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ピット・ホプキンス症候群
(Pitt-Hopkins Syndrome)

GeneReviews著者: David A Sweetser, MD, PhD, Ibrahim Elsharkawi, MD, Lael Yonker, MD, Marcie Steeves, MS, CGC, Kimberly Parkin, and Ronald Thibert, DO, MsPH
日本語訳者:西村直人（防衛医科大学校病院　小児科）、　黒澤健司（神奈川県立こども医療センター　遺伝科）

GeneReviews最終更新日: 2018.4.12　日本語訳最終更新日: 2021.2.25

原文　Pitt-Hopkins Syndrome

要約

疾患の特徴　

ピット・ホプキンス症候群(PTHS)は、中等度から重度の知的障害および行動障害を伴う著しい発達の遅れ、特徴的な顔貌、覚醒時の一過性の過呼吸および/あるいは呼吸停止によって特徴づけられる。発語は著しく遅れ、大部分の患者は発語がなく、理解言語が表出言語より優れていることが多い。その他の共通する所見としては、自閉症スペクトラム障害の症状、睡眠障害、常同的な手の動き、けいれん、便秘、重度の近視がある。

診断･検査　

臨床所見からPTHSを疑い、分子遺伝学的検査でTCF4遺伝子のヘテロ接合性病原性変異あるいはTCF4遺伝子が位置する染色体領域(18q21.2)の欠失を同定した場合に確定診断となる。

臨床的マネジメント　

症状の治療：
乳児への発達支援(理学療法、作業療法、および言語療法)；コミュニケーションの代替手段として早期トレーニングを強く配慮した年長児を対象とする個別の教育計画；行動マネジメント計画；異常な呼吸パターンに対する可能な治療。けいれん、近視、便秘、脊柱側弯症、足関節の不安定性への日常的な健康管理。

サーベイランス：
患者のニーズに合わせた教育支援を提供するための継続的な発達評価；近視や斜視が高度かどうか検査するための眼科医による定期的なフォローアップ；最新の情報や推奨事項に関して、臨床遺伝学の専門家による定期的な再評価。

遺伝カウンセリング　

PTHSは、TCF4遺伝子の病原性変異またはTCF4遺伝子が位置する染色体領域(18q21.2)の欠失のいずれかに起因するTCF4遺伝子のハプロ不全によって発症する。大部分の罹患者は、新生病原性変異または欠失に起因する孤発例(すなわち、１家系に1人だけ発症)である。発端者の同胞へのリスクは低いが、親の生殖細胞モザイクの可能性があるため、一般集団よりもリスクは高くなる。PTHSに関連した遺伝子変異が罹患した家族内で確認されている場合、リスクのある妊娠のための出生前検査や着床前診断を検討することがある。

診断

ピット・ホプキンス症候群(PTHS)は、発達の遅れ、知的障害、行動障害、特徴的な顔貌、異常な呼吸パターンによって特徴付けられるまれな遺伝性疾患である。

示唆的な所見

発達の遅れ、中等度から重度の知的障害、行動障害、特徴的な顔貌、覚醒時の一過性の過呼吸および/あるいは呼吸停止を認める患者では、PTHSを疑うべきである。

発達遅滞/知的障害/行動障害

特徴的な顔貌は、加齢とともに明らかになる。頭蓋顔面の特徴は、PTHSの診断で重要な部分であるが、乳児期ではあまり顕著ではない場合がある。多くの患者では、発達が心配される乳児において、鼻と顔面下部の突出がPTHSの最初の手がかりとなることがある(図1,2,3,4,5参照)。

覚醒時の一過性の過呼吸および/あるいは呼吸停止

覚醒中に過呼吸（無呼吸が続くこともある）の異常発作が起こることがある。このような所見（発達歴と特徴的顔貌を組み合わせて）がある場合、PTHSを強く示唆する；しかしながら、異常な呼吸は最初の10年の後半に出現したり、それ以降に出現したり、全く出現しなかったりすることがあるため、異常な呼吸を認めない場合でもPTHSの診断を排除すべきではない[Zweier et al 2008, Marangi et al 2011]。

注：異常な呼吸の病歴は、直接に聞き出さなければならない；患者の両親は、医学的介入を受けるように促されることが一般的でないため、この所見の診断上の重要性を認識していないかもしれない[Takano et al 2011; Author, personal observation]。

診断の確定

PTHSの診断は、重度の知的障害と重度の言語障害をもつ発端者を対象とし、分子遺伝学的検査で、TCF4遺伝子のヘテロ接合性病原性変異またはTCF4遺伝子が位置する染色体領域（18q21.2）の欠失を同定することで確定となる(表1参照)。TCF4遺伝子の病原性変異または欠失を有する患者で、明らかな特徴的顔貌を有さないが、知的障害や言語障害を呈するまれな症例もある。

