Gene Reviews著者: Anne M Slavotinek, MB, BS, PhD.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学)
GeneReviews最終更新日: 2020.12.3 日本語訳最終更新日: 2023.3.26.
疾患の特徴
McKusick-Kaufman症候群(MKS)は、女性では軸後性多指趾(PAP)、先天性心疾患(CHD)、子宮膣留水症(HMC)の組合せ、男性では性器奇形(最も多くみられるのは、尿道下裂、停留精巣、尿道索)を特徴とする。乳児におけるHMCは、通常、骨盤から生じる大きな嚢胞様腹部腫瘤の形でみられ、母親のエストロゲン刺激により子宮頸部分泌物が貯留する結果、膣・子宮の拡大が引き起こされて生じる。HMCは、膣の遠位3分の1の発達不全(膣無発生)、膣横隔膜、無孔処女膜といったものに起因して生じる場合がある。PAPは、手の尺側、足の腓側に過剰指趾が出現することをいう。先天性心疾患としては、共通房室弁口、心房中隔欠損、心室中隔欠損、複雑心異常など、さまざまなものが報告されている。
診断・検査
発端者におけるMKSの臨床診断は、これ以外の診断名を示唆するような臨床所見や分子遺伝学的所見がない場合には、HMCとPAPを臨床診断基準とすることで、これを確定させることができる。発端者における分子診断は、これを示唆する所見を有することに加え、分子遺伝学的検査にてMKKSの両アレル性病的バリアントが同定されることをもって確定させることができる。ただ、発端者がBardet-Biedl症候群(BBS)ではないということをきちんと確認しておく必要がある。Bardet-Biedl症候群は、MKSと臨床症候に大きな重なりがみられる同一アレル疾患で、網膜ジストロフィー、肥満、知的障害といった症候が年齢に応じて現れる疾患である。
臨床的マネジメント
症状に対する治療:
HMCの原因となっている閉塞を外科的に修復し、貯留液の排出を図る。多指趾、先天性心疾患、その他の奇形に対しては、標準治療を行う。
定期的追跡評価:
HMCの術後に生じる反復性の合併症を注視する。成長発達評価、眼科的診査、網膜電図等に現れるBBSの症候、腎奇形の合併症、重度便秘の発生(Hirschsprung病の可能性が出てくる)に関し、継続的追跡評価を行う。
避けるべき薬剤/環境:
重度のHMCにより横隔膜圧迫が生じることがあるので、新生児期の麻酔は注意を要する。
遺伝カウンセリング
れば、罹患者の同胞は、受胎の段階で、罹患者である可能性が25%、無症状の保因者である可能性が50%、罹患者でも保因者でもない可能性が25%ということになる。
注:遺伝カウンセリングにあたっては、MKSの診断を早まってしまうと(すなわち、5歳未満の段階で診断してしまうと)、後の時期になってBardet-Biedl症候群の症候が現れてくることがあるという点に注意喚起することが必要である。
家系内に存在するMKKSの病的バリアントが判明している場合には、リスクを有する血族に対する保因者検査、高リスクの妊娠に対する出生前診断、ならびに着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。HMC、PAP、CHDといったものは出生前の超音波検査で検出可能であるが、MKSの症候にはばらつきの幅があり、出生まで明らかにならない場合もあるため、MKSの出生前診断法としての出生前超音波検査の信頼性はよくわかっていない。
McKusick-Kaufman症候群(MKS)に関するコンセンサスを得た臨床診断基準は、今のところ公表されていない。
本疾患を示唆する所見
以下の症候を有する例については、McKusick-Kaufman症候群(MKS)を疑う必要がある。
女性
男性
男女とも
* 乳児にみられる子宮膣留水症(HMC)とは、母親のエストロゲンの刺激により子宮頸部の分泌物が貯留して膣や子宮が拡大する状態をいう。HMCの原因としては次のようなものがある。
HMCは、骨盤から生じる大きな嚢胞様腹部腫瘤で、多くの場合、出生時には臨床的にはっきり認められる大きさで、かつ超音波検査でも確認可能な状態で存在する。大きいものでは、腸閉塞、尿管や腎の拡大(水尿管や水腎症)に至るような尿路閉塞、下大静脈閉塞、呼吸困難に至るような横隔膜挙上を生じさせるものもある。
**軸後性多指趾(PAP)というのは、手の尺側、足の腓側に過剰指趾が出現する状態をいう。
診断の確定
