治療の限界: MDDは世界的に高い疾患負荷を持つにもかかわらず、現在のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SSRI, SNRI）による治療は、ほとんどの患者に長期的な症状緩和をもたらすには不十分であり、新たな治療標的の必要性を示唆しています。「current treatments targeting serotonergic and noradrenaline reuptake systems are insufficient to provide long-term relief from depressive symptoms in most patients, indicating the need for new treatment targets.」
「神経炎症」と「神経カインシグナル伝達の増加」の区別: 従来の「神経炎症」という用語は、CNSにおける広範な免疫活性化と組織損傷を指しますが、MDDで見られる免疫シグナル伝達は、より軽度な「神経カインシグナル伝達の増加」または「中心免疫シグナル伝達の増加」に似ています。これは、可逆的な神経変化を伴いますが、大規模な損傷には至りません。「In regards to MDD, current evidence indicates a milder immune signaling phenotype more akin to increased neurokine signaling, rather than neuroinflammation.」
TLR4の発現とMDD: CNSでは、TLR4は主にミクログリアに発現し、ニューロンにも発現します。MDD患者の末梢血単核細胞（PBMC）はTLR4レベルが高く、この発現増加は治療後に減少し、抑うつ症状の改善と並行します。「peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with MDD express higher levels of TLR4… This heightened expression was reduced following treatment, and paralleled improvement in depressive symptoms.」
行動への影響: 末梢TLR4の活性化は、リポ多糖（LPS）をアゴニストとして用いると、モチベーションの状態の変化や病態行動（無快感症、倦怠感、運動能力低下、食欲不振など）を引き起こすのに十分です。「Using LPS as an agonist, peripheral TLR4 activation is sufficient to cause changes in motivational state and can trigger sickness behavior… strong parallels can be drawn between sickness behavior and depressive behavior, namely reduced locomotion, anhedonia, and dysregulated sleep and food intake.」これは、免疫系と抑うつ症状の直接的な関連性を示唆しています。
ミクログリア: CNSの常在性免疫細胞であり、サイトカイン放出、ケモカイン放出、貪食などを通じて神経免疫活性を直接調節します。TLR4の活性化は、ミクログリアをM1（炎症誘発性）表現型に移行させ、CNSで炎症反応を引き起こします。ストレス誘発性抑うつ様行動にはミクログリア反応性の変化が関連しており、ミクログリアの過剰活性化または活性不足が抑うつに関連する可能性があります。「depression is related to either an over or under activation of microglia, and treatments should strive toward a balance in activation states.」
ストレスの役割: MDDの発生にはストレスが不可欠であり、ストレスは個人の基礎的な素因を顕在化させるために必要であるというストレス-脆弱性モデルが提唱されています。「stress is essential to the development of MDD, as stress is required in order to unmask the underlying individual predisposition to the disorder.」
MDDにおけるHPA軸の異常: MDD患者は、朝のコルチゾールレベルの増加や、日中の日内変動の平坦化を示し、HPA軸の調節不全が示唆されます。また、グルココルチコイド抵抗性が見られ、GCの免疫抑制作用が低下している可能性があります。「GR function is modified in MDD, and patients develop what is termed GC resistance.」
免疫プライミング効果: ストレスやGC曝露は、その後の免疫刺激に対する神経炎症反応および末梢炎症反応を増強する免疫プライミング効果を引き起こします。TLR2およびTLR4活性は、このGC誘発性免疫プライミングに不可欠であると考えられています。「there appears to be crosstalk between the GR and TLR4 pathways, and both receptors appear to be important in driving immune cell sensitization and increased central immune signaling following stress.」
TLR4の重要性: TLR4の活性化は、動物モデルで抑うつ様症状を引き起こすことが示されており、ストレス誘発性の免疫シグナル伝達（末梢およびCNS内）を媒介し、DAMPs、MAMPs、GCシグナル伝達との相互作用を通じてストレス誘発性の免疫活性を根底から支える可能性があります。「TLR4, an innate immune receptor, could therefore be important in investigating the immune involvement in the pathophysiology of MDD.」
Liu J, Buisman-Pijlman F, Hutchinson MR. Toll-like receptor 4: innate immune regulator of neuroimmune and neuroendocrine interactions in stress and major depressive disorder. Front Neurosci. 2014 Sep 30;8:309. doi: 10.3389/fnins.2014.00309. PMID: 25324715; PMCID: PMC4179746.
Lan R, Mao L, Luo T, Luo W, Qin Y, Ye H, Hu J, Yang S, Li Q, Wang Z, Chen X. Healthy Sleep Behaviors Reduce the Risk of Microvascular and Cardiovascular Complications in Patients With Type 2 Diabetes and Are Associated With Potential Serum Biomarkers: A UK Biobank Observational Cohort Study. J Diabetes. 2025 Jul;17(7):e70107. doi: 10.1111/1753-0407.70107. PMID: 40583046; PMCID: PMC12206587.
