NTHL1腫瘍症候群
(NTHL1 Tumor Syndrome)

サーベイランス：
罹患者に関する報告が限られているため，サーベイランスの推奨事項は今後発展していくと考えられる．現状：2年ごとのポリープ切除を伴う大腸内視鏡検査を18～25歳の間に開始；30～60歳の間，1年ごとの乳房MRI検査を実施；マンモグラフィは40～50歳の間は毎年，50～75歳の間は2年ごとに実施；子宮体癌のための経腟超音波検査および子宮内膜細胞診を40～60歳の間に2年ごと実施；25歳以降5年ごとに上部内視鏡検査と側視型十二指腸鏡検査を実施．

リスクのある血縁者に対する評価：
 NTHL1関連腫瘍に対する適切なサーベイランスと早期診断，治療を受けることのメリットのある人をできるだけ早く特定するために，生殖細胞系列両アレル性NTHL1病的バリアント保持者の一見無症状の同胞について，遺伝学的状態を明らかにすることは適切である．

遺伝カウンセリング

NTHL1腫瘍症候群は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式をとる．受胎時点で，罹患者の同胞は25％の確率で罹患し，50%の確率で保因者となり，残りの25%は罹患せず保因者にもならない．家系内における病的バリアントが同定されていれば，リスクのある家系員の保因者検査やリスクの高まる妊娠に対する出生前診断は可能である．
訳注：日本では，本症に対する保因者検査や出生前診断は行われない．いずれにしても次世代への遺伝に関しては細心の遺伝カウンセリングが必要である．

診断

NTHL1腫瘍症候群に対する正式な診断基準は確立されていない．

NTHL1腫瘍症候群が疑われる所見

以下の臨床所見や家族歴および/または腫瘍組織での分子遺伝学的所見のある人では，NTHL1腫瘍症候群を疑うべきである．

臨床所見

• 50歳未満で複数の原発癌を発症，特に乳癌，大腸癌，あるいは尿路上皮癌，脳腫瘍，頭頸部扁平上皮癌，造血器悪性腫瘍，子宮体癌や前癌病変，および/または基底細胞癌
• 40歳未満の大腸癌（CRC）
• 40歳以下の１つ以上の大腸腺腫
• 60歳以下の累積10個以上の大腸腺腫の既往
• 年齢によらず，合わせて20個以上の大腸腺腫，過形成性ポリープ，および/または無茎性鋸歯状ポリープの既往

家族歴は，常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式をとる様々ながんがみられる（特に，乳癌，大腸癌，あるいは尿路上皮癌，脳腫瘍，頭頸部扁平上皮癌，造血器悪性腫瘍，子宮体癌や前癌病変，および/または基底細胞癌）．

腫瘍組織における分子遺伝学的所見．腫瘍組織で，高い割合の体細胞C>T置換による特異的変異シグネチャー（COSMICシグネチャー30など）が同定される [Grolleman et al 2019]．

確定診断

発端者において，分子遺伝学的検査でNTHL1に両アレル性の生殖細胞系列病的バリアントが同定されればNTHL1腫瘍症候群の確定診断となる ( 表１参照)．

分子遺伝学的検査には，標的遺伝子検査 (多遺伝子パネル検査，単一遺伝子検査)や，包括的ゲノム検査（エクソームシークエンス，ゲノムシークエンス）の組み合わせがある．
遺伝子標的検査を行う場合は，臨床医がどの遺伝子に関連がありそうか判断する必要があるが，ゲノム検査の場合はその必要はない．NTHL1の表現型は幅広いため，疑わしい所見に記載のあるような特徴的な所見があれば，遺伝子標的検査で診断がつくかもしれないが( Option 1参照)，NTHL1腫瘍症候群の診断が考慮されていない場合は，ゲノム検査で診断される可能性が高い( Option 2参照)．

Option 1

表現型がNTHL1腫瘍症候群の診断を示唆するものであれば，分子遺伝学的検査は多遺伝子パネル検査や単一遺伝子検査が利用可能である．

• NTHL1,APC,MUTYHと他の関連する遺伝子(鑑別診断を参照)を含むCRCおよびポリポーシス多遺伝子パネル検査は，最もNTHL1腫瘍症候群を同定しうる可能性が高いが，基礎となる表現型を説明できない遺伝子に病的バリアントや意義不明なバリアントが見つかる可能性もある．注：(1)パネルに含まれる遺伝子の種類や検査の精度は，検査機関によって異なっているだけでなく，経時的に変化する．(2)多遺伝子パネル検査には，このGeneReviewで扱っている病態に関連のない遺伝子が含まれている場合もある．注意したいのは，NTHL1腫瘍症候群は稀であるため，がんの易罹患性多遺伝子パネル検査にNTHL1が含まれていないこともある．(3) 検査機関によっては，臨床医が指定した遺伝子を含む，カスタム設計された検査機関独自のパネルや，表現型に焦点を当てたエクソーム解析といった選択肢が存在することもある．(4)こうした検査で用いられる手法には，配列解析，欠失・重解析，他の非配列の基礎検査がある．

マルチジーンパネルに関する概論はここをクリック．遺伝学的検査を発注する臨床医向けのより詳細な情報についてはこちらを参照のこと．

• 単一遺伝子検査．NTHL1の配列解析では，小規模な遺伝子内欠失/重複やミスセンス，ナンセンス，スプライト部位バリアントが同定される．NTHL1の6エクソンすべての配列解析が推奨される．大規模なエクソンや全遺伝子の欠失/重複はNTHL1では報告されていないが，NTHL1腫瘍症候群においてそれが関係する可能性は除外できない．それゆえ，NTHL1腫瘍症候群が示唆される所見のある人において，片方の生殖細胞系列NTHL1病的バリアントのみが同定された場合は特に，コピー数解析が推奨される．

Option 2

表現型が非典型的でNTHL1腫瘍症候群の診断が考慮されない場合，包括的ゲノム検査（医師が関連のありそうな遺伝子を判断する必要がない）はよい選択肢となる．エクソームシークエンスが一般的に用いられるが，ゲノムシークエンスも可能である．
エクソームシークエンスで診断がつかない場合，（臨床的に可能であれば）シークエンス解析では検出できない（複数）エクソンの欠失や重複を検出しうるエクソームアレイを検討してもよい．これまでのところ，NTHL1腫瘍症候群患者において，NTHL1のコピー数変化は報告されていない．
包括的ゲノム検査に関する概要は ここをクリック．ゲノム検査を発注する臨床医向けのより詳細な情報についてはこちらを参照のこと．

表1. NTHL1腫瘍症候群に用いられる生殖細胞系列分子遺伝学的検査

1. 染色体座位とタンパク質については表A. 遺伝子とデータベース 参照
2. この遺伝子で同定されるアレルのバリアントに関する情報は，分子遺伝学の項参照
3. 配列解析で検出される変異は非病的バリアント，おそらく非病的バリアント，意義不明なバリアント，おそらく病的バリアント，病的バリアントがある．バリアントには小規模な遺伝子内欠失/挿入やミスセンス，ナンセンス，スプライス部位バリアントが含まれる．一般的には，エクソンや全遺伝子の欠失/重複は検出されない．配列解析の結果に対する解釈は ここをクリック．
4. Rivera et al [2015], Weren et al [2015], Chubb et al [2016], Belhadj et al [2017], Fostira et al [2018], Altaraihi et al [2019], Belhadj et al [2019], Grolleman et al [2019], Groves et al [2019]
5. 標的遺伝子の欠失/重複解析では，遺伝子内の欠失や重複が検出される．検査方法は，定量的PCR，ロングレンジPCR，MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)法，単一エクソンの欠失や重複の検出を目的とする標的遺伝子マイクロアレイなどがある．標的遺伝子欠失/重複検査では，単一エクソンから全エクソン欠失まで検出される．
6. 標的遺伝子の欠失/重複解析の検出率についてはデータがない．

臨床的特徴

臨床像

NTHL1腫瘍症候群は，33人の罹患者を含む20家系が報告されている [Rivera et al 2015, Weren et al 2015, Belhadj et al 2017, Broderick et al 2017, Fostira et al 2018, Altaraihi et al 2019, Belhadj et al 2019, Grolleman et al 2019, Groves et al 2019]．この病態に関連する以下の表現型については，これらの報告書に基づく．

結腸ポリープ． Grolleman et al [2019]が報告した24人の患者では，大腸内視鏡検査で全員に腺腫性ポリープ（1～100個）が見つかった．そのうち7人は，過形成性/無茎性鋸歯状ポリープがあった．