発端者におけるMcKusick-Kaufman症候群(MKS)の臨床診断は、5歳以上の例で、なおかつこれ以外の診断名を示唆するような臨床所見や分子遺伝学的所見がない場合には、HMCと軸後性多指趾を臨床診断基準とすることで、これを確定させることができる。常染色体潜性遺伝と思われるデータがあれば、それも1つの裏づけとなりうる。発端者における分子診断は、これを示唆する所見を有することに加え、分子遺伝学的検査にてMKKS(BBS6とも呼ばれる)の両アレル性病的(pathogenicとlikely pathogenicの両方を含む)バリアントが同定されることをもって確定させることができる(表1参照)。
臨床診断
MKSは、1978年、McKusickが、アーミッシュ集団において、HMC、軸後性多指趾、先天性心疾患の3徴候を示すものとして最初に報告したものである。家族歴がなく、アーミッシュ集団にも属さない女性については、遠位膣の無発生もしくは膣横隔膜を伴うHMCと、軸後性多指趾が揃えば、十分、MKSの臨床診断を下しうるものと考えられてきた[Slavotinek & Biesecker 2000,Schaeferら2011,Mallmannら2019]。HMCや多指趾は、通常、新生児期には認められるものであるため、MKSの診断は出生時になされることが多い。しかしながら、新生児期にMKSとBBSを判別することは困難である。というのは、BBSには年齢が進んで初めて現れる症候(網膜ジストロフィー,肥満,知的障害など)があって、新生児期にはそれがまだ現れていないからである[Slavotinek & Biesecker 2000]。したがって、MKSの臨床診断は、5歳に達してもBBSの診断基準に合致する症候が現れない、あるいはMKS以外の疾患でみられる症候が現れないといったときに初めて確定されることになる。つけ加えると、アーミッシュ以外の集団では、BBSに比べ、MKSは比較的稀である。
分子診断
発端者における分子診断は、これを示唆する所見を有することに加え、分子遺伝学的検査にてMKKSの両アレル性病的(pathogenicとlikely pathogenicの両方を含む)バリアントが同定されることをもって確定させることができる(表1参照)。
注:(1)アメリカ臨床遺伝ゲノム学会(ACMG)/分子病理協会(AMP)のバリアントの解釈に関するガイドラインによると、「pathogenic」のバリアントと「likely pathogenic」のバリアントとは臨床の場では同義であり、ともに診断に供しうるものであると同時に、臨床的な意思決定に使用しうるものとされている[Richardsら2015]。本セクションで「病的バリアント」と言うとき、それは、あらゆるlikely pathogenicのバリアントまでを包含するものと理解されたい。
(2)MKKSに両アレル性の意義不明バリアント(あるいは、MKKSに既知の病的バリアント1つと意義不明バリアント1つ)が同定された場合、それは、本疾患の診断を確定するものでも否定するものでもない。
幼児期まではMKSの表現型とBBSの表現型を判別することができないため、分子遺伝学的検査として推奨されるのは、マルチ遺伝子パネルの使用、もしくは網羅的ゲノム検査である。
注:単一遺伝子検査(MKKSの配列解析に続いて遺伝子標的型欠失/重複解析を行うこと)が有用になるようなことはほとんどなく、通常、これは推奨されない。
現況の表現型と直接関係のない遺伝子の意義不明バリアントや病的バリアントの検出を抑えつつ、疾患の遺伝的原因の特定に最もつながりやすいのは、MKKSをはじめとするBBSの原因遺伝子を包む関連遺伝子(「鑑別診断」の項を参照)を対象としたマルチ遺伝子パネルであるように思われる。
注:(1)パネルに含められる遺伝子の内容、ならびに個々の遺伝子について行う検査の診断上の感度については、検査機関によってばらつきがみられ、また、経時的に変更されていく可能性がある。
(2)マルチ遺伝子パネルによっては、このGeneReviewで取り上げている状況と無関係な遺伝子が含まれることがある。
(3)検査機関によっては、パネルの内容が、その機関の定めた定型のパネルであったり、表現型ごとに定めたものの中で臨床医の指定した遺伝子を含む定型のエクソーム解析であったりすることがある。
(4)ある1つのパネルに対して適用される手法には、配列解析、欠失/重複解析、ないしその他の非配列ベースの検査などがある。
マルチ遺伝子パネル検査の基礎的情報についてはここをクリック。
遺伝学的検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。
網羅的ゲノム検査の場合、臨床医の側で疑わしい遺伝子の目星をつけておく必要はない。エクソームシーケンシングが広く用いられているが、ゲノムシーケンシングを使用することも可能である。
