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DDX41関連家族性骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病
(DDX41-Associated Familial Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia )

[Synonyms:DDX41-Related Myeloid Neoplasia, Myeloid Neoplasms with Germline DDX41 Mutation (DDX41関連骨髄性腫瘍、生殖細胞系DDX41変異を伴う骨髄性腫瘍]

Gene Reviews著者:Jane E Churpek, MD, MS and Kelcy Smith-Simmer, MMSc, CGC.
日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）

GeneReviews最終更新日:2021.10.28.　　日本語訳最終更新日: 2026.8.27

原文:　DDX41-Associated Familial Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia

要約


疾患の特徴

DDX41関連家族性骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病（MDS/AML）は、骨髄系腫瘍、リンパ系腫瘍、成人発症の単系統または多系統の血球減少症（再生不良性貧血を含む）、および赤血球大赤血球症のリスク上昇を特徴とする。最も一般的な骨髄系腫瘍には、MDS、AML、および治療関連骨髄系腫瘍が含まれる。慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄増殖性腫瘍は比較的まれである。リンパ系腫瘍には、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、および急性リンパ芽球性白血病が含まれる。

診断･検査

DDX41関連家族性MDS/AMLの診断は、分子遺伝学的検査によって示唆的所見のある発端者にDDX41のヘテロ接合性生殖細胞系病的バリアントを確認することで確定する。

臨床的マネジメント

治療：
標準的な腫瘍特異的治療。年齢、悪性度、健康状態に基づいて適応があれば、造血器悪性腫瘍の初期段階で同種造血幹細胞移植の評価を行う。これには、遺伝カウンセリングと遺伝型判定のための潜在的な血縁ドナーの特定も含まれる。

経過観察：
6～12か月ごと、または臨床的に必要に応じてそれ以上の頻度で、白血球分画を含む全血球計算を実施する。MDS/AMLの全身症状（例：倦怠感、感染症、出血、皮膚の変化）について、年1回の診察を行う。骨髄生検および骨髄穿刺による細胞遺伝学的検査も検討する。

遺伝カウンセリング

DDX41関連家族性MDS/AMLは常染色体顕性遺伝疾患であり、 現在までに報告されている患者のうち、両親が分子遺伝学的検査を受けた症例はすべて、親から受け継いだ病的バリアントが原因で発症している。ヘテロ接合体の親は、造血器悪性腫瘍を発症している場合もあれば、発症していない場合もある。発端者の親が発端者に認められた病的バリアントを有していることが分かっている場合、同胞が病的バリアントを有するリスクは50%である。罹患した家族でDDX41病的バリアントが特定されると、リスクの高い妊娠に対する出生前検査や着床前遺伝学的検査が可能になる。

診断

示唆される所見

以下の臨床所見、検査所見、または家族歴を有する発端者においては、DDX41関連家族性MDS/AMLを疑うべきである。

臨床所見

比較的まれな骨髄系腫瘍には、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄増殖性腫瘍が含まれる。

検査結果　

家族歴　造血器悪性腫瘍（特にMDS/AML）、原因不明の血球減少症、および/または大赤血球症の常染色体顕性遺伝（例えば、複数世代にわたり男性および女性が罹患）と一致している。

診断の確定

DDX41関連家族性MDS/AMLの診断は、分子遺伝学的検査によって示唆的所見のある発端者にDDX41のヘテロ接合性生殖細胞系病的バリアントを確認することで確定する（表1参照）。
注：（1）生殖細胞系列の DDX41病的バリアントを有する個体由来の悪性骨髄細胞は、生殖細胞系列および体細胞の両方のDDX41バリアントを認めることが多い。（2）意義不明のヘテロ接合型DDX41バリアントの同定は、この疾患の診断を確定または否定するものではない。

分子遺伝学的検査のアプローチには、表現型に応じて、遺伝子標的検査（単一遺伝子検査、多遺伝子パネル）と包括的な ゲノム検査（エクソームシーケンス、ゲノムシーケンス）の組み合わせが含まれる場合がある。遺伝子標的検査では、臨床医が関与している可能性のある遺伝子を特定する必要があるが、包括的ゲノム検査ではその必要はない。示唆的所見に記載されている特徴的な所見を有する個体は、遺伝子標的検査で診断される可能性がある（オプション1を参照）。ただし、生殖細胞系列の DDX41病的バリアントを有する個体は、著しい臨床的多様性を示す可能性がある。また、他の遺伝性血液疾患と区別できない造血器悪性腫瘍または血球減少症を呈する可能性もある。このような場合、ゲノム検査を行う方が効率的でありうる（オプション2を参照）。