大腸癌（CRC）．33人中19人でCRCの発症が報告されている．発症年齢中央値は61歳（33-73歳）だった．9人は50歳未満でCRCと診断された[Fostira et al 2018, Belhadj et al 2019, Grolleman et al 2019]．NTHL1腫瘍症候群におけるCRCは多くが右側だったが，直腸から盲腸まで大腸全体から見つかっている[Rivera et al 2015, Weren et al 2015, Belhadj et al 2017, Grolleman et al 2019]．異時性または同時性腫瘍は6人で同定されている[Grolleman et al 2019]．家系数が限定的であり，これまでに報告された症例では選択バイアスがあるため，正確ながんリスク解析の妨げとなっている．適切なサーベイランスを実施しない場合，NTHL1腫瘍症候群におけるCRCの生涯リスクは高いと考えられる．

乳癌は15人の NTHL1腫瘍症候群の女性のうち9人で報告され，発症年齢中央値は49歳（38-63歳）だった[Grolleman et al 2019]．3人は両側性乳癌だった．報告されたサブタイプは，乳管癌，小葉癌，乳管/乳頭癌の混合型であった．ホルモン受容体の状態については1例について報告されている（トリプルネガティブ）．

十二指腸ポリープおよびがん．複数の十二指腸ポリープがNTHL1腫瘍症候群患者の2人に報告されている[Weren et al 2015, Fostira et al 2018]．

その他のがん．これまでに報告された17人の NTHL1腫瘍症候群の女性のうち5人が子宮体癌と診断され，発症年齢中央値は57歳（47-74歳）だった．NTHL1腫瘍症候群で他に報告されているのは，子宮頸癌，膀胱尿路上皮癌，髄膜腫，非特異的な脳腫瘍，基底細胞癌，頭頸部扁平上皮癌，造血器悪性腫瘍がある [Rivera et al 2015, Weren et al 2015, Belhadj et al 2017, Grolleman et al 2019]. Grolleman et al [2019]．複数の原発癌は29人中16人（55%）で報告されている．これらの所見に基づくと，大腸以外のがんを60歳までに発症する累積リスクは35%～78%（95%CI）と推定される[Grolleman et al 2019]．

良性の消化管外所見は以下のようなものが報告されている：皮膚血管腫，脂漏性角化症，皮膚内母斑，卵巣嚢腫，肝嚢胞，乳房乳頭腫など．これまでのところ，これらの所見のある患者に関する報告は少数であり，NTHL1腫瘍症候群との関連はまだ不明である．

NTHL1ヘテロ接合体．ヘテロ接合性の生殖細胞系列NTHL1病的バリアントのある人のCRC発症リスクは不明である．Grolleman et al [2019]が報告した11家系では，ヘテロ接合が確認されている3人が癌を発症している．以前報告されている乳がん患者で， 生殖細胞系列ヘテロ接合性NTHL1病的バリアント（p.Gln287Ter）および腫瘍組織においてヘテロ接合性の欠損（LOH）が見つかっている [Nik-Zainal et al 2016, Drost et al 2017]．

遺伝型-表現型相関

遺伝型と表現型の関連は見つかっていない．

病名

この病態はNTHL1ポリポーシスおよび家族性腺腫性ポリポーシス3 (OMIM 616415)と呼ばれており，この用語はMUTYHポリポーシスとの類似性を強調している [Belhadj et al 2017, Groves et al 2019, Valle et al 2019]．両アレル性NTHL1病的バリアントを持つ人において広範な腫瘍スペクトラムが報告されており，CRCおよび/または（疑い含む）ポリポーシスがない人でも診断されている事実を考慮すると，NTHL1腫瘍症候群という用語が好ましい．

頻度

NTHL1腫瘍症候群の頻度は不明である．人口中のNTHL1病的バリアントに頻度に基づくと，ヨーロッパ人ではNTHL1腫瘍症候群は、MUTYHポリポーシス（19,079人に1人）の約5分の1の頻度（114,770人に1人）で存在すると推定される[Weren et al 2018]．

遺伝学的に関連のある疾患

GeneReview に記載されている疾患の他に，NTHL1の生殖細胞系列病的バリアントに関連する表現型は知られていない．

鑑別診断

表2.NTHL1腫瘍症候群の鑑別診断を考慮する疾患

AD = 常染色体顕性遺伝（優性遺伝）；AR = 常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）；CRC = 大腸がん