網羅的ゲノム検査の基礎的情報についてはここをクリック。
ゲノム検査をオーダーする臨床医に対する、より詳細な情報についてはここをクリック。
表1:McKusick-Kaufman症候群(MKS)で用いられる分子遺伝学的検査
遺伝子1 | 方法 | その手法で病的バリアント2が検出される発端者の割合 |
---|---|---|
MKKS | 配列解析3 | 100%近く 4 |
遺伝子標的型欠失/重複解析5 | 報告例なし6 |
臨床症状
McKusick-Kaufman症候群(MKS)は、子宮膣留水症(HMS)と軸後性多指趾(PAP)があり、なおかつBBSで年齢とともに出現してくる諸症候を示さないものを指すと規定され、アーミッシュの1大家系で初めて診断がなされたものである[Stoneら1998]。MKSの表現型はきわめて稀にしかみられないものながら、HMCと多指趾との組合せは数多くの民族的背景をもつ集団で報告されていることから、どの民族にもみられるものと考えられている。アーミッシュ集団において、MKSは、広い表現度の幅をもつものと報告されている。具体的には、罹患女性の70%にHMC、罹患男女の60%にPAP、罹患男女の15%に先天性心疾患(CHD)が認められている[Slavotinek & Biesecker 2000]。ただ、ここで押さえておくべきことは、HMCとPAPを有し、MKSと診断された罹患者の多くは、年齢とともに現れるBBSの症候が出現するより前の段階で報告されているという点である[Mallmannら2019]。そのため、それぞれの身体所見の、MKSの表現型に限定した真の出現頻度はよくわかっていない。
表2は、MKSと診断されたアーミッシュ、非アーミッシュ、合わせて49人について、最も多くみられた症候を示したものである。診断時年齢は、75%が出生時、98%が生後6ヵ月以内である[Slavotinek & Biesecker 2000]。うち44人が女性、5人が男性である。これと同様の大規模研究はこれ以降行われておらず、最近の症例報告の大多数は、HMCを伴った1歳未満の1例報告にとどまっている[Adamら2017,Halimら2018]。アーミッシュ集団の表現型と非アーミッシュ集団の表現型との類似性の程度についてはよくわかっておらず、これに関する系統立った研究もなされていない。さらに言うと、これらの罹患者がその後、BBSの症候を呈するに至ったかどうかという点も不明である。
MKSは稀な疾患であるため、非アーミッシュ集団の男性における生殖器に関する諸所見の出現頻度を明らかにすることはこれまで困難であった。ただ、女性のMKS罹患者の男性同胞、ならびに血族内に同胞以外の女性罹患者をもつ11人の男性を調べた研究では、11人全員が多指趾を示したものの、性器奇形(具体的には停留精巣と尿道下裂)を有していたのは1例のみであった[Chitayatら1987]。ただ、これらの例の中にBBSが含まれていたかどうかはわかっていない。
表2:McKusick-Kaufman症候群(MKS)罹患者にみられる症候
所見 | 罹患者中に占める人数(%) | |
---|---|---|
女性の尿路性器奇形 | 子宮膣留水症 | 42/44(95%) |
膣無発生 | 26/44(59%) | |
尿生殖洞 | 16/44(36%) | |
異所性尿道 | 8/44(18%) | |
外尿道口閉鎖 | 6/44(14%) | |
膣口閉鎖 | 4/44(9%) | |
尿路生殖器瘻 | 6/44(14%) | |
軸後性多指趾―罹患肢 | 手のみ | 12/42(29%) |
足のみ | 6/42(14%) | |
手足とも1 | 11/42(26%) | |
全肢の多指趾1 | 11/42(26%) | |
その他の指趾の奇形 | 合指趾 | 12/49(24%) |
中手骨/中足骨奇形 | 8/49(16%) | |
軸後性minimus | 6/49(12%) | |
短肢 | 3/49(6%) | |
指節骨欠損 | 2/49(4%) | |
中央列多指趾 | 0/48(0%) | |
七指趾症 | 2/48(4%) | |
心奇形 | 多種多様(「心血管奇形」の項を参照) | 7/49(14%) |
腎奇形 | 水腎症 | 31/49(63%) |
水尿管 | 12/49(24%) | |
腎嚢胞 | 2/49(4%) | |
腎杯拡大 | 7/49(14%) | |
腎萎縮/腎低形成2 | 2/49(4%) | |
腎皮髄異形成3 | 3/46(6%) | |
無機能腎 | 2/49(4%) | |
消化器奇形 | 鎖肛 | 4/49(8%) |
肛門閉鎖 | 1/49(2%) | |