分子遺伝学的検査のアプローチは、表現型に対応して、標的遺伝子検査（単一遺伝子検査あるいはマルチ遺伝子パネル）と遺伝学的検査（網羅的ゲノムシークエンシング）の組み合わせを含むことができる。

標的遺伝子検査は、臨床医がどの遺伝子が関与している可能性が高いかを判断する必要性があるが、ゲノム検査ではその必要性はない。PTHSの表現型は広範であるため、示唆的な所見に記載されている特徴的な所見を有する患者では、標的遺伝子検査で診断に至る可能性が高い（オプション1参照）が、知的障害や発達遅滞を有するその他多くの遺伝性疾患と区別がつかない場合はゲノム検査の方が診断に至る可能性が高い（オプション2参照）。

オプション1

表現型および検査所見がPTHSの診断を示唆する場合、分子遺伝学検査のアプローチには、単一遺伝子検査またはマルチ遺伝子パネルの使用が含まれる。

最初にTCF4遺伝子のシークエンス解析を行い、シークエンス解析で病原性変異が検出されない場合は、標的遺伝子欠失/重複解析を行う。

この疾患については、欠失/重複解析およびシークエンスを含むマルチ遺伝子パネルが推奨される（表1参照）。
マルチ遺伝子パネルの概要については、ここをクリック。遺伝子検査を依頼する臨床医のためのより詳細な情報は、こちらをご覧ください。

注：欠失を伴わずにTCF4遺伝子を破壊する染色体再構成が検出されているため、分子検査の結果が正常でPTHSの診断が強く考慮される場合には、核型を考慮すべきである[Kalscheuer et al 2008, Marangi et al 2011]。

オプション2

表現型が知的障害/発達遅滞を伴う、他の多くの遺伝性疾患と区別ができない場合、分子遺伝学検査のアプローチは、網羅的ゲノム検査（推奨）および/または遺伝子標的検査（マルチ遺伝子パネル；考慮すべき）を含めことができる。

網羅的ゲノム検査の概要については、ここをクリック。遺伝子検査を依頼する臨床医のためのより詳細な情報は、こちらをご覧ください。

これらのオプション各々について、この疾患における欠失の頻度を考慮すると、マイクロアレイ染色体検査（CMA）またはTCF4遺伝子の欠失/重複解析を含むマルチ遺伝子パネルを追求することが重要である。

fig1 図1. ピット・ホプキンス症候群の新生児男児。目立つ鼻梁、高い鼻根部、平らな鼻尖部、耳輪が過剰に折れ込んだ耳を認める。
fig2 図2. ピット・ホプキンス症候群の7歳男児（図1と同じ患者）。顔面下部は突出しており、顎がよく発達している。陽気な性格で、落ち窪んだ眼、目立つ鼻梁、平らな鼻尖部、口角の下がった幅広い口を認める。
fig3 図3. ピット・ホプキンス症候群の13歳男児（図1および図2と同じ患者）。広い鼻梁と鼻翼、短い人中、ふっくらした唇、反転した下唇を認める。
fig4
図4. ピット・ホプキンス症候群の10歳女児。落ち窪んだ眼と平らな鼻尖を認める。
fig5 図5. ピット・ホプキンス症候群の24歳女性（図4と同じ患者）。先端が凹んだ突出した鼻、短い人中、ふっくらした唇、口角の下がった幅広い口、よく発達した顎を認める。

表1. ピット・ホプキンス症候群に用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子1 検査方法 その方法により検出可能な病的変異を有する発端者の割合2
TCF4 シークエンス解析3 70%4
標的遺伝子の欠失/重複解析あるいはマイクロアレイ染色体検査5 30%6, 7
染色体検査 脚注8参照
  1. 染色体座位とタンパク質については、表A.遺伝子とデータベースを参照。
  2. この遺伝子で検出されたアレル変異に関する情報については、分子遺伝学を参照。
  3. シークエンス解析は、良性変異、良性の可能性が高い変異、意義不明な変異、病原性の可能性がある変異、病原性変異を検出する。病原性変異には、小さな遺伝子内欠失/挿入とミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位の変異が含まれる場合がある。典型的には、エクソンまたは全遺伝子の欠失/重複は検出されない。シークエンス解析結果の解釈で考慮すべき問題については、ここをクリック。
  4. Whalen et al [2012]
  5. 標的遺伝子欠失/重複解析は、遺伝子内欠失または重複を検出する。用いられる方法には、定量PCR、long range PCR、MLPA法、および単一のエクソン欠失/重複を検出するために設計された標的遺伝子マイクロアレイ検査が含まれる。
  6. 病原性変異は、全遺伝子または部分的な遺伝子欠失を含み、その欠失の大きさは単一エクソンから12Mb程度のものまで様々である[Whalen et al 2012]。これらのうち、少なくとも10編の報告では、単一エクソンまたは部分的な遺伝子欠失が記載されており、欠失/重複解析によってのみ検出可能である[Brockschmidt et al 2007, Rosenfeld et al 2009, Lehalle et al 2011, Whalen et al 2012]。
  7. 標的遺伝子の欠失/重複検査は、単一エクソンから全遺伝子欠失まで検出するが、大規模な欠失や隣接遺伝子の欠失のブレークポイントは検出できない場合がある。マイクロアレイ染色体検査（CMA）では、PTHS患者の約3分の1で欠失を検出する。
  8. 欠失を伴わないTCF4遺伝子を破壊する均衡型染色体再構成が、PTHS患者の一部で検出されている[Kalscheuer et al 2008, Marangi et al 2011];したがって、PTHSの可能性が高いが、分子検査で正常な結果が得られた患者では、染色体検査を考慮すべきである。

臨床的特徴

臨床像

ピット・ホプキンス症候群（PTHS）の小児は、典型的には、生後1年に筋緊張低下と発達の遅れを呈する。一部の乳児は、おとなしく、過剰な睡眠を伴い「異常なほど良い」と描写されている[Giurgea et al 2008]。

発達遅滞/知的障害

発達の遅れは著しく、知的障害は中等度から重度である。筋緊張低下は著しい場合があり、運動能力は平均的な歩行年齢では4～6歳（27か月～7歳の範囲）遅れる。罹患者の中には、介助を受けてしか歩けない者もいれば、自立した歩行能力を獲得しない者もいる[Whalen et al 2012]。自立して歩行する者は、しばしば幅広で不安定な歩行をする。ほとんどの患者は、足関節を安定化させるための装具を必要とする。

PTHSの全ての患者では、発語が著しく遅れ、過度なよだれが共通している。ほとんどの患者で、言語を認めない。中には、いくつかの単語を獲得するものの、その後退行し、完全に言語を認めなくなる者もいる。まれに、単語をつなげて文章にできる者もいる。理解言語が表出言語よりも一般的に優れ、PTHSの患者の多くは、簡単な指示を理解して従うことができる。拡大コミュニケーション機器の使用は、多くの患者にとって有用であるが、これらの機器を使用するための微細な運動能力が不足している患者もいる。

セルフケアのスキルも遅れており、身支度やトイレスキルを獲得した報告はほとんどない。

行動

PTHSは、コミュニケーション、行動、社会的相互作用の障害によって特徴付けられる自閉症スペクトラム障害（ASD）の症状が共通して関連している。自閉症とPTHSの関係性は、依然として曖昧なままである；しかしながら、Van Balkomらが実施した研究において、自閉症診断面接改訂版（ADI-R）では、PTHSの診断が確定した10人の参加者で、ASDの社会的、行動的、コミュニケーションの基準以上のスコアであった（2人の参加者は、行動領域のカットオフ以上のスコアではなかった。）。10人の参加者のうち6人では、興奮して特定のものに繰り返して触る執着、同じ歌を聴く、同じビデオを繰り返して見る、などの行動が観察された[Van Balkom et al 2012]。

PTHS患者の多くは、陽気な性格であるとされているが[Zweier et al 2008, Marangi et al 2011]、笑顔だが不安な性格の方がより適切な表現であると提唱されている[Whalen et al 2012]。他の患者では、攻撃的な感情であったり、日常のフラストレーションや予期せぬ変化に関連して大声を出してしまうのを処理することが困難であると説明されている[Andrieux et al 2008, Giurgea et al 2008, de Pontual et al 2009]。思春期の開始は、攻撃性の増加と行動の問題に関連付けることができる[Authors, personal observation]。

PTHS患者は、新しい状況では内気になったり不安になったりして、自己攻撃的になることがある。日常の混乱もまた、不安のエピソードと関連している。手を噛む、頭を叩く行為は、PTHS患者家族から、よく報告されている。
刺激と関係なく笑いが生じることがある。小児期の睡眠障害は、罹患者の半分以下で報告されており[Whalen et al 2012]、入眠困難、夜間の睡眠の問題、夜驚症を含む[de Winter et al 2016]。
常同的な頭の動き（例：頭部の回転）と常同的な手の動き（例：バタバタしたり、手拍子したり、手を洗ったり、手を口にやったり、指を交差する動き）は、一般的にみられる[Takano et al 2010, Marangi et al 2011, Whalen et al 2012]。3人の患者で、手を使う能力を失ってしまったと報告されている[Zweier et al 2008, Armani et al 2012, Whalen et al 2012]。

PTHS患者は、常に音楽への深い親和性がある。家族の報告によると、不安やイライラしている時には、音楽が彼らをなだめたり、静めてくれることが多い。多くの患者は、水遊びが好きで、流水に魅了されるようだ[Authors, personal observation]。