1. 遺伝形式別に掲載，遺伝子のアルファベット順

臨床的マネジメント

最初の診断に続いて行う評価

NTHL1腫瘍症候群と診断された人において，疾患の程度や必要とされるものを確かめるために，（診断のための評価として実施していない場合）以下の評価方法が推奨される．
NTHL1腫瘍症候群に関連する腫瘍は幅広く，生涯にわたってがんのリスクが上昇するため，がんに対する評価は継続的かつ包括的に行う必要がある（サーベイランスの項参照）．NTHL1腫瘍症候群患者は，診断および医学的管理の推奨事項を検討するために，がん領域の遺伝相談を受けるべきである．

症状に対する治療

一般的には，消化管腫瘍に対する治療は家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）および軽症型家族性腺腫性ポリポーシス（AFAP）の治療と同様である．（APC-関連ポリポーシス参照）

結腸ポリープおよび結腸がん．大腸内視鏡は結腸癌のサーベイランスに効果的である；ポリープは，ポリペクトミーだけではポリープの大きさと密度に対処できない状態になるまでは切除するべきである．対処できなくなった場合，ポリープの形態や場所に基づき，大腸亜全摘術または全結腸切除術を行う[Lipton & Tomlinson 2006, Sampson & Jones 2009]．

乳癌，子宮体癌，その他のがん．NTHL1腫瘍症候群患者のこれらのがんに対する治療は，一般的な治療と同様である．

十二指腸ポリープ．ポリープの管理はFAP患者に対するそれと同様である．特に大きかったり異形成や絨毛性変化を示すポリープは，内視鏡検査時に切除するべきである．

サーベイランス

表3.NTHL1腫瘍症候群患者に推奨されるサーベイランス

ヘテロ接合性の生殖細胞系列NTHL1病的バリアント保持者． これまでのところ，NTHL1のヘテロ接合体においてがんのリスクが高まるというエビデンスはなく，特別なスクリーニングの推奨事項もない．NTHL1のヘテロ接合体に対しては，一般的な大腸癌や乳癌のスクリーニングを受けるようアドバイスするか，家族歴に基づいてスクリーニングを提案する（例えば，NTHL1の両アレル性病的バリアントを持たない家系員においてCRCおよび/または乳癌の発症など）．

リスクのある血縁者の評価

NTHL1関連腫瘍に対する適切なサーベイランス（18歳から開始）や早期発見，治療をすることが有益な人をできるだけ早く見つけるために，両アレル性生殖細胞系列のNTHL1病的バリアントが同定された発端者の，一見症状のない同胞の遺伝的状態を明らかにすることは大切である．
一般的には，リスクのある人に対するNTHL1腫瘍症候群の分子遺伝学的検査は，18歳未満では推奨されない．しかし，家系員の中に若年発症がんの家族歴がある場合は，18歳未満でも保因者診断を考慮すべきである．両アレル性NTHL1病的バリアントを持つ非罹患者では，スクリーニングは18歳から，あるいは家系員で最も早くがんと診断された年齢よりも2～5年前から開始する[NCCN 2016]．それゆえ，家系員に若年発症がんの家族歴があれば，検査は18歳より前に検討してもよい．

遺伝カウンセリングの目的に関する，リスクのある血縁者の検査の問題については， 遺伝カウンセリングの項を参照のこと．

現在研究中の治療

広範な疾患や症状の臨床研究に関する情報は，アメリカではClinicalTrials.govを，ヨーロッパではEU Clinical Trials Registerを参照のこと．注：この疾患に関する臨床試験は現在行われていない．

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

NTHL1腫瘍症候群は，常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式をとる．

家族構成員のリスク

発端者の両親

• 罹患者の両親は必然的にヘテロ接合体である(つまり，家族歴に基づき1つのNTHL1病的バリアントの保因者と推定される)．
• どちらの親もNTHL1病的バリアントのヘテロ接合体であることを確認し，再発リスク評価を確かなものにするために，発端者の両親に対する分子遺伝学的検査が推奨される．（常染色体潜性遺伝[劣性遺伝]性疾患では，de novo[新規の]バリアントが少ないながら認められることが知られている[Jónsson et al 2017]．）
• ヘテロ接合性のNTHL1病的バリアント保持者におけるがんのリスクははっきりとわかっていない；しかしながら，今あるデータからは，ヘテロ接合体において大腸癌や乳癌のリスクが高まることは示されていない（臨床的マネジメント， サーベイランスの項参照）

発端者の同胞　

• 両親がNTHL1病的バリアントのヘテロ接合体であることがわかっていれば，罹患者の同胞は25%の確率で罹患しており，50%の確率で保因者であり，残りの25%は保因者でない．
• ヘテロ接合性のNTHL1病的バリアント保持者におけるがんのリスクははっきりとわかっていない；しかしながら，今あるデータからは，ヘテロ接合体において大腸癌や乳癌のリスクが高まることは示されていない（臨床的マネジメント， サーベイランスの項参照）．