Hirschsprung病 | 6/49(12%) | |
前方肛門 | 2/49(4%) |
lavotinek & Biesecker [2000]より。
心血管奇形
MKSの表現型を示す罹患者にみられる先天性心疾患としては、共通房室弁口、心房中隔欠損、心室中隔欠損、共通房室弁口・細い大動脈・左室低形成を伴う複雑心異常、Fallot四徴、動脈管開存などが報告されている[Slavotinek & Biesecker 2000,Tsaiら2014]。
腎奇形と消化器奇形
MKSの臨床診断を受けた例に腎奇形や消化器奇形が同定されてはいるものの、これらは必ずしも分子遺伝学的検査を済ませた例ばかりではなく、また、眼の検査を行ってBBSの可能性を排除できる年齢まで追跡された例ばかりでもない。腎奇形や消化器奇形は分子診断でBBSが確定した例のほうにより多くみられるものであるため、これらの奇形がみられる場合は、BBSのその他の臨床症候がみられないか診査する、あるいはBBSの分子遺伝学的検査を行うといったことが求められる。
MKSに伴ってみられるその他の所見
発達
37人中3人(14%)に発達遅滞がみられたとする1研究[Slavotinek & Biesecker 2000]が存在するものの、これは、後にBBSに特徴的な症候が出現した例が含まれていて、その影響を受けた数字である可能性がある。
婦人科的問題
16歳の女性が健康な男児を出産したとする妊孕性を示す報告がみられる[Cohen & Javitt 1998]。ただし、この例については分子遺伝学的検査を行ったとの報告はなされていない。妊孕性については、尿路性器奇形の程度次第といった要素があるように思われるが、これに関する系統立った研究はなされていない。
予後
これまでにMKS罹患者の寿命に関する研究はなされていない。ただ、HMCに伴って生じる罹病・死亡[Mallmannら2019]、ならびに先天性心疾患に伴う罹病・死亡は別として、寿命が短くなるということは知られていない。
遺伝型-表現型相関
MKKSに関しては、遺伝型-表現型相関は特定されていない。
浸透率
罹患アーミッシュ男性の9%、罹患アーミッシュ女性の3%に不浸透が生じると推定されている[Stoneら1998]。
MKSは稀な症候群であるため、非アーミッシュ集団における浸透率の値は算出できていない。
疾患名について
MKSが最初に報告されたときは、「アーミッシュ集団でみられた子宮膣留水症と軸後性多指趾」とされていた。
発生頻度
MKSの表現型を有する罹患者は、これまでに、さまざまな民族集団から100人以上が報告されている。ただ、報告例の大多数は、HMCがみられたために出生時もしくは新生児期に報告されたものであるため、BBSの可能性が排除されていないものが多い。MKSの真の発生頻度はわかっておらず、非アーミッシュ集団におけるMKSの発生頻度の推定はこれまでなされていない。
Stoneら[2000]は、アーミッシュ集団におけるMKSに関するヘテロ接合者の出現頻度を1%-3%、MKSの発生頻度をおおよそ10,000人に1人と推定している[Scottら2017]。
遺伝学的に関連のある疾患(同一アレル疾患)
Bardet-Biedl症候群(BBS)
MKSとBBSの間には、かなり大きな、そして予後の上で重要な臨床症候の重なりがあることが、長い間認識されてきた。疾患を引き起こすようなMKKSの配列の変化が、MKSにも、そしてまたBBS罹患者全体の推定6%にもみられることが起きらかになったことで、BBSとMKSの間の緊密な関係性はますます複雑性を増すこととなった。「Bardet-Biedl症候群概説」のGeneReviewを参照されたい。
こうしたことから、MKSについては、今後も独立した疾患と捉える考え方を維持するか、それとも、今後はBBSを含むより大きな表現型のスペクトラムに属するものと捉えるかという点を考え直すべき状況になってきている(「鑑別診断」の項を参照)。それでも、網膜疾患、肥満、発達障害といったものは、通常MKSではみられないことから、これを臨床的に独立した疾患とみなすことを支持する考え方もある。さらに言うと、他のBBS関連遺伝子と比べ、MKKSのバリアントでは心血管奇形や性器奇形がより高頻度に現れるようである(「Bardet-Biedl症候群概説」のGeneReviewを参照)。引き続き両者を臨床的に別々の疾患とする考え方を維持することの裏づけとして、ゼブラフィッシュを用いた研究で、細胞質と細胞核の間で活発に行われるBBS6の輸送について、MKSでは乱れが生じるが、BBSでは生じないということがある[Scottら2017]。