注記: (1)造血器悪性腫瘍が活動期にある場合、または同種幹細胞移植を受けた患者の場合、血液、骨髄、または唾液、頬粘膜細胞、培養を行わない直接皮膚生検からのDNAなど、末梢血が混入した他の組織で生殖細胞系列病的バリアントの検査を実施すべきではない。培養皮膚線維芽細胞由来のDNAなど、非罹患検体の検査が不可欠である。(2)造血器悪性腫瘍の完全寛解期に血液または骨髄を検査して生殖細胞系列病的バリアントを検出することもできるが、残存する体細胞バリアント、特にクローン性造血に関連するバリアントが検出される可能性がある。したがって、この検査オプションはまれな状況に限定し、異常な結果が出た場合は培養皮膚線維芽細胞由来のDNAによる確認検査が推奨される。

オプション1

単一遺伝子検査　DDX41のシーケンス解析を行い、小さな遺伝子内欠失/挿入、ミスセンスバリアント、ナンセンスバリアント、スプライス部位バリアントを検出する。注：使用するシーケンス方法によっては、単一エクソン、複数エクソン、または全遺伝子の欠失/重複が検出されない場合がある。通常、使用するシーケンス方法でバリアントが検出されない場合は、次のステップとして、エクソンおよび全遺伝子の欠失または重複を検出するために、遺伝子標的欠失/重複解析を実施する。注：現在までに、DDX41関連家族性MDS/AMLの原因として特定された大きな欠失または重複はない。
DDX41およびその他の関心のある遺伝子 (「鑑別診断」を参照)を含む多遺伝子パネルは、表現型の原因となりえない遺伝子の病的バリアントや病的意義不明バリアントの検出を減らしつつ、病態の遺伝学的原因を同定できる可能性が最も高い。注: (1) パネルに含まれる遺伝子および各遺伝子に対する検査の診断感度は検査機関によって異なり、時間の経過とともに変化する可能性がある。(2) 一部の多遺伝子パネルには、本GeneReviewで論じられている疾患とは関連のない遺伝子が含まれている場合があるため、臨床医は、根本的な表現型を説明しない遺伝子における病的バリアントや意義不明のバリアントの同定を最小限に抑えつつ、当該疾患の遺伝的原因を特定する可能性が最も高い多遺伝子パネルを選択する必要がある。(3) 一部の検査機関では、パネルオプションとして、検査機関が独自に設計したカスタムパネルや、臨床医が指定した遺伝子を含む表現型に焦点を当てたカスタムエクソーム解析などが含まれる場合がある。(4) パネルで使用される手法には、シーケンス解析、欠失・重複解析、および／またはその他の非シーケンシングベースの検査が含まれる場合がある。
多遺伝子パネルの概要については、こちらをクリック。遺伝学的検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報については、こちらを参照のこと。

オプション2
DDX41関連家族性MDS/AMLは他の多くの遺伝性疾患と区別がつかない場合があるため、どの遺伝子が関与しているかを医師が判断する必要のない包括的なゲノム検査は良い選択肢となる可能性がある。エクソームシーケンスが最も一般的に用いられるが、ゲノムシーケンスも可能である。
包括的ゲノム検査の概要については、こちらをクリック。ゲノム検査を依頼する臨床医向けのより詳細な情報については、こちらを参照のこと。

表1　DDX41関連家族性MDSおよびAMLにおける分子遺伝学的検査
遺伝子 1 方法 病的バリアント検出率 2 
DDX41 シーケンス解析3 ～100% 4
遺伝子特異的欠失/重複解析5 報告なし 4
  1. 染色体上の位置とタンパク質については、表A「遺伝子とデータベース」を参照のこと。
  2. この遺伝子で検出されたバリアントに関する情報は、「分子遺伝学」の項を参照のこと。
  3. シーケンス解析では、良性、良性の可能性が高い、意義不明、病的の可能性が高い、または病的のバリアントを検出する。バリアントには、ミスセンスバリアント、ナンセンスバリアント、スプライス部位バリアント、および小さな遺伝子内欠失/挿入が含まれる場合がある。通常、エクソンまたは遺伝子全体の欠失/重複は検出されない。シーケンス解析結果の解釈において考慮すべき事項については、こちらをクリックのこと。
  4. