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Marinesco-Sjögren症候群(マリネスコ・シェーグレン症候群 )
(Marinesco-Sjögren Syndrome)

Gene Reviews著者: Anna-Kaisa Anttonen, MD, PhD.
日本語訳者:吉村祐実（翻訳ボランティア）、隅田健太郎（札幌医科大学附属病院遺伝子診療科）

GeneReviews最終更新日: 2019.1.10.　　日本語訳最終更新日: 2023.8.12.

原文:　Marinesco-Sjögren Syndrome

要約


疾患の特徴

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS) は，小脳萎縮，構音障害，眼振，早発性（必ずしも先天性ではない）白内障，筋障害，筋力低下，筋緊張低下を伴う小脳性運動失調症を特徴とする．その他の特徴には，精神運動遅延，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症，低身長，および様々な骨格異常が含まれることがある．MSSの子は通常，乳児期初期に筋緊張低下を示す．遠位および近位の筋力低下は，生後10歳までに認められる．その後，体幹性運動失調，運動障害，眼振，構音障害の小脳所見が明らかになる．運動機能は，数年間で徐々に悪化し，その後，予測不可能な年齢・重症度で安定する．白内障は急速に発症する可能性があり，通常，生後10 歳までに水晶体の摘出が必要になる．成人罹患者の多くは重度の障害を有するが，MSS罹患者の寿命は健常人の寿命と変わらないと考えられる．

診断･検査

診断は，典型的な臨床所見および/または分子遺伝学的検査で同定されたSIL1の両アレル病原性バリアントを有する個人に確定診断される．筋生検における電子顕微鏡による超微細構造の変化は，MSSに特異的であると考えられている．

臨床的マネジメント

症状に対する治療：
通常，小児神経科医/神経内科医，リハビリテーション医および/または理学療法士による筋症状の対症療法;個人の発達上のニーズに合わせた教育プログラム．必要に応じて白内障摘出;思春期の開始が予測される時期に原発性性腺機能不全に対するホルモン補充療法．

サーベランス :
小児神経科医または神経内科医，リハビリテーション医および/または理学療法士による定期的なフォローアップ．乳児期からの定期的な眼科検査．

遺伝カウンセリング

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS) は，常染色体潜性遺伝形式で遺伝する．患児の両親は絶対的ヘテロ接合体であるため，病的バリアントを持っている．患者の各同胞は，受胎時に，25%の確率で罹患し，50%の確率で無症候性の保因者となり，25%の確率で罹患せず保因者でもない．家族内の病的バリアントが判明している場合は，リスクのある近親者の保因者検査，出生前・着床前の遺伝子検査が可能である．

診断

本疾患を示唆する所見

以下の臨床的所見が認められる場合，マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS) を疑うべきである:

MRI. 小脳萎縮, 通常，半球より虫部において顕著である

不定に存在するその他の特徴:

確定診断

MSS の診断は，典型的な臨床所見，および/または分子遺伝学的検査で SIL1の両アレルに病的バリアントが同定された発端者で確立される (表 1 を参照)．筋生検における電子顕微鏡による超微細構造の変化は，MSS に特異的であると考えられている．
分子遺伝学的検査のアプローチには，表現型に応じた遺伝子標的検査（単一遺伝子検査，マルチジーンパネル），および包括的なゲノム検査（エクソームシークエンシング，エクソームアレイ，ゲノムシークエンシング）の組合せが含まれる．
遺伝子検査と異なり，標的遺伝子検査では，関連がありそうな遺伝子を医師が決定する必要がある．MSSの表現型が広範囲で，「示唆的所見」に記述されている明確な所見を有する患者が標的遺伝子検査（Option 1参照）で診断を受ける可能性が高いためである．一方，MSSであると考慮されたことのない非典型的な所見を有する患者は，遺伝子検査で診断される可能性が高い（Option 2参照）.

Option 1

表現型の所見および検査所見によってMSSの診断が示唆される場合，分子遺伝学的検査に単一遺伝子検査やマルチジーンパネルの使用が含まれる． 

Option 2

患者の表現型が非典型的な特徴であるためMSSの診断が考慮されない場合，包括的ゲノム検査（どの遺伝子が関連している可能性があるかを医師が判断する必要がない）が最良の選択肢である．エクソーム解析は最も一般的に使用されるゲノム検査方法である；ゲノムシークエンシングもまた利用可能である． 
エクソーム解析で診断がつかない場合，臨床的に利用可能であれば，エクソームアレイによってシークエンス解析で検出不可能であった（複数の）エクソンの欠失や重複を検出できると考えられる．
包括的ゲノム検査に関する紹介は こちらをクリック．ゲノム検査を発注する臨床医向けのより詳細な情報についてはこちらを参照のこと.