頭蓋顔面

診断で記載した頭蓋顔面の特徴に加えて、紅い唇がまれに認められることがある[Ghosh et al 2012]。

成長

成長は、出生時のサイズは正常範囲内が典型的であるが、生後の発育が遅いのは、患者の約25%である。頭部の成長は、26%で産後に遅くなることが判明しており[de Winter et al 2016]、小頭症は最大患者の60%で報告されている[Zweier et al 2008, Goodspeed et al 2018]。
PTHSの患者では、二次性徴の開始および進行は、損なわれていないようである[Authors, personal observation]。

呼吸

覚醒時の呼吸停止/無呼吸にしばしば続く一過性の過呼吸は、40-60%の患者で報告されている[Whalen et al 2012, de Winter et al 2016, Goodspeed et al 2018]。過呼吸は、しばしば不安や興奮と関連しており[Giurgea et al 2008, Steinbusch et al 2013]、睡眠中は出現しない[Maini et al 2012]。呼吸停止は、チアノーゼ、まれなケースでは失神と関連する場合があり、過呼吸とは無関係に生じることがある[Whalen et al 2012]。ばち指と慢性的な低酸素血症は、7%-19%で認められている[Whalen et al 2012, Goodspeed et al 2018]。

異常な呼吸は、3歳から7歳の間に発症する傾向があり、出生時から症状を有する患者は少ない。ある研究では、15歳までに30%の患者が症候化していた[de Winter et al 2016]。一部の小児では、過呼吸および/または呼吸停止のエピソードが、数か月または数年の間のみにしか観察されない。ほとんどの罹患者では、異常な呼吸はある程度まで持続するが、頻度や重症度に関する確定的な情報が得られるほどには成人の報告が少なすぎる。呼吸停止/無呼吸のエピソードは、典型的にはけいれん発作とは関係していない[Maini et al 2012]。治療として、症状の重症度と頻度を軽減することはできる。

神経

PTHS患者の40-50%にけいれんが報告されており、そのタイプと重症度は様々である。けいれんの発症は、新生児期早期から18歳まで報告されている[de Pontual et al 2009]。
101家族を対象としたインターネット上の質問調査では、37.6%がてんかんの既往があった[de Winter et al 2016]。てんかんの既往がある者のうち、23.7%は平均年齢6.4歳でけいれん発作のない状態になった。大多数（51.4%）は、しばしば欠神発作を伴う不随意運動または強直間代発作を有し、16.2%は欠神発作のみ有し、残りの者は家族のけいれん発作を正確に説明できなかった。これは質問調査であったため、「欠神」の事象が、真の欠神発作であったのか、動きのない焦点発作であったのかは不明である。
PTHSにおける異常な呼吸は、けいれん発作の出現ではないようである[Maini et al 2012]が、この研究では、けいれんを起こした38人中7人で、けいれんの直前に無呼吸または過呼吸を有していた。
けいれんを起こしたほとんどの患者は、最も一般的であるバルプロ酸、レベチラセタム、ラモトリギン、カルバマゼピンといった抗てんかん薬で十分に管理されている[de Winter et al 2016]。
PTHSで報告されている脳波とMRIの所見は限られている。

全身の自律神経機能障害の症状は、一部の患者で観察されるか、または家族から報告されている[Authors, personal observation]。これらには以下が含まれる。

眼

近視、斜視、乱視は50-60%に認められる。近視は、重度（>6ジオプトリ）であり、2歳前に明らかになることがある[Giurgea et al 2008, Stavropoulos et al 2010]。

消化器

早期の摂食障害を生じうる場合があるが、ほとんどの場合は年齢とともに解決する。
便秘は一般的（75%）であり、重症の場合がある。ヒルシュスプルング病はまれであり、1人の患者で報告されている[Peippo et al 2006]。
胃食道逆流症は、PTHS患者の半数以下で報告されている[de Winter et al 2016]。一部の患者では、逆流は嚥下障害の症状と関連しており、嚥下造影検査が有用な場合がある。

筋骨格

細い、または小さな手足、幅広な指尖、彎指、先細りな指、手掌屈曲線、外反足を伴う扁平足、第5趾の重なり、および中足骨の短縮などの軽度の手足の異常が報告されている。母指に屈曲線がない場合は、親指の強直を伴うことがある。1人の患者では、手術で親指の腱が欠如していることが判明した[Authors, personal observation]。
一部の患者では、手足は冷たく、チアノーゼになると報告されている。
足首の過回内は、ほぼ共通して認める特徴である。
内反足は、20%で報告されている[Whalen et al 2012]。
脊柱側弯症の重症度に関する入手可能な情報はないが、約25%で指摘されている。