発端者の子

発端者の生殖パートナーがNTHL1病的バリアントのヘテロ接合体でなければ，子は必然的にNTHL1病的バリアントのヘテロ接合体（保因者）となる． NTHL1病的バリアントの保因者頻度はとても低いため（頻度の項参照），近親婚のような要因がなければ，発端者の生殖パートナーがNTHL1病的バリアントの保因者である可能性は低い．

他の家族構成員

発端者の両親の同胞はいずれも50%の確率でNTHL1病的バリアントの保因者である．

ヘテロ接合体の発見

リスクのある血縁者に対する保因者検査をするためには，家系内のNTHL1病的バリアントがあらかじめ同定されている必要がある．
注：近親婚の場合，NTHL1病的バリアントを1つまたは2つ持つ人の生殖パートナーにNTHL1の配列解析を提供し，その子どものNTHL1腫瘍症候群のリスクを明らかにできる．

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

NTHL1関連腫瘍に対する適切なサーベイランスや早期診断，治療を目的とする，リスクのある血縁者の評価に関する情報は，臨床的マネジメントと リスクのある血縁者に対する評価を参照のこと．

家族計画

• 遺伝学的リスクの決定や保因者診断，出生前/着床前検査の可能性についての話し合いは妊娠前に行うのが適切である．
• 罹患しているまたは保因者か保因者のリスクのある若年成人に対し，遺伝カウンセリング（子どもの潜在的リスクや生殖に関する選択肢に関する議論を含む）を提案するのが適切である．

遺伝性腫瘍のリスク評価とカウンセリング．

分子遺伝学的検査の実施の如何に関わらず，がんのリスク評価の過程でリスクのある者を同定することの，医学的，心理学的，倫理的影響に関する包括的説明は，がんの遺伝的リスク評価およびカウンセリング-医療従事者用（part of PDQ®,米国国立がん研究所）を参照すること．

保因者診断（症状のないリスクのある人に対する検査）

• 罹患した家系員でNTHL1病的バリアントが同定されていれば，リスクのある血縁者の保因者診断は可能である．
• こういった検査の結果の意味合い（陽性結果が出た場合の社会経済学的変化や長期間のフォローアップ，個別の評価の手配の必要性などを含むが，これらに限定するものではない）だけでなく，保因者診断の能力や限界について，検査前にきちんとした遺伝カウンセリングの場で議論されるべきである．

未成年者に対する保因者診断（18歳未満の症状のないリスクのある人に対する検査）

• 一般的には，リスクのある人に対するNTHL1腫瘍症候群の分子遺伝学的検査は，18歳未満では推奨されない．しかし，家系員の中に若年発症がんの家族歴がある場合は，18歳未満でも保因者診断を考慮すべきである．両アレル性NTHL1病的バリアントを持つ非罹患者では，スクリーニングは18歳から，あるいは家系員で最もはやく診断された年齢よりも2～5年前から開始する[NCCN 2016]．それゆえ，家系員に若年発症がんの家族歴があれば，検査は18歳より前に検討してもよい．
• さらなる情報については， 米国遺伝カウンセラー学会の成人発症疾患の未成年における遺伝学的検査に関する 意見書や，米国小児科学会および米国臨床遺伝・ゲノム学会(ACMG)の 声明：子どもの遺伝学的検査とスクリーニングにおける倫理的・政策的問題を参照のこと．

出生前診断および着床前の遺伝学的診断

発端者の生殖パートナーもNTHL1病的バリアントを１つあるいは２つ保持していることがわかっていれば，るリスクのある妊娠に対する出生前診断および着床前の遺伝学的診断は可能である．
医療の専門家の間や家族内においても，出生前診断に対する考え方の相違が存在しうる．ほとんどの施設では出生前診断を行うか否かの決断は両親に委ねているが， これらの問題を議論することは有益である．
(訳注：日本ではNTHL1腫瘍症候群における出生前診断および着床前診断は行われていない)

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

• American Cancer Society

Phone: 800-227-2345
www.cancer.org

• Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer (CGA-IGC)

www.cgaigc.com

• Colorectal Cancer Alliance

1025 Vermont Avenue Northwest
Suite 1066
Washington DC 20005
Phone: 877-422-2030
www.ccalliance.org

• Fight Colorectal Cancer

Phone: 877-427-2111
Email: info@fightcolorectalcancer.org
www.fightcolorectalcancer.org

• International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT)

www.insight-group.org

• National Cancer Institute (NCI)

6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
Phone: 800-422-6237 (toll-free)
Email: cancergovstaff@mail.nih.gov
Genetics of Colorectal Cancer (PDQ®)

• United Ostomy Associations of America, Inc.