BBSやMKSの他の所見を伴わない網膜色素変性(RP)と多指趾
MKKSのホモ接合性病的バリアントを有し、網膜色素変性(RP)と四肢すべての軸後性多指趾を呈する13歳女性と18歳の兄が報告されている[Hullemanら2016]。兄のほうは学業成績不良との記載があるものの、それ以外にMKSやBBSを示唆する臨床所見はみられなかった[Hullemanら2016]。これと同じ形で、四肢すべての多指趾とRPを有するものの、それ以外のMKSやBBSの症候を有しない1家系において、MKSSのホモ接合性病的バリアントが同定されている。このバリアントは、3人の罹患者について、疾患との分離が確認されている[Goyalら2020]。
Bardet-Biedl症候群(BBS)
Bardet-Biedl症候群は、多系統に影響が現れる不動繊毛疾患で、その主たる特徴は、網膜の錐体杆体ジストロフィー、体幹型肥満とそれに関連する合併症、軸後性多指趾、高次脳機能障害、低ゴナドトロピン性性腺機能低下ないし尿路性器奇形、腎奇形ないし腎実質疾患などである(その概要については、「Bardet-Biedl症候群概説」のGeneReviewを参照)。MKSとは、女性におけるHMC、男性における性器奇形、軸後性多指趾、先天性心疾患といった共通点があり、互いに症候が重なる。
BBSに関連するものとして、26以上の遺伝子が知られている。そのうち、MKSSの病的バリアントは、BBS全体の6.3%を占めると推定されている(「Bardet-Biedl症候群概説」のGeneReviewを参照)。
HMC、膣閉鎖、停留精巣などのMKSでみられる性器奇形は、BBS2、BBS6、BBS10、BBS12などのBBS関連遺伝子の病的バリアントでもみられることから、これらの症候は必ずしもMKSS/BBS6特異的なものではないことが示唆されている[Deveaultら2011,Schaeferら2011]。
注:3つの病的バリアントを有し、うち少なくとも1つがMKKSの座位に関連するバリアントという例で、BBSの表現型がみられたとする報告がいくつかみられるものの[Hjortshøjら2010]、そうした3アレル性遺伝を否定する研究もみられ、現在のところ、これはMKSやBBSでふつうにみられる継承パターンとは考えられていない[Abu-Safiehら2012]。
表3に、MKSとBBSの表現型の重なりの状況を示す[Schaeferら2011](+は大症候;±は小症候)。
表3:McKusick-Kaufman症候群とBardet-Biedl症候群の表現型の重なり
臨床症候 | McKusick-Kaufman症候群 | Bardet-Biedl症候群 |
---|---|---|
子宮膣留水症 | + | ± |
先天性心疾患 | + | ± |
多指趾 | + | + |
網膜色素変性症 | + | |
肥満 | + | |
腎奇形 | + | |
発達障害 | + |
+ =大症候;± =小症候
子宮膣留水症と軸後性多指趾(PAP)
EVCの表現型を構成する主要症候は、遠位肢の発育不全を伴う軟骨異形成、多指趾、爪ジストロフィーを伴う外胚葉形成不全、先天性心疾患である[Ruiz-Perezら2000,Ruiz-Perezら2003]。HMCとPAPを有すると報じられた例の中に、EVCに一致した臨床症候を輸していた例もみられはするが[Digilioら2004]、遺伝学的検査を行えば、こうした例の鑑別は可能なはずである。EVCは、EVCもしくはEVC2の病的バリアントに起因して生じることが知られている常染色体潜性遺伝疾患である。
HMCや軸後多指趾がみられる点で、MKSとPHSは症候が重なるとされている[Kosら2008]。
PHSは、多指趾、無症状の二裂喉頭蓋、視床下部過誤腫といった軽度のものから、喉頭気管裂で周産期致死となる重度のものまで、その奇形には幅がみられる。
軽度型PHSは、単発性の軸後性多指趾症A型と誤って診断されることがある。
PHS罹患者は下垂体機能不全を有することがあり、副腎機能不全が診断されないままになって新生児期に死亡に至ることがある。
PHSはGLI3の病的バリアントに起因して生じ、常染色体顕性の遺伝形式を示す。
軸前性多指趾を伴う子宮膣留水症
軸前性の「鏡像様」多指趾を伴ってHMCがみられた1例が報告されている[Traisrisilpら2021]。この例については、分子遺伝学的検査を行ったものの、MKSやBBSが確認されるには至らなかった。
子宮膣留水症
HMCは、いくつかの奇形症候群を構成する1症候になることがある[Mallmannら2019]。
そうした症候群には次のようなものがある。
