神経細胞（ニューロン）は、刺激や情報の受信、脳、脊髄、神経節における電気化学的インパルスの伝導を担う興奮性細胞である。神経細胞は、それを支える細胞である神経膠質アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞に比べて10～50倍も少なく、大脳灰白質内の細胞の5％しか構成していないと推定されている 。神経細胞はまた、急性および慢性の細胞損傷に反応して、最も多くの顕微鏡的変化を受け、罹患率と死亡率の高い、脳血管疾患や神経変性疾患の主要な損傷部位となっている。神経細胞の複雑な機能は、グルコースと酸素・血液の供給に対する代謝需要が高いことに起因しており、また、その特殊な形態的特徴にも反映されている。神経細胞は、核、核小体、細胞質、そして体内の他の細胞に見られるのと同じ細胞質小器官の多くを持っているが、その極端なタンパク質合成およびエネルギー要求、その細胞過程の驚異的な長さ、およびこれらの長い細胞過程をサポートするための複雑な細胞骨格構造の必要性から、これらの細胞小器官構造のいくつかは、体の他の場所の細胞、あるいはその隣の細胞である神経グリア細胞よりもより発達している。

通常、非傷害条件下では、ヘマトキシリンとエオシン(H&E)やLuxol fast blue-H&Eのようなルーチンの組織化学染色では、ニューロンの核と細胞体のみが観察される。ニューロン（樹状突起と細胞胞体）を識別するために使用される免疫組織化学的染色には、シナプトフィシン（シナプス前小胞タンパク質）、NeuN（ニューロン核タンパク質）、微小管関連タンパク質2（MAP-2）、およびニューロンの主要な細胞骨格中間フィラメントタイプを構成するニューロフィラメント（NF）の3つのポリペプチドサブユニットのうちのいくつかに対する一次抗体がある。ニューロフィラメントには低分子（NF-L、68 kDa）、中分子（NF-M、160 kDa）、重分子（NF-H、200 kDa）のサブユニットが存在する。当初、200 kDaの成分に対する抗体を用いても、ニューロンの細胞体と樹状突起は染まらなかった。その後、NF-L抗体はNFの中心にある成分を認識し、NF-H抗体はNF間の架橋成分を認識することが判明した。その後の研究では、NH-M および NH-H に対する NH-L の比率が低いことが樹状突起で見られ、この比率が運動ニューロンの複雑な樹状突起の形成と成長に不可欠であることが示された 。NF のリン酸化は、NF の量や、NF のコアフィラメント間の束化や架橋と関連している。 神経細胞の種類や疾患により、NFの分布の変化にはばらつきがあるが、一般的に、非リン酸化NF抗体はニューロンの樹状突起や神経細胞体を染色するのに対し、リン酸化NFに対する抗体は軸索を同定する。ニューロン特異的エノラーゼ（NSE）は、その名にもかかわらず、残念ながらニューロンに特異的ではないが、ニューロン細胞体を染色する。NSEが染色する多くの間違いなく非神経細胞性の実体の中で、骨髄腫とリンパ腫では、NSEが陽性となり鑑別に問題となる可能性がある。

calretininやgalanin、あるいは神経伝達物質や神経調節物質（γ-アミノ酪酸（GABA）、グルタミン、ドーパミン、アセチルコリン、ニューロペプチドYなど）の免疫染色によってニューロンを同定することができるが、日常のルーチンよりも、研究で使用される。

神経細胞のマーカーは、正常な中枢神経系（CNS）および末梢神経系（PNS）神経細胞の研究、および神経細胞の系統/分化の可能性のある脳腫瘍の評価の両方に応用されている。正常な神経細胞に見られるシナプス前神経末端タンパク質であるα-シヌクレインに対する抗体が注目され、神経変性疾患における封入体の研究に使用されている。α-シヌクレイン免疫染色は、神経細胞の分化を示すヒトの脳腫瘍、例えば神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、原始神経外皮腫瘍、中枢神経細胞腫でも認められている。α-シヌクレインに対する免疫陽性の腫瘍の割合は、シナプトフィシン、MAP-2、NSEおよびタウなどの抗体で標識されたものよりは陽性率は低いが、ニューロフィラメントまたはクロモグラニンAに対する陽性の割合よりは高いことが報告されている。TrkA、TrkB、TrkC、GABA受容体のα1サブユニット、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体サブユニット1、グルタミン酸脱炭酸酵素、胚性神経細胞接着分子などのマーカーも、ヒトの脳腫瘍における神経細胞の系統を検出するために時折利用されている。