皮膚

多くの患者は、指先および/または足先に突出した膨らみ（胎児期から認める）を有する[Lehalle et al 2011]。
少なくとも10人の患者で、過剰乳頭を認めている[Rosenfeld et al 2009, Takano et al 2010, Marangi et al 2011]。

成人期発症の特徴

10代以上あるいは成人のPTHS患者の報告は、比較的少ない。したがって、PTHSで懸念されうる他の成人期発症の所見があるとすれば、まだ何なのか分かっていない。何人かの成人患者では、明らかな手の震えを有している。慢性的な尿閉があり、間欠的なカテーテルを必要とする者もいる[Authors, personal observations]。

その他

ホジキンリンパ腫が、29歳のPTHS患者で報告されている[Zweier et al 2007]。TCF4遺伝子は、リンパ球の発生に役割をはたすが[Zhuang et al 1996]、リンパ腫が報告されているPTHS患者が他にはいないことから、この所見は偶然であることを示唆している。

遺伝子型-表現型の相関

多くの研究報告によると、PTHSの表現型はTCF4遺伝子の変異型とは関連がないようである。

欠失の大きさ

TCF4遺伝子が関与する18q21.2領域で異なる染色体欠失を比較したいくつかの研究では、患者同士に、またTCF4遺伝子の一塩基変異とも類似した表現型を有しているようであった[Andrieux et al 2008, Hasi et al 2011, Stavropoulos et al 2010, Giurgea et al 2008]。しかしながら、隣接遺伝子のMBD1遺伝子とMBD2遺伝子のハプロ不全が、より重症であるレット症候群様の表現型をもたらす可能性を示唆した1例がある[Kato et al 2010]。
18q21.1欠失のモザイクが報告されている。染色体18q21.2欠失（11.9Mbおよび7.5Mbの大きさ）のモザイクを有する2人の患者は、典型的なPTHSの表現型であった[Giurgea et al 2008, Stavropoulos et al 2010]。TCF4遺伝子の一部を含む18q21.2欠失（185kb）のモザイクを有する他の患者は、特徴的な容貌、注意欠陥障害、不安、自傷行為、関節硬直が報告された[Pham et al 2014]。TCF4遺伝子を含む18q21欠失のモザイクを有する他の2人の患者は、特徴的な顔貌（典型的なPTHSではないが）、重度の発達遅滞、小頭症が報告されている。患者の1人は、5%-10%のモザイク率であり、もう1人は約40%のモザイク率であった[Rossi et al 2012]。

浸透率

病原性TCF4アレルの浸透率は完全浸透であるが、モザイクと考えられる親から出生した同胞間で一部の表現型にばらつきを認める。

有病率

PTHSの全体的な有病率は不明である。しかしながら、ウィリアムズ症候群やスミス・マゲニス症候群の欠失と比較して相対的な検出率が低いことから、ある研究室では、PTHSに関連する染色体18q21欠失の頻度は、1:34,000から1:41,000の間と推定している[Rosenfeld et al 2009]。もし、欠失がPTHS患者の約3分の1で検出されたとしたら、本症の頻度は1;11,000にもなる可能性がある。
PTHSは、男性と女性の両方で生じ、特定の民族的背景に限定されるものではない。

遺伝的に関連する（アレル）疾患

TCF4遺伝子のトリヌクレオチドリピート伸長は、Fuchs角膜内皮ジストロフィーと関連している[Wieben et al 2017]。
研究では、TCF4遺伝子の病原性変異が、重症度の異なる非症候性知的障害のまだ認識されていない患者集団の一部と関与していることを示唆している[Kalscheuer et al 2008, Kharbanda et al 2016]。