VACTERLとは、脊椎異常(vertebral anomaly)、鎖肛(anal atresia)、心奇形(cardiac malformation)、気管食道瘻(tracheoesophageal fistula)、腎異常(renal abnormality)、六指症を含む四肢奇形(limb anomaly)といった身体所見が伴うことに因んだ頭字語である(OMIM 192350)。
HMCは、毛髪-鼻-指節症候群Ⅱ(Langer-Giedion症候群)で稀にみられる所見である[Schinzelら2013]。
膣無発生
稀ながら、膣無発生は、染色体異常に伴って現れることが報告されている(例えば、Anantら[2020]を参照)。
今のところ、MKSの臨床管理に関するガイドラインは公表されていない。
McKusick-Kaufman症候群(MKS)と診断された罹患者については、疾患の範囲やニーズを把握するため、診断に至る過程ですでに実施済でなければ、表4にまとめた評価を行うことが推奨される。
表4:McKusick-Kaufman症候群(MKS)罹患者の最初の診断後に行うことが推奨される評価
系/懸念事項 | 評価 | コメント |
---|---|---|
尿路性器奇形 | 骨盤超音波検査 | 女性のみ;男性については性器の肉眼的診査を行う。 |
多指趾,合指趾 | 骨性の多指趾・合指趾を調べるためのX線写真 | 必要に応じ、外科専門医へ紹介。 |
心奇形 | 心エコー | 必要に応じ、専門医へ紹介。 |
Bardet-Biedl症候群(BBS)の可能性2 | 身長,体重,頭囲の評価。 肥満をチェックするための成長チャートの描記を開始する。 |
肥満あるいは低身長がみられる場合は、BBSの可能性あり。 |
発達障害用標準スクリーニングツールを用いて行う発達状態のチェック。 | 発達障害がある場合は、BBSの可能性あり。 | |
網膜ジストロフィーの徴候を評価するための眼科検査と網膜電図。 | 多くの場合、眼科専門医に紹介してモニタリングを行ってもらうことが推奨される。 | |
腎超音波検査。 | 骨盤嚢の異常、腎低形成、嚢胞性異形成腎の検出を目的として行う。 | |
重度の便秘を呈する例については、Hirschsprung病の可能性を排除するため、直腸生検を行う。 | ||
遺伝カウンセリング | 遺伝の専門医療職1により行う。 | 医学的、個人的な意思決定の用に資するべく、本人や家族に対し、McKusick-Kaufman症候群の本質、遺伝形式、そのもつ意味についての情報提供を行う。 |
症候に対する治療
表5:McKusick-Kaufman症候群(MKS)罹患者の症候に対する治療
症候/懸念事項 | 治療 | 考慮事項/その他 |
---|---|---|
子宮膣留水症 | 外科的な閉塞解除,貯留液排出を迅速に行う。 | 子宮膣留水症は新生児期にみられることもある。 |
多指趾,合指趾 | 標準治療 | |
先天性心疾患 | ||
腎奇形 | ||
肛門奇形,Hirschsprung病 |
定期的追跡評価
表6:McKusick-Kaufman症候群(MKS)罹患者で推奨される定期的追跡評価
系/懸念事項 | 評価 | 実施頻度 |
---|---|---|
子宮膣留水症 | HMCの術後の合併症(反復性尿路感染症,膣の再狭窄や感染症)を注視する。 | 腹部膨満の徴候・症候について、定期的モニタリングではなく、迅速に評価する。 |
Bardet-Biedl症候群の可能性1 | 身長・体重の追跡をはじめとする成長関連の測定を連続的に行うことで、BBSで起こりうる肥満の様相を記録する。 | 少なくとも5歳までは年に1度。 |
発達評価を行って、BBSで起こりうる発達障害の有無を調べる。 | ||
定期的に眼科検査や網膜電図(必要な場合のみ)を行い、網膜色素変性症の視覚的徴候・症候について評価を行う。 | 5歳以降、年に1度。 | |
腎奇形がみられるときは、腎機能や血圧のモニタリングを行う。 | 腎臓専門医の行う腎奇形に対するフォローアップ頻度で行う。 | |
重度便秘の発生に関するモニタリングを行い、Hirschsprung病の可能性を排除するための直腸生検に向けた紹介を行う。 | 小児科健診の際にチェックを行う。 |
避けるべき薬剤/環境
重度のHMCを有する新生児に対して麻酔を行う際は、HMCにより横隔膜圧迫が生じる可能性があるため、注意が必要である[Tekinら2003]。
リスクを有する血縁者の評価
治療や予防処置を開始することで利益が得られる人を可能な限り早期に特定するため、発端者の同胞については、発端者より年上であるか年下であるかを問わず、評価を行うことが望ましい。