表 1.マリネスコ・シェーグレン症候群で使用される分子遺伝学的検査

遺伝子 方法 検査によって検出される病的バリアント2を有する発端者の割合
SIL1 シークエンス解析 3 ~50%-60% 4
標的遺伝子-欠失/重複解析5 不明 6
不明 7 該当なし
  1. 染色体座位とタンパク質については，Table A. 遺伝子とデータベース参照
  2. この遺伝子上で検出されるアレルのバリアント情報については，分子遺伝学の項参照
  3. シークエンス解析では，benign, likely benign, of uncertain significance, likely pathogenic, pathogenicのバリアントを同定する．病的バリアントには小規模な遺伝子内欠失/挿入やミスセンス, ナンセンス, スプライス部位バリアントが含まれる．通常, エクソンや全遺伝子の欠失/重複は検出されない. シークエンス解析の結果に対する解釈について考慮すべき問題については，ここをクリック.
  4. 著者の個人的な見解; Senderek et al [2005]; Krieger et al [2013]
  5. 標的遺伝子の欠失/重複解析では, 遺伝子内の欠失や重複が検出される. 検査方法は, 定量的PCR, ロングレンジPCR, MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)法, 単一エクソンの欠失や重複の検出を目的とする標的遺伝子マイクロアレイなどである.
  6. 標的遺伝子の欠失/重複解析での検出率に関するデータはない；これまでにSIL1の別のエクソンに関連する広範囲な欠失が報告されている[Takahata et al 2010, Krieger et al 2013, Nair et al 2016]
  7. 典型的なマリネスコ・シェーグレン症候群の患者の一部はSIL1内に特定可能な病的バリアントを有していない．これは，未知の遺伝子が存在することを示す．

 

臨床的特徴

臨床像

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS) の患児は合併症を伴わない妊娠で生まれる．

神経筋関連. 

通常，乳児期早期に筋緊張低下が現れる．生後10年間に遠位および近位の筋力低下がみとめられる．罹患者の多くは補助なしで歩行することができない．後に，体幹運動失調，拮抗運動反復障害，眼振，および構音障害の小脳の症状が出現する．運動機能は数年間で進行性に悪化し，その後安定するが，安定時の年齢や疾患重症度は予測不可能である．
臨床検査および画像検査は下記のようになる:

磁気共鳴画像法（MRI）などの神経画像検査を以下に示す:

小脳萎縮が何歳から発症するのかは不明である;MRIで検査を受けた最も若いMSS患者は就学前の年齢であった．小脳萎縮は進行性であると考えられているが，MRIを複数回実施して小脳萎縮が確認されたことはない [著者の個人的見解].

眼科学的症状. 

両側性白内障は必ずしも先天性ではなく，急速に進行する.白内障発症の平均年齢は罹患者から成る2グループで研究されているが，約3.5歳である. 白内障は典型的に生後10年以内に水晶体の除去を必要とする．斜視はMSS患者の半数以上で報告されている．

非典型的所見. 

視神経萎縮や末梢神経障害など非典型的な所見について報告されているが，これらがMSSの稀な症状であるか，別の疾患の特徴であるかは不明である．

発達. 

しばしば遅延する. 知的能力は正常～重度の知的障害と様々である．

内分泌学的所見. 

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症 ，および思春期の遅滞はよく見られる所見である．ただし，生殖器奇形との関連については報告されていない．

成長. 

MSS患者の多くは低身長である. 小頭症が時折報告されている.

骨格の所見. 

様々な程度の側弯症がみられることが多い.通常，骨格のX線所見は側弯症，中手首，中足骨，指骨の短縮; 外反股，および鳩胸である．骨格所見の重症度は全身症状の重症度と関連があると思われる.

寿命. 

成人患者の多くは重度の障害を有するが，寿命はほとんど正常であると思われる．

遺伝型-表現型相関

これまでに遺伝型と表現型の相関について報告されていない．知的障害およびミオパチーおよび筋障害の重症度はフィンランド人のMSS患者の間で大きく異なることに注意すべきである．彼らはすべて同じSIL1病的バリアントのホモ接合体患者である．

命名

過去に用いられていたマリネスコ・シェーグレン症候群の名称:

マリネスコ・シェーグレン様の症候群（運動失調-若年性白内障-ミオパチー-知的障害とも呼ばれる [OMIM 248810]）に罹患していると最初に記述された患者は，後にSIL1 病的バリアントを伴う従来のMSSであると判明し，OMIMの登録が中止された．

有病率

有病率は不明である．保因者となる比率は，世界では1:700であるのに対し，フィンランドでは1:96である[Lek et al 2016]．

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

GeneReviewで扱ったもの以外の表現型については，SIL1病的バリアントとの関連はわかっていない．

鑑別診断

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS)の非典型的な所見を有する人において，検討すべき鑑別診断の可能性をTable 2に列挙する .

