行動 自閉症スペクトラム障害その他の行動上の問題に関する評価  
体格 身長，体重，頭囲の測定  
筋骨格 脊柱側彎，屈指趾，靱帯弛緩に関する評価  
腎尿路生殖器 停留精巣，水瘤，尿道下裂  
心血管 心臓聴診 心臓の構造異常を調べるための最初の記録としての心エコー。
悪性腫瘍 考えられる悪性腫瘍、特に神経芽腫と血液悪性腫瘍に関する評価 特別に推奨されるサーベイランスがあるわけではないが、何らかの腫瘍関連症候が疑われるときは、躊躇なく検査を行うべきである。

症候に対する治療

表4：EZH2関連過成長罹患者の症候に対する治療

症候／懸念事項 治療 考慮事項／その他
発達遅滞ないし学習障害 教育的支援 学習／行動／言語の評価や支援に向けた紹介が必要になることあり。
屈指趾 外科的介入 屈趾については外科的介入が必要になることあり。
理学療法 有益な場合あり。
筋緊張異常 理学療法 有益な場合あり。
靱帯弛緩 理学療法 靱帯弛緩に続発する関節痛を軽減できる可能性あり。
脊柱側彎 評価と監視の継続 整形外科医への紹介。

病歴聴取ないし診査によって、新たな臨床的問題が明らかになった場合には、関連する専門医へ紹介を行う必要がある。

発達遅滞／知的障害の管理に関する事項

0－3歳
作業療法、理学療法、言語治療、摂食治療が受けられるよう、早期介入プログラムへの紹介が推奨される。これは、アメリカでは連邦政府が費用を負担して行われる制度で、すべての州で利用可能である。

3－5歳
アメリカでは、地域の公立学区（訳注：ここで言う「学区」というのは、地理的な範囲を指す言葉ではなく、教育行政単位を指す言葉である）を通じて発達保育園に入ることが推奨される。
入園前には、必要なサービスや治療の内容を決定するために必要な評価が行われ、その上で個別の教育計画（IEP）が策定される。

5－21歳

全年齢
各地域、州、教育機関が適切な形で関与できるよう、そして、良好な生活の質を最大限確保する支援を親に対してできるよう、発達小児科医とよく話をすることが推奨される。
罹患者個々のニーズに応じ、個別の支援療法を検討するのが望ましい。
具体的にどのような種類の治療が推奨されるかという点については、発達小児科医が策定することになろう。
アメリカにおいては、

発達遅滞／知的障害の管理に関する事項

0－3歳
作業療法、理学療法、言語治療、摂食治療が受けられるよう、早期介入プログラムへの紹介が推奨される。これは、アメリカでは連邦政府が費用を負担して行われる制度で、すべての州で利用可能である。

3－5歳
アメリカでは、地域の公立学区（訳注：ここで言う「学区」というのは、地理的な範囲を指す言葉ではなく、教育行政単位を指す言葉である）を通じて発達保育園に入ることが推奨される。
入園前には、必要なサービスや治療の内容を決定するために必要な評価が行われ、その上で個別の教育計画（IEP）が策定される。

5－21歳

全年齢
各地域、州、教育機関が適切な形で関与できるよう、そして、良好な生活の質を最大限確保する支援を親に対してできるよう、発達小児科医とよく話をすることが推奨される。
罹患者個々のニーズに応じ、個別の支援療法を検討するのが望ましい。
具体的にどのような種類の治療が推奨されるかという点については、発達小児科医が策定することになろう。
アメリカにおいては、