リスクを有する血族に対して行う遺伝カウンセリングを目的とした検査関連の事項については、「遺伝カウンセリング」の項を参照されたい。
研究段階の治療
さまざまな疾患・状況に対して進行中の臨床試験に関する情報については、アメリカの「Clinical Trials.gov」、ならびにヨーロッパの「EU Clinical Trials Register」を参照されたい。
「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝学的検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」
遺伝形式
McKusick-Kaufman症候群(MKS)は、常染色体潜性の遺伝形式をとる。
家族構成員のリスク
発端者の両親
稀ながら、常染色体潜性遺伝疾患を有する発端者の片親のみがヘテロ接合者で、発端者に次のいずれかが生じた結果、発端者が罹患に至ったということが起こりうる。
(1)1つの病的バリアントをヘテロ接合者の片親から継承し、もう1つの病的バリアントはde novoの形で発端者に生じた可能性。
(2)片親性アイソダイソミーが生じ、その結果、ヘテロ接合の片親から伝達された病的バリアントのホモ接合が生じた可能性[Jónssonら2017]。
発端者の同胞
発端者の子
他の家族構成員
発端者の両親の同胞は、MKKSの病的バリアントの保因者であることに関し、50%のリスクを有することになる。
保因者の特定
リスクを有する血族に対して保因者の検査を行うためには、家系内に存在するMKKSの病的バリアントを事前に同定しておくことが必要となる。
関連する遺伝カウンセリング上の諸事項
早期診断・早期治療を目的としてリスクを有する血族に対して行う評価関連の情報については、「臨床的マネジメント」の「リスクを有する血縁者の評価」の項を参照されたい。
MKSとBardet-Biedl症候群
遺伝カウンセリングにあたっては、MKSとした診断が時期尚早(すなわち、5歳未満で下した診断)である可能性について、注意喚起を行う必要がある。というのは、Bardet-Biedl症候群の症候は、もっと後の時期に現れてくる可能性があるからである。
家族計画
DNAバンキング
検査の手法であるとか、遺伝子・病原メカニズム・疾患等に対するわれわれの理解が、将来はより進歩していくことが予想される。そのため、分子診断の確定していない(すなわち、原因となった病原メカニズムが未解明の)発端者のDNAについては、保存しておくことを検討すべきである。
より詳細な情報については、Huangら[2022]を参照されたい。
出生前診断ならびに着床前遺伝学的検査
分子遺伝学的検査
家系内に存在するMKKSの病的バリアントが同定済の場合は、出生前診断や着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。
超音波検査
子宮膣留水症(HMC)、軸後性多指趾(PAP)、先天性心疾患といったMKSの症候が出生前の超音波検査で検出されることがある。ただ、こうしたものが存在する場合でも、第2三半期の後半あるいは第3三半期になって初めてわかる場合や、出生後に初めて存在がわかるといったこともある。MKSの所見にばらつきがあることを考えると、MKSを診断する手段としての超音波の信頼性については、よくわからない部分がある。
出生前検査の利用に関しては、医療者間でも、また家族内でも、さまざまな見方がある。
現在、多くの医療機関では、出生前検査を個人の決断に委ねられるべきものと考えているようであるが、こうした問題に関しては、もう少し議論を深める必要があろう。
GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。
分子遺伝学
分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。
表A:McKusick-Kaufman症候群:遺伝子とデータベース
遺伝子 | 染色体上の座位 | タンパク質 | Locus-Specificデータベース | HGMD | ClinVar |
---|---|---|---|---|---|
MKKS | 20p12.2 | McKusick-Kaufman/Bardet-Biedl症候群推定シャペロニン | MKKS database | MKKS | MKKS |
データは、以下の標準資料から作成したものである。
遺伝子についてはHGNCから、染色体上の座位についてはOMIMから、タンパク質についてはUniProtから。
リンクが張られているデータベース(Locus-Specific,HGMD,ClinVar)の説明についてはこちらをクリック。