表 2.マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS)の鑑別診断において検討すべき疾患

鑑別診断 遺伝子 MOI

鑑別疾患の臨床的特徴
MSSとの重複 MSSと鑑別
先天性白内障, 顔異形，および神経障害症候群 (CCFDN) 1

 CTDP1

 AR
  • 白内障
  • 発達遅延
  • 低身長
  • 性腺機能低下症
  • 小脳萎縮 & ミオパチーが認められない
  • 髄鞘低形成/脱髄性神経障害
脱髄性神経障害＆感染後の横紋筋融解症

GBA2-関連マリネスコ・シェーグレン症候群様疾患2

 GBA2

 AR
  • 幼児期初期に発現する運動失調
  • 初期は正常に精神運動が発達するが，他の進行性のCNS所見を伴う軽度の進行性の認知機能低下がみられる,
  • 両眼の白内障が疾患経過の後期にみとめられる.
  • 下肢の痙縮
  • 軸索型末梢神経障害
  • 赤血球・血漿の両方におけるグルコシルセラミド濃度の著しい上昇
VLDLR -関連小脳低形成

 VLDLR

 AR
  • 先天性の運動失調（主に躯幹）→ 歩行運動の遅延
  • 小脳萎縮
  • 中等度～著名な知的障害
  • 構音障害
  • 斜視
  • 非進行性の臨床経過
  • MSSに特有の進行性のミオパチーおよび血清クレアチニンキナーゼの濃度上昇が認められない
脳アミロイド血管症, ITM2B-関連, 2 (OMIM 117300)

 ITM2B

 AD
  • 白内障
  • 運動失調
  • 小児期に症状が認められない
  • 小脳萎縮が認められない
  • MSSより遅く発症する白内障・運動失調
  • 認知症（または精神障害）の発現
白内障および知的障害を伴う筋ジストロフィー
(OMIM 617404)

 INPP5K

 AR
  • ミオパチー, 筋力低下, 筋緊張低下
  • 白内障
  • 斜視
  • 低身長
  • 脳MRIは正常所見で小脳萎縮が認められない
  • 運動失調が認められない
ミトコンドリア病 (ミトコンドリア異常症概説を参照)
  • ミオパチー
  • 小脳萎縮 & 運動失調
  • 脳障害，痙攣，認知症，片頭痛， 脳卒中様のエピソードが高頻度に発現
  • 乳酸濃度の上昇
  • 心筋症

AD = 常染色体顕性; AR = 常染色体潜性; CNS = 中枢神経系； ID = 知的障害; MOI = 遺伝形式

  1. これまで，CCFDNはローマ民族の人間において報告されているのみである.
  2. Haugarvoll et al [2017]

 

臨床的マネジメント

最初の診断に続いて行う評価

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS)と診断された人の疾患の程度とニーズを確立するために以下の評価が推奨される．

症状の治療

筋肉の症状の治療は対症療法となる．患者は通常，小児神経科医または神経内科医およびリハビリテーション専門医および/または理学療法士の診察を受ける．
発達遅延および知的障害は個人のニーズに応じた教育プログラムで管理する．
白内障は生後10年間に外科的切除を実施する．
高ゴナドトロピン性性腺機能低下症（すなわち，原発性性腺機能不全）は，思春期が始まると予測される時期にホルモン代替療法で治療する．この治療は骨粗しょう症の予防に役立つ．

サーベイランス

以下は妥当である:

リスクのある親族への評価

遺伝カウンセリングとして扱われるリスクのある親族への検査に関する問題は「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと．

研究中の治療法

種々の疾患に対する臨床試験については，ClinicalTrials.gov（米国）およびEU Clinical Trials Register（EU）を参照のこと．
注：本症の臨床試験が行われていない可能性がある．

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

マリネスコ・シェーグレン症候群 (MSS) は常染色体潜性形式で遺伝する．

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の子

患者の生殖上のパートナーがMSSに罹患しておらず，保因者でもない場合，子は SIL1病的バリアントの絶対的ヘテロ接合体（保因者）である．

他の家族構成員

発端者の同胞は50%の確率でSIL1病的バリアントの保因者である．

保因者診断

リスクを有する血縁者に対して保因者の検査を行うためには，家系内に存在するSIL1の病的バリアントを事前に同定しておくことが必要となる．

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

家族計画

DNAバンキング.  遺伝子や疾患の機序，アレルバリアント, 疾患についての検査手法や遺伝子，病原の機序の理解が将来向上する可能性があるため, 分子診断が確定していない（病原の機序が不明な）患者のDNAを保管することは考慮すべきである.

出生前診断と着床前診断

家系内でSIL1病的バリアントが同定されていれば，出生前診断や着床前遺伝子診断を行うことができる．
医療の専門家間や家族内においても，出生前診断に対する考え方の相違が存在しうる．多くの専門機関は出生前診断については夫婦の自己決定の問題だと考えているが，この問題については議論することが適切である．

更新履歴：

  1. Gene Reviews著者: Anna-Kaisa Anttonen, MD, PhD.
    日本語訳者:吉村祐実（翻訳ボランティア）、隅田健太郎（札幌医科大学附属病院遺伝子診療科）
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