定期的追跡評価

表5：EZH2関連過成長罹患者について推奨される定期的追跡評価

系／懸念事項 評価 実施頻度1
筋骨格系 小児科医による屈指趾や筋緊張低下の改善状況に関するモニタリング。 定期フォローは、重症度に従い適切な頻度で行う。
脊柱側彎がみられる場合は、整形外科医によるモニタリング。  
悪性腫瘍 神経芽腫に関する追跡評価：腫瘍に関連したものである可能性のあるあらゆる症候に関し、警戒感をもって調査するというのが、現時点での推奨事項である2。
注：神経芽腫の追跡評価の進め方については、確定したものがなく、追跡評価で用いる手法、スクリーニングの間隔や期間に関し、特定のものを支持するデータは存在しない。 		 
雑／その他 発達の進行状況や教育上のニーズに関するモニタリング。 定期フォローは、重症度に従い適切な頻度で行う。
臨床遺伝学的評価 診断の際、その後何らかの質問があった際、ならびに、生殖に関する決断（すなわち、両親に対しては次子への再発リスク、罹患者本人に対しては子に生じるリスク）を支援する上で適切と思われる際に行う。
  1. 臨床医によっては、医学的合併症を有しない年長の子どもないしティーン世代の人について、幼い子どもより頻度を抑えた追跡でよいとする向きもあろう。
  2. 今あるデータは、生殖細胞系列のEZH2の病的バリアントをヘテロで有する罹患者について、神経芽腫の発生に関する相対リスクがやや高いことを示唆している。腫瘍の絶対リスクを論じるには試料数が少な過ぎる現状ではあるが、それほど高いものではないように思われる（「臨床像」の中の「腫瘍」の項を参照）。

リスクを有する血縁者の評価

リスクを有する血縁者に対して行う遺伝カウンセリングを目的とした検査関連の事項については、「遺伝カウンセリング」の項を参照されたい。

妊娠に関する管理

一般的には、EZH2の病的バリアントをヘテロで有する母親／胎児に合併症が伴うことはない。ただ、家族や医療関係者は、罹患胎児の場合はサイズ的に大きいため適切な分娩計画が立てられるよう認識を高めておく必要がある。また、EZH2関連過成長で現れうる表現型に関して、情報提供を行っておく必要がある。

研究段階の治療

さまざまな疾患・状況に対して進行中の臨床試験に関する情報については、アメリカの「Clinical Trials.gov」、ならびにヨーロッパの「EU Clinical Trials Register」を参照されたい。
注：現時点で本疾患に関する臨床試験が行われているとは限らない。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

EZH2関連過成長は、常染色体顕性の遺伝形式をとる。

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の同胞の有するリスクは、発端者の両親の遺伝的状態により変わってくる。

両親に対してEZH2の病的バリアントに関する検査は行っていないものの、臨床的には両親とも非罹患者と考えられる場合、発端者の同胞の有するリスクは不明である。それは、片親が不完全浸透例であった可能性（あるいは生殖細胞系列モザイクであった可能性）が残るからである。

発端者の子

EZH2関連過成長罹患者の子はそれぞれ、EZH2の病的バリアントを継承する50%の可能性を有する。

他の家族構成員

他の血族の有するリスクは、発端者の親の状態によって変わってくる。仮に片親がEZH2の病的バリアントを有していれば、その血縁者はすべてリスクを有することになる。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

de novoの病的バリアントと考えられる家系について

常染色体顕性疾患を有する発端者の両親のいずれもが、発端者と同じ病的バリアントを有していない、あるいは、この疾患の臨床症候を有しない場合は、発端者のもつその病的バリアントはde novoである可能性が高い。ただ、代理父、代理母（例えば生殖補助医療によるもの）、もしくは秘匿型の養子縁組といった、医学とは別次元の理由が潜んでいる可能性もある。

家族計画


出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

家系内に存在するEZH2の病的バリアントの内容が確定している場合には、高リスクの妊娠に備えた出生前検査や着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。
出生前検査の利用に関しては、医療者間でも、また家族内でも、さまざまな見方がある。
現在、多くの医療機関では、出生前検査を個人の決断に委ねられるべきものと考えているようであるが、こうした問題に関しては、もう少し議論を深める必要があろう。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A：EZH2関連過成長：遺伝子とデータベース

遺伝子

染色体上の座位

タンパク質

Locus-Specificデータベース

HGMD

ClinVar

EZH2 7q36​.1 ヒストン-リシンメチル基転移酵素EZH2 EZH2 database EZH2 EZH2

データは、以下の標準資料から作成したものである。遺伝子についてはHGNCから、染色体上の座位についてはOMIMから、タンパク質についてはUniProtから。リンクが張られているデータベース（Locus-Specific，HGMD，ClinVar）の説明についてはこちらをクリック。