Chen Z, Yu H. Importance of integrating epidemiological and genomic surveillance of seasonal influenza viruses to monitor global circulation. Clin Transl Med. 2024;14:e70126. doi:10.1002/ctm2.70126.
腸管運動調節への影響: 「It is plausible to infer that opioids may decrease intestinal SCFA concentrations to repress 5-HT3 receptor activity, ultimately contributing to intestinal dysbiosis.（オピオイドは腸内SCFA濃度を低下させ、5-HT3受容体活性を抑制し、最終的に腸内細菌叢の不均衡に寄与する可能性があると推論するのが妥当である）」ことが指摘されています。腸内細菌由来の代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）は、迷走神経求心性線維上の5-HT3受容体を刺激することで腸管運動を促進することが知られています。
腸内微生物叢の役割: 「The gut microbiota and their metabolites co-work in the pathogenesis of OIC.（腸内微生物叢とその代謝産物は、OICの病態発生において共同で作用する）」ことが強調されています。
ICCsの重要性: 「The reduction in the number of ICCs, which act as the “pacemakers” of gastrointestinal motility, may serve as a mechanism of OIC.（胃腸運動の「ペースメーカー」として機能するICCsの数の減少は、OICのメカニズムとして機能する可能性がある）」とされています。
Liu M, Sheng Y, He Y, Wu S, Jin C, Shen L. Progresses in Questing for the Truth of Opioid-Related Constipation in Cancer Patients. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2025;29:e70553.
2025年8月1日にFrontiers in Immunology誌に掲載されたレビュー論文「COVID-19: a vascular nightmare unfolding」は、SARS-CoV-2が引き起こすCOVID-19が単なる呼吸器疾患に留まらず、広範な血管系合併症、特に血栓症を伴うことを包括的にレビューしています。本論文は、COVID-19における血栓症の病態生理学的メカニズム、現在の抗凝固療法に関する臨床試験の進捗、および関連ガイドラインの推奨事項を詳細に検討し、将来の研究方向性についても示唆を与えています。
主要なテーマと重要なアイデア・事実
1. COVID-19における血栓症の疫学と臨床像
高頻度な合併症: COVID-19は、動静脈血栓症のリスク増加と関連しており、特に微小血管および大血管の両方における血栓症が患者に多く見られます。「pulmonary embolism (PE) and deep vein thrombosis (DVT) are frequently observed thrombotic complications in patients with COVID-19. Arterial thrombosis is a notable occurrence in COVID-19 patients, leading to various complications, such as acute ischemic stroke, acute coronary syndrome (ACS), acute limb ischemia (ALI), mesenteric infarction, renal infarction, and spleen infarction」。
高い死亡率との関連: 「High mortality is associated with hypercoagulability in COVID-19 patients」。血栓塞栓性合併症を伴うCOVID-19患者の死亡率は5%から48%に及ぶと報告されています。
COVID-19における血栓症の根底にあるメカニズムは多因子性であり、「vascular endothelial damage, dysregulation of the body’s coagulation system, the presence of viral particles, and subsequent immune responses」が主な要因です。炎症が血栓症を促進し、それがさらに炎症反応を悪化させるという悪循環が存在します。
微小凝固とミトコンドリア機能不全: 「numerous procoagulant inflammatory molecules have been identified within microclots associated with long COVID-19」。循環NETバイオマーカーは感染後約4ヶ月まで正常値に戻りません。ミトコンドリア機能不全もPASCの病態形成、特に心血管後遺症において重要な役割を果たす可能性が示唆されています。
ワクチンの効果と安全性: 全体として、COVID-19ワクチンは疾患の発生率と死亡率を減少させるのに効果的です。ワクチンによる血栓のリスク（例：VITT、約25万回接種に1件）は極めて稀であり、「the benefits of global vaccination for individuals and the public far outweigh the adverse effects of the vaccines」。COVID-19自体による血栓のリスクははるかに高く（入院患者の約16.5%がVTEを発症）、数学的モデルではワクチン接種が血栓関連死を40倍以上防ぐとされています。
Yin Q, Huang Y, Wang H, Wang Y, Huang X, Song Y, Wang Y, Han L, Yuan B. COVID-19: a vascular nightmare unfolding. Front. Immunol. 2025;16:1593885. doi: 10.3389/fimmu.2025.1593885.
Deshmukh A, Covassin N, Dauvilliers Y, Somers VK. Sleep Disruption and Atrial Fibrillation: Evidence, Mechanisms and Clinical Implications. Circulation Research. 2025; 137: 788-808. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.125.325612
Abdel-Mageed HM. Atopic dermatitis: a comprehensive updated review of this intriguing disease with futuristic insights. Inflammopharmacology. 2025;33:1161-1187. doi:10.1007/s10787-025-01642-z.