鑑別診断

ピット・ホプキンス症候群（PTHS）の特徴と重複する疾患は、表2を参照のこと。

表2. ピット・ホプキンス症候群の鑑別診断で考慮すべき疾患

疾患 遺伝子 MOI 臨床像
PTHSと重複する症状 PTHSと区別される症状
モワット・ウィルソン症候群 ZEB2 AD DD,発語なし,筋緊張低下/顔貌の特徴が一部重複する 上向きの耳朶と両眼開離;様々な先天異常（ヒルシュスプルング病,泌尿生殖器異常,心疾患,眼構造異常）;PTHSの顔貌にはない特徴
アンジェルマン症候群（AS） UBE3A AD DD,発語なし,けいれん,小頭症,幅広な歩行,陽気な性格; ASが疑われた86人のうち2%はTCF4遺伝子の病原性変異を有するPTHSであった 脳波は、ほぼ普遍的に異常な背景徐波＆律動性デルタ波＆「posterior spike」パターン;80-95%の患者にけいれん;睡眠障害;振戦や運動失調は普遍的;PTHSの顔貌にはない特徴
ジュベール症候群（JS） 様々;>201 AR（XL）2 筋緊張低下,DD,一過性の頻呼吸/無呼吸 脳MRIでmolar tooth signに関連する特徴的な小脳虫部低形成;眼球運動異常;体幹性運動失調;JSの異常な呼吸は乳幼児期に認め、加齢とともに改善する;PTHSの顔貌にはない特徴
レット症候群 MECP2 XL 一過性の過呼吸/無呼吸 正常な初期発達に続いて停滞,その後、言語・運動能力の退行;進行性;女性にのみ認める;PTHSの顔貌にはない特徴
ARX遺伝子関連ID症候群
（OMIM 309510） 		ARX XL DD,重度の言語障害,けいれん,ARX遺伝子の病原性変異を有する1人の患者で、反復性過呼吸の報告 手および下肢のジストニア;PTHSの顔貌にはない特徴
NRXN1遺伝子関連AR ID疾患
（OMIM 614325） 		NRXN1 AR 重度の全般性遅滞,発語の欠如,常同的,けいれん,3人で一過性の異常な呼吸の報告（過呼吸2人;呼吸停止1人） PTHSの顔貌にはない特徴;異常な睡眠-覚醒周期（これは、PTHSでは一般的ではない）
CNTNAP2遺伝子関連AR ID疾患
（OMIM 610042） 		CNTNAP2 AR 重度の全般性遅滞,発語の欠如,常同的,けいれん,3人で一過性の過呼吸の報告 PTHSの顔貌にはない特徴
WAC関連ID WAC AD DD,一部共通した顔貌（例:落ち窪んだ眼,突出した顔面下部）,不安,ASD,便秘,視覚障害,けいれん,睡眠障害 新生児期の摂食障害;重度ではないID;
異常な呼吸として過呼吸/無呼吸は典型的でない

AD=常染色体優性; AR=常染色体劣性; ASD=自閉症スペクトラム障害; DD=発達遅滞; ID=知的障害; MOI=遺伝形式; XL=X染色体連鎖

  1. この表現型に関連する遺伝子を表示するには、ジュベール症候群を参照のこと。
  2. ジュベール症候群は、常染色体劣性遺伝形式が主である。ジュベール症候群は、X染色体連鎖形式のOFD1遺伝子の病原性変異によって発症する。Digenic inheritanceが報告されている。

臨床的マネジメント

初期診断後の評価

ピット・ホプキンス症候群(PTHS)と診断された患者の疾患の程度とニーズを確立するために、まだ終えていなければ以下の評価が推奨される。

症状に対する治療

発達遅滞/知的障害管理の問題

以下の情報は、米国の発達遅滞/知的障害のある患者に対する一般的な管理上の推奨事項を示している。標準的な推奨事項は、国によって異なる場合がある。

0-3歳.

作業療法、理学療法、言語療法、食事療法といった早期介入プログラムへの参加が推奨されている。米国では、早期介入はすべての州で利用可能な連邦基金によるプログラムである。

3-5歳.

米国では、地元の公的な学区を通して、発達上の幼稚園が推奨される。配備前に、必要なサービスと治療法を決定するために評価が行われ、IEPが展開される。
5-21歳.

全年齢.

発達小児科医との相談は、適切なコミュニティ、州と教育機関の関与を確保し、生活の質を最大にする上で両親を支援するために推奨される。
罹患者のニーズに応じた個人的な支持療法の検討が推奨されている。発達小児科医は、治療の種類に関する特定の推奨事項を作成できる。

米国では：

運動機能障害

粗大運動機能障害

微細運動機能障害

作業療法は、摂食、身だしなみを整える、着替え、筆記などの適応機能に影響を与える微細運動能力が困難な場合に推奨される。

口腔運動機能障害

安全に口から食べられるとすれば、口腔運動のコントロールが不十分であるために摂食が困難な患者には、通常は作業療法士または言語療法士による摂食療法が推奨される。

コミュニケーションの問題

重度の言語表出障害を考慮して、PTHSの患者に対しコミュニケーションの代替手段（例：Augmentative and Alternative Communication [AAC])）を用いた早期のトレーニングを強く検討すべきである。

社会的/行動的懸念

子どもは、応用行動分析（ABA）を含む自閉症スペクトラム障害の治療に使用される介入の資格があり、その恩恵を受けることができる。ABA療法は、個々の子どもの行動的、社会的、および適応的な長所と短所を対象としており、通常認定された行動分析者と一対一で実施される。
発達小児科医との相談は、適切な行動管理計画を通して両親を指導し、必要に応じて処方を提供するのに役立つ場合がある。
深刻な攻撃的行動や破壊的行動についての懸念は、小児精神科医に相談することができる。

その他の問題

肺

一部の報告では、抗てんかん薬がけいれんをコントロールする一方で、異常な呼吸パターンは変化せずに残存することが示されている[Peippo et al 2006];他の報告では、抗けいれん薬の使用により呼吸のエピソードの頻度がいくらか減少したことが示されている[Takano et al 2010]。