表B：EZH2関連過成長関連のOMIMエントリー（閲覧はすべてOMIMへ）

277590 WEAVER SYNDROME; WVS
601573 ENHANCER OF ZESTE 2 POLYCOMB REPRESSIVE COMPLEX 2 SUBUNIT; EZH2

遺伝子構造

複数の選択的転写産物があり、最長のNM_004456.4は、20のエクソンから成る。最初のエクソンは、ノンコーディングエクソンである。遺伝子とタンパク質の情報に関する詳細は、表Aの「遺伝子」の項を参照されたい。

病的バリアント

配列バリアントの解釈に際して頭に入れておくべき要素は次の通り。

表6：本GeneReviewで取り上げたEZH2の病的バリアント

DNAヌクレオチドの変化 予測されるタンパク質の変化 参照配列
c.395C>T p.Oro132Leu NM_004456.4
NP_004447.2
c.458A>G p.Tyr153Cys
c.2044G>A p.Ala682Thr
c.2233G>A p.Glu745Lys

上記のバリアントは報告者の記載をそのまま載せたもので、GeneReviewsのスタッフが独自に変異の分類を検証したものではない。GeneReviewsは、Human Genome Variation Society（varnomen.hgvs.org）の標準命名規則に準拠している。
命名規則の説明については、Quick Referenceを参照のこと。

正常遺伝子産物

最長の転写産物のコードするEZH2（NP_004447.2）は、751のアミノ酸から成るヒストンメチル基転移酵素で、必須の１つのSET（su(var3-9, enhancer of zeste, trithorax）ドメイン、1つのpre-SET CXCドメイン、それに付加する2つのSANT（Sw13, Ada2, N-cor TFⅢB）ドメインをもつ［Wuら2013］。SUZ12やEEDと結合して（これにより、ポリコーム抑制複合体2［PCR2］が形成される）、EZH2は、SETドメインの1つの機能であるヒストン３のリシン残基27のメチル化を通じて、転写抑制作用を発揮する［Caoら2002］。

異常遺伝子産物

EZH2のミスセンスバリアントやトランケーション型バリアントによってWeaver症候群が引き起こされる際に生じているタンパク質の変化、ならびに発症メカニズムについては、今のところよくわかっていない。ただ、変異メカニズムの主力になっているのが病的ミスセンスバリアントのほうであることは、注目しておく必要がある。現在までに同定されている少数のトランケーション型バリアントは、いずれも最後のエクソンを標的にしており、そのため、ナンセンス変異依存mRNA分解機構をすり抜けている可能性が高い。今あるデータからは、ヒストンメチル基転移酵素の機能不全に起因してWeaver症候群が生じているのではないかということが示唆されている［Cohenら2016，Luiら2018］。

癌ならびに良性腫瘍

さまざまな血液悪性腫瘍中のEZH2の片アレルや両アレルに、活性化型、不活性化型の体細胞病的バリアントが同定されている。中でも特に注目に値するのは、Tyr646残基を標的とする反復性の活性化型病的バリアントで、これはリンパ腫、特に大細胞型B細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫で同定されている。また、予後不良の骨髄異形成／骨髄増殖性新生物においては、EZH2全体に分布する不活性化型病的バリアントが同定されている［Morinら2010，Sneeringerら2010，Chase & Cross 2011］。
高齢発症型の慢性骨髄増殖／異形成症候群において体細胞性のEZH2の不活性化型病的バリアントが現れるという関係性があるにもかかわらず、EZH2関連過成長罹患者にこうした悪性腫瘍が高頻度に現れるということはないようである。その理由として考えられることは、次のようなことである。

更新履歴：

  1. Gene Reviews著者: Katrina Tatton-Brown, BM BCh, MD and Nazneen Rahman, BM BCh, PhD.
    日本語訳者:佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋（札幌医科大学医学部遺伝医学）
    GeneReviews最終更新日: 2018.8.2.　　日本語訳最終更新日: 2024.1.12.[in present]

原文:　EZH2-related overgrowth

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