ニューロンの神経突起は、H&E染色では識別できず、特殊な染色でのみ観察できる。他のニューロンからのシナプス情報を受け取り、細胞体（ソーマ）への電気化学的インパルスの求心性伝導を担う部位は、樹状突起と呼ばれ、樹状突起は、ゴルジ体染色法を用いて可視化できる（時間のかかるプロセスであり、通常は研究以外では難しい）。細胞細胞体から遠心性情報伝達を担う単一の細長い突起が軸索である。軸索は、BelschowskyやBodianなどの銀染色や、リン酸化NF免疫組織化学的方法で観察できる。

神経細胞を構成する樹状突起の数や長さ、部位により細胞の形態が決定され、分類される。後根神経節細胞を代表とする単極性ニューロンは単一の細胞突起を持ち、細胞体から近位部で分岐する。網膜双極細胞や蝸牛神経節や前庭神経節の細胞を代表とする双極性ニューロンは、細長い細胞体を持ち、その両端に2つの突起が存在する。ニューロンの殆どは多極性である。多数の樹状突起が細胞体全体の周囲に放射状に配置される脊髄運動ニューロンや、三角形の細胞体の頂点に配置する大脳皮質錐体細胞や、フラスコ状の細胞の頂点付近に配置する小脳プルキンエ細胞ニューロンがその代表である。多極性ニューロンは、遠心性軸索突起の長さに基づいてさらに細分化される。このように、神経細胞は、短い軸索を持つゴルジ型II型ニューロンの方が大多数である。長い軸索（最大1メートル前後）を持つゴルジ型I型ニューロン（Betz細胞やプルキンエ細胞など）も存在する。

対照的に、神経細胞体の断面径は、主に軸索の長さによって決定される。神経細胞の細胞体の大きさは、小脳顆粒細胞ニューロンの直径5μの小さなものから、脊髄前角細胞の直径135μの大きなものまで様々である 。神経細胞の細胞質の体積は、軸索の長さに比例する。軸索が長ければ長いほど、細胞体は大きくなり、軸索の維持のために細胞質の体積と細胞小器官が増える。ゴルジ体I型ニューロンは、細胞質の量が多く、H&E染色で容易に見ることができるのに対し、小脳顆粒神経細胞の様に、ゴルジ体II型ニューロンでは細胞質が乏しいため、通常の染色では「裸核」のように見える。

神経細胞核は染色体の保管場所であり、G0期の非分裂状態では、クロマチンは一般的に核全体に均等に分散している。ゴルジ型I型ニューロンに見られる顕著な大きな核小体の存在は、長い軸索を維持するために細胞質は巨大化し、タンパク質合成能が亢進している状況を反映している。核膜は通常のH&E染色でよく観察されるが、核膜の二重層構造と、物質が核内に出入りするための微細な核孔の存在は、電子顕微鏡(EM)でのみ確認することができる。核の細孔は、合成されたリボソームサブユニットが核から細胞質に入るための導管である。細胞質には顆粒状と非顆粒状の小胞体がある。顆粒状のRNAを含む小胞体は、細胞体全体から樹状突起の近位部分にまで広がっているが、軸索丘として知られる軸索に隣接する細胞質の領域や軸索自体には存在しない。

神経細胞の細胞小器官は、H&E染色で評価することができる。細胞内のDNA（核）またはRNA（核小体およびニッスル小体として知られる細胞質粗面小胞体）は、ヘマトキシリン色素に親和性を持っていおり、大型ニューロンの核、核小体、およびニッスル小体は、青紫色の色調となる。ニューロン内のＤＮＡおよびＲＮＡは、元々アニリンを使用して同定していたが、トルイジンブルー、クレシルバイオレットなどを使用するニッスル染色によって、よりわかりやすく同定可能である。ニッスル染色は、慢性神経変性疾患の神経細胞の損失を強調するためによく使用されます。

ミトコンドリア、ゴルジ体、リソソーム、ニューロフィラメント、微小管、マイクロフィラメントなど、他の小器官は、H&E染色では個々の小器官を同定することができません。これらの小器官は、H&E染色で好酸球性のピンク色の細胞質の中に溶け込んでおり、電子顕微鏡でのみ評価することができます。シナプスの複雑な構造も、電子顕微鏡でのみ評価可能である。しかし、シナプス小胞蛋白質（シナプトフィシン、シナプトブレビン、シナプトタグミンI、シナプト小胞タンパク質2）を標的とした多くの抗体により、シナプスの機能や機能不全を評価できるようになっている。