神経

てんかんの治療は、けいれんの種類や罹患者のニーズに合わせて個別に行うべきである。もしあるならば、睡眠機能障害などの他の神経学的問題を治療すべきである。

眼

弱視の場合は、必要に応じて眼鏡または手術が適応となる。PTHS患者のほとんどは、全員ではないにせよ、屈折異常を示すことがある。このような屈折異常は年齢に関係なく現れる可能性があるため、PTHS患者は定期的に眼科で検査を受けることが有効である。

消化器症状

ほとんどの患者では、便秘に対処するための高繊維食および／または下剤治療の定期的な使用、および逆流に対する制酸剤が適切である。

筋骨格系

ほぼすべての罹患者は、歩行を補助するために装具を必要とする。必要に応じて、脊柱側弯症やその他の筋骨格系機能障害に対する整形外科的治療が適切である。

その他

その他の医療上の問題点については、標準治療が適応となる。

サーベイランス

適切なサーベイランスには、以下のようなものがある。

リスクのある血縁者の評価

遺伝カウンセリングの目的でリスクのある血縁者を検査することに関する問題については、遺伝カウンセリングを参照。

研究中の治療法

広い範囲の疾患と健康状態に対する臨床研究情報にアクセスするためには、米国のClinicalTrials.govおよび欧州のEU Clinical Trials Registerを検索のこと。注釈：この疾患における臨床試験はないかもしれない。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

ピット・ホプキンス症候群（PTHS）は、TCF4遺伝子の病原性変異またはTCF4遺伝子が位置する染色体領域（18q21.2）の欠失のいずれかに起因するTCF4遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる。これまでに報告されているほとんどの患者は、新生病原性変異または欠失に起因する孤発例（すなわち、１家系に1人だけ発症）である。

家族構成員のリスク-TCF4遺伝子病原性変異

発端者の両親

発端者の同胞　

両親がTCF4遺伝子の病原性変異の検査を受けていないが、臨床的に影響を受けていない場合、発端者の同胞のリスクは低いように思われる。しかし、臨床的に影響を受けていない両親の発端者の同胞は、親の生殖細胞モザイクの可能性があるため、PTHSのリスクは依然として高い。

発端者の子

親となったPTHS患者の報告はない。

他の家族構成員

PTHSは通常、新生遺伝子変異として起こるため、他の家族に対するリスクは低いと推定される。

家族構成員のリスク-染色体18q21.2欠失

発端者の両親

発端者の同胞

発端者の同胞のリスクは、発端者の両親の遺伝的状況に依存する。

発端者の子

親となったPTHS患者の報告はない。

他の家族

PTHSは通常、新生遺伝子変異として起こるため、他の家族に対するリスクは低いと推定される。

遺伝カウンセリングに関連した問題

見たところ新生病原性変異をもつ家族で考慮すべき事項

常染色体優性疾患の発端者の両親がどちらも、発端者に同定された変異をもたないか、疾患の臨床所見をもたない場合、その変異は新生変異である可能性が高い。しかしながら、生物学的父親や母親が異なる(例えば、生殖補助による)、または明らかにされていない養子縁組を含む、医学的ではない事実もまた明らかにされるかもしれない。

家族計画

DNAバンキングは、（通常は白血球から抽出された）DNAを将来の使用のために保存しておくものである。検査の手法や遺伝子、アレル変異および疾患に対する我々の理解が将来進歩するかも知れないので、罹患者のDNAの保存は考慮すべきである。

出生前検査および着床前診断

罹患した家族の中にPTHSに関連した遺伝子変異が同定されると、リスクのある妊娠のための出生前検査と着床前診断を検討することがある。

資源

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A. ピット・ホプキンス症候群の遺伝子とデータベース

遺伝子 染色体座位 タンパク質 Locus-Specific Databases HGMD ClinVar
TCF4 18q21.2 転写因子4 TCF4@LOVD TCF4 TCF4

データは、以下の標準的な参考文献を編集したものである：HGNCの遺伝子；OMIMの染色体座位、UniProtによるタンパク質。リンク先のデータベース (Locus Specific, HGMD, ClinVar) の説明は、 ここをクリック。

表B. OMIMに登録されているピット・ホプキンス症候群(OMIMで全てを参照のこと)

602272 TRANSCRIPTION FACTOR 4; TCF4
610954 PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

遺伝子の構造

TCF4遺伝子は360kbにおよぶ18個のコーディングエクソン（エクソン2-19）を持ち、エクソン1とエクソン20はコード化しない。しかし、mRNAと発現配列のタグ配列をバイオインフォマティクス的に解析した結果、TCF4遺伝子は、多数の選択的5'エクソンを有し、異なるN末端と異なる細胞内分布を持つ多くのアイソフォームを生み出す可能性があることが示された[Sepp et al 2011]。TCF4 mRNAは一様に発現しているが、そのレベルは組織間で大きく異なっており、胎児の脳に最高レベルで発現している[Sepp et al 2011]。遺伝子およびタンパク質情報の詳細な要約は、表Aの遺伝子を参照のこと。