表B:McKusick-Kaufman症候群関連のOMIMエントリー(閲覧はすべてOMIMへ)
236700 | MCKUSICK-KAUFMAN SYNDROME; MKKS |
604896 | MKKS CENTROSOMAL SHUTTLING PROTEIN; MKKS |
分子レベルの病原
McKusick-Kaufman症候群(MKS)は、Bardet-Biedl症候群(BBS)と同様、繊毛病として知られる疾患群に属するものの1つである。BBSには少なくとも26種の遺伝子が関与しており、そのうちのMKKS(BBS6とも呼ばれる)は、MKSとBBSの両方に関与していることが以前より知られている。
MKSが最初に報告されるきっかけとなったオールドオーダーアーミッシュの血族について言うと、その遺伝型は、p.His84Tyrとp.Ala242Serという2つの病的バリアントがシスで継承されたホモ接合(すなわち、p.[His84Tyr, Ala242Ser]; [His84Tyr, Ala242Ser])と記録されている。この2つのバリアントを2つとも有するp.[His84Tyr, Ala242Ser]のアレルは、アーミッシュ集団の約2%にみられるが、アーミッシュ起源ではない人にみられることはきわめて稀である。現在までに、アーミッシュ集団以外でMKSの臨床診断を受けた例はごくわずかに過ぎないが、そうした例もやはりMKKSに両アレル性の病的バリアントを有していることがわかっている。
BBSを引き起こす遺伝子群がコードするタンパク質は、2つの主要な複合体であるBBSome(多タンパク質から成る複合体)とBBSシャペロニン複合体を形成するタンパク質である[Scottら2017]。BBSomeのほうは8つのタンパク質(BBS1,BBS2,BBS4,BBS5,BBS7,BBS8,BBS9,BBS18)から成り、細胞の原形質膜に向かう繊毛輸送を担うことで繊毛機能に関与している。一方、BBSシャペロニン複合体のほうは、MKKS/BBS6,BBS10,BBS12から成り、BBSome複合体の組立てのための足場として機能する[Scottら2017]。BBS関連遺伝子は、これら以外のものも同定されている。
野生型のMKKSタンパク質は、SMARCC1と結合して細胞質と核の間を活発に行き来するが、アーミッシュ集団でみられるMKS関連アレルであるMKKS/BBS6 のp.[His84Tyr, Ala242Ser]が産するMKKSは、SMARCC1と結合はするものの、核内に入る能力が失われてしまっている[Scottら2017]。MKKSに生じるその他のBBS関連バリアントについては、核内への取り込みに変化は生じないことがわかっている。MKKS/BBS6 のp.[His84Tyr, Ala242Ser]アレルは繊毛の関係するプロセスの障害は生じないことが判明しており、BBSよりMKSのほうが表現型の程度が軽度であることの背景にはこうしたことが関係しているものと思われる[Scottら2017]。
疾患の発症メカニズム
MKSの発症メカニズムは、常染色体潜性遺伝疾患でよくみられる機能喪失型である。
表7:MKKSの注目すべき病的バリアント
参照配列 | DNAヌクレオチドの変化 | 予測されるタンパク質の変化 | コメント[参考文献] |
---|---|---|---|
NM_018848.3 NP_061336.1 |
c.250C>T | p.His84Tyr | アーミッシュの創始者バリアント[Stoneら2000];MKKS/BBS6の核内取り込みに変化が生じる[Scottら2017]。 |
c.724G>T | p.Ala242Ser | アーミッシュの創始者バリアント[Stoneら2000];MKKS/BBS6の核内取り込みに変化が生じる[Scottら2017]。 |
上記のバリアントは報告者の記載をそのまま載せたもので、GeneReviewsのスタッフが独自に変異の分類を検証したものではない。
GeneReviewsは、Human Genome Variation Society(varnomen.hgvs.org)の標準命名規則に準拠している。
命名規則の説明については、Quick Referenceを参照のこと。
Gene Reviews著者: Anne M Slavotinek, MB, BS, PhD.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学)
GeneReviews最終更新日: 2020.12.3 日本語訳最終更新日: 2023.3.26.[in present]