ニューロンが正常に機能するためには、有毒なカルシウムイオンを排除し、電気信号を伝達するために内部（細胞内）と外部（微小環境）の電解質濃度であるナトリウムとカリウムの適切なバランスを維持するための複雑な膜ポンプが必要である 。脳卒中で見られるような局所的な酸素欠乏は、ニューロンに一過性（回復可能）または恒久的（修復不能、壊死）な損傷をもたらすことがある。このように、脳卒中の治療に使用されるカルシウムチャネル遮断「神経保護剤」は、ニューロン単独のレベルだけでなく、その周囲の微小血管や支持グリア細胞、いわゆる「神経血管ユニット」にも作用する可能性がある。

急激なエネルギー（酸素/血液供給またはグルコース）クライシスは、光顕レベルで、ニューロンに最もよく表れる。修復不能な細胞損傷は、明るい好酸球性の「red neuron（死んだニューロン）」とし て可視化できる図ａ。虚血によく見られるこの変化は、細胞の収縮、核濃縮、核小体の喪失、粗面小胞体の溶解の結果として細胞質の好塩基性が喪失する。その結果、より小さく、三角形に萎縮し、好酸性の細胞胞体と核クロマチンの凝縮、核小体が消失する。神経細胞は、通常の体温では重度の酸素欠乏に数分以内しか耐えられない。しかし、体温が下がると新陳代謝が遅くなり、ヒトの脳ではかなり長い時間の酸素欠乏に耐えることが可能で、不可逆的なニューロン損失は少なくなる。これは、冷たい湖の底に1時間以上浸漬された人々では、蘇生されたときに、比較的認知的に無傷の状態で生き残り、回復する症例があることで説明されている。 酸素不足にさらされた場合、ニューロンは数分以内に修復不可能な損傷を受け、ニューロンが「red neuron」化するためには、損傷イベントの後、少なくとも8時間、通常18-24時間後になる。患者が心停止後すぐに死亡した場合、遺族や治療を担当した医師が、剖検時に患者の脳内で虚血性神経損傷がどの程度広範囲に及んでいたのかを正確に知りたいと思っても、病理医は、この質問に答えることができないということである。壊死過程での形態学的変化のスペクトルは、最終的な壊死に至るまでに、様々な時間経過で展開する。これらの変化は、血液再灌流の速度や程度、体温などの様々な要因に依存する。神経細胞の虚血性細胞傷害に関する動物実験では、初期の微妙な小器官傷害を検出するために、急速灌流固定化およびEMを使用することにより、この問題を解決できる。急性期には、虚血性傷害の焦点を囲む脳組織は、好酸性の神経突起と浮腫による空胞が出現する。これは、伝達性海綿状脳症に見られる海綿状の変化と勘違いしてはならない。

ニューロンが細胞死あるいは細胞壊死すると、ヒトの成人脳内では、ニューロンの有糸分裂や幹細胞からのニューロンの補充はされず、神経細胞脱落と神経の機能は消失する。不可逆的に損傷を受けたニューロンは、数日後に食細胞化ミクログリア細胞とマクロファージによって除去される。アストロサイトは損傷に反応して増殖を開始し、除去されたニューロンが以前はどこに存在していたかを示す特徴的な痕跡を残すことがある。古典的な例は、プルキンエ細胞ニューロンがかつて存在していた小脳皮質の層におけるバーグマン星膠細胞増加である図ｂ。時折、ニューロンの致死過程の細胞損傷の形態学的証拠が検出されることがある。これは末梢性（図ｃ下）および中枢性（図ｃ上）のクロマトリーシス（虎斑性変化）に最も典型的なものである。クロマトリーシスは、脊髄前角のゴルジI運動ニューロンの長い軸索過程が切断されたり、重度の損傷を受けたりしたときの、損傷に対する反応である。クロマトリーシスは、軸索を再生しようとする細胞胞体による再編成とニッスル小体の再分配と考えることができる；中心部と末梢部の色素分解はこのプロセスである。軸索の損傷があまりにも深刻であったり、軸索の障害が細胞体に近すぎたりすると、細胞体の努力とそのクロマトリシス反応は、新しい健康な軸索を生成するのに十分ではなく、ニューロン自体が最終的には消滅してしまう。

ニューロンへの致死的損傷過程では、好酸性変化ではなく、細胞の収縮や萎縮として現れることがある。これは様々な神経変性疾患で起こりうるが、トランスシナプス性ニューロン変性に代表される。経シナプス変性は、上位ニューロン消失により軸索入力を失ったときに起こる。例として、死亡する6年前に網膜メラノーマのために右眼を摘出した女性の剖検で、同側視神経のワーラー変性と外側膝状体における経シナプス変性を認めた（図ｄ）。同側と反対側の眼球からの軸索の投影パターンは異なり、左側の外側膝状体では第1層、第4層、第6層のニューロンの萎縮が見られたのに対し、右側の外側膝状体では第2層、第3層、第5層のニューロンの萎縮が見られた（図ｄとｅ）。