TCF4遺伝子の5'末端に関与する欠失があると、より軽度な表現型が得られており、TCF4遺伝子の病原性変異の位置によって、遺伝子型-表現型の相関が提唱されている。軽度または非典型的な症状をもたらす可能性のある、それほど重度ではない病原性変異には以下のものがある。

対照的に、エクソン7および8におけるナンセンスまたはフレームシフトの病原性変異は、顔貌特徴が少ない、より重度の知的障害をもたらすようであり、一方で、エクソン9-19における病原性変異は典型的なPTHSをもたらした[Bedeschi et al 2017]。これらの報告は、エクソン1-9の病原性変異を有する患者の文献記載が不足していること、および不完全な表現型の記述に依存しており、制限的である。

遺伝的およびエピジェネティックな修飾因子や環境因子も表現型に影響を及ぼす可能性がある。同じTCF4遺伝子の病原性変異を持つ2人の兄弟は、表現型の重症度が異なっていた：1人はPTHSの典型的な特徴を示し、もう1人は身体的特徴が軽度で知的障害も重症ではなかった。影響を受けていない母親はTCF4遺伝子の病原性変異の体細胞モザイクであった[Steinbusch et al 2013]。

正常な遺伝産物

TCF4遺伝子は、転写因子のクラスI basic helix-loop-helix（bHLH）ファミリーのメンバーをコードしており、細胞の分化および増殖、および分化系列決定を含む複数のプロセスを制御している[Atchley & Fitch 1997, Kageyama & Nakanishi 1997, Ross et al 2003, de Pontual et al 2009]。発生初期の間、TCF4は中枢神経系、生殖器芽細胞、骨膜周囲および腎臓間葉系、強膜で高度に発現している[de Pontual et al 2009]。ホモ接合体のTcf4ノックアウトマウスは、早期に致死性を示し、発生に重要な役割を果たしていることが示唆されている[Zhuang et al 1996]。

クラスIのbHLHタンパク質は、Ephrussi box（E-box）配列（CANNTG）で、ホモまたはヘテロ二量体としてDNAに結合するため、E-タンパク質としても知られている[Ephrussi et al 1985, Massari & Murre 2000]。E-タンパク質は、２つの保存されたトランス活性化ドメインAD1およびAD2[Aronheim et al 1993, Quong et al 1993]、抑制ドメインRD[Markus et al 2002]、共通のbHLH構造を有し、HLHドメインを介してbHLHタンパク質間のホモおよびヘテロ二量化を媒介し、隣接する塩基領域はE-boxへのDNA結合を媒介する[Ross et al 2003]。TCF4と他のbHLHタンパク質との相互作用は、中枢神経系および末梢神経系の特定の部位の発生に潜在的な役割を示している。
いくつかのTCF4アイソフォームが報告されており、その中で最も長いものは671アミノ酸のタンパク質をコードしている[Sepp et al 2011]。表Aを参照のこと。

異常な遺伝産物

PTHSは、TCF4タンパク質のハプロ不全によって引き起こされる[Amiel et al 2007]。PTHS患者で認める臨床的特徴は、TCF4のハプロ不全が発達に悪い影響を及ぼし、特に中枢神経系および末梢神経系の特定の部位に影響を及ぼすことと合致している[Persson et al 2000]。

Tcf4ノックアウトマウスでは、橋核の発達が障害されている[Flora et al 2007]。TCF4ハプロ不全マウスは、HDAC阻害剤で治療可能な行動および記憶の欠陥を示す[Kennedy et al 2016]。発達中のマウス前頭皮質におけるTcf4ノックダウンマウスモデルおよびTcf4対立遺伝子を切断したマウスモデルの集約的な解析結果は、ピット・ホプキンス症候群の潜在的な治療標的としてScn10aイオンチャネルの上方制御を証明している[Rannals et al 2016]。

更新履歴：

  1. GeneReviews著者: David A Sweetser, MD, PhD, Ibrahim Elsharkawi, MD, Lael Yonker, MD, Marcie Steeves, MS, CGC, Kimberly Parkin, and Ronald Thibert, DO, MsPH
    日本語訳者:西村直人（防衛医科大学校病院　小児科）、　黒澤健司（神奈川県立こども医療センター　遺伝科）
    GeneReviews最終更新日: 2018.4.12　日本語訳最終更新日: 2021.2.25[ in present]

原文　Pitt-Hopkins Syndrome

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