Phone: 800-826-0826
www.ostomy.org

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

表A．NTHL1腫瘍症候群：遺伝子とデータベース

データは以下の標準的参照資料をもとに作成した：遺伝子はHGNC，染色体座位は OMIM，タンパク質は UniProt．リンクが提供されたデータベース(座位特異性，HGMD ，ClinVar )の詳細についてはここをクリック．

表 B． NTHL1腫瘍症候群に関するOMIMの情報(OMIMですべてみる)

分子レベルの病原

NTHL1がコードするタンパク質は，塩基除去修復経路のDNAグリコシラーゼであり，DNA中の内因性損傷ヌクレオチドを除去する [Robertson et al 2009]．様々なDNAグリコシラーゼが，酸化，脱アミノ化，アルキル化なによる異なるタイプの損傷を標的とする．NTHL1はDNA中の酸化ピリミジン残基を特異的に標的とし， アプリン/アピリミジン酸リアーゼ活性を持つ[Wallace et al 2012]．最終的に，DNAポリメラーゼによって正しいヌクレオチドが組み込まれ，あるいは複数のヌクレオチドが伸長され，DNAリガーゼによって残りの切れ目が埋められ，修復プロセスは完了する [Svilar et al 2011, Wallace et al 2012, Krokan et al 2014]．
NTHL1腫瘍症候群は，両アレル性NTHL1病的バリアントに起因する常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である．同定された９つのバリアントすべてが，短縮型，フレームシフト，スプライス部位バリアントのいずれかであり，両アレルの機能を阻害していると考えられる．それゆえ，罹患者ではすべての細胞のNTHL1が欠損しており，緩徐ではあるが進行性に体細胞病的バリアントが集積し，この種の損傷に対して最も脆弱な組織での発癌リスクが高まる．

疾患発症メカニズム．現在，NTHL1腫瘍症候群で9つの異なるNTHL1病的バリアントが同定されており，早発停止コドンにつながる（ 表4参照）．

両アレル性NTHL1病的バリアントを持つ人では，主に非CpG部位において，体細胞病的バリアントがC>Tに置換する傾向が強い腫瘍を発症する[Weren et al 2015]．NTHL1を欠損させたオルガノイドクローンと生殖細胞系列両アレル性NTHL1病的バリアントを持つ人の複数の腫瘍における体細胞変異パターンを解析した結果，NTHL1の機能喪失により特異的な変異シグネチャーが誘発されることが明らかになった[Grolleman et al 2019]．その結果生じる変異過程は，増殖率の高い組織および/または酸化損傷率の高い組織で最も顕著であり，がんドライバー遺伝子に病的バリアントが生じる可能性が高まる．腫瘍組織における変異パターンを確認することは，（新規の）NTHL1バリアントの病原性を証明するのに有用である．

表４．NTHL1の特筆すべき病的バリアント

表に掲載されているバリアントは著者らから提供された．GeneReviews のスタッフはバリアントの分類分けの検証はおこなっていない．
GeneReviews はHuman Genome Variation Societyの標準的な命名規則に従っている(varnomen​.hgvs.org)．命名法の解説については， Quick Reference を参照のこと．

• このバリアントはオランダ人に多く見られるが，異なる民族集団の罹患者でも報告されており，複数の独立した創始者の存在が示唆されている．このバリアントのヘテロ接合体が15家系で報告されている[Chubb et al 2016, Belhadj et al 2017, Fostira et al 2018, Altaraihi et al 2019, Grolleman et al 2019, Groves et al 2019]．

更新履歴：

1. Gene Reviews著者: Roland P Kuiper, PhD, Maartje Nielsen, MD, PhD, Richarda M De Voer, PhD, and Nicoline Hoogerbrugge, MD, PhD.
   日本語訳者:箕浦祐子,櫻井晃洋　（札幌医科大学医学部遺伝医学）
   GeneReviews最終更新日: 2020.4.2.　　日本語訳最終更新日:  2023.8.11.[in present]

原文:　NTHL1 Tumor Syndrome

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