特殊な経シナプス変性として、下オリーブ核の出力軸索が障害されるか、下オリーブ核への入力軸索が遮断されるときに起こる。同側の中心被蓋路または対側の歯状核の病変は、片側の下オリーブ核肥大をもたらす。下オリーブ核のニューロンは種々の程度で腫大し、核肥大も認められ、低倍率で見ることができる（図ｆ）。顕微鏡的には、ニューロンは空胞化を伴い腫大し、アストロサイトーシスを認める（図ｇ）。経シナプス変性の機序は不明であるが、ゴルジ体装置と経ゴルジネットワークの断片化とシナプス小胞の再分布が考えられている。

小児期の遺伝性常染色体劣性蓄積疾患（図ｈとｉ）では、異常な物質が細胞内に蓄積し空胞化や神経細胞腫大、石灰化（図ｊ）を認める。多くの上皮細胞とは異なり、ニューロンはめったに異形成を受けない。まれではあるが、成長ホルモン分泌型下垂体腺腫に、腺腫細胞（図ｋ下）がニューロン（図ｋ上）へと変化する。これらの細胞は、表現型として他のニューロンと同一であるが、少量の下垂体ホルモンを発現することもある。

壊死は、エネルギークライシスで認められる神経細胞死の一種であるが、胚発生期には神経細胞のアポトーシスが重要な役割を果たしている。アポトーシスまたはプログラム細胞死は、細胞の死につながる制御された協調的な生化学的プロセスによるもので、正常な発生の生理的な現象である。アポトーシスの形態学的発現は、古典的には「細胞の収縮、膜の出血、核内DNAの凝縮と断片化」として記述されているが、脊椎動物以外の系では見られない場合がある。

神経細胞のアポトーシスは病的状態でも発生し、生理学的アポトーシスと同様のシステムとタンパク質が関与している。これまでに少なくとも14種類の哺乳類のカスパーゼが同定されているが、これらのカスパーゼは細胞内で死に関連した機能と死に関連しない機能の両方を持っている可能性がある。神経細胞の壊死とアポトーシスは常に相互に排他的なプロセスではなく、いくつかの病理学的状態では両者の共存が強調されている。例えば、エネルギーレベルが急速に低下した場合には、アポトーシスから壊死型の神経細胞死への移行が起こる可能性がある。疾患過程における神経細胞のアポトーシスの役割を特定することは、小ペプチドのカスパーゼ阻害剤を開発し、治療法の可能性を検討することにある。カスパーゼ阻害剤は、急性梗塞の周辺部（ペナンブラ）で亜致死的に損傷を受けた神経細胞を保存するのに有用であり、周辺部の神経細胞は梗塞の壊死中心部よりも興奮性虚血損傷の影響を受けにくい可能性がある 。ヒトの疾患の中でも、特に神経細胞のアポトーシスが顕著なのは、（まれな）周産期障害である下垂体壊死である。神経変性疾患では、アポトーシスが障害の時期によって異なる役割を果たしている可能性があり、これがカスパーゼ阻害薬が常に有効な治療法ではないことを説明している。さらに、アポトーシスは、カスパーゼ系の関与なしに起こり得る。さら考えておかなければいけないことは、ハンチントン病やアルツハイマー病のような神経変性疾患において、アポトーシスを受けるであろうニューロンの保護が望ましいかどうか、保護された細胞が異常な機能を持っている場合に望ましいかどうかということである。神経細胞のアポトーシスの役割は、虚血や神経変性疾患以外にも、脊髄外傷、頭部外傷、ウイルス性神経系感染症など、多くの疾患で指摘されています。

加齢やある疾患では、いくつかの小器官の細胞内蓄積が知られている（図参照）。あまり病原性のないコロイド小体やマリネスコ小体や、疾患特異性のあるラフォラ小体やピック小体、ブニナ小体、レビー小体などがある（図参照）。老化においては少数見られるが、特定の神経変性疾患においては多数見られる神経原線維変化や顆粒空胞変性がある。これらの構造以上は、特殊な銀染色や免疫組織化学的染色で同定出来る。

神経細胞は、有糸分裂後で分化した細胞である。再生能力や再構成能力はほとんどないか、あるいは全くない。脳組織の損傷の主要な領域において、神経細胞の可塑性は胎児期や幼児期に重要な役割を果たしているが、この能力は、一部にごく少数の神経幹細胞が存在しているものの、成人脳では失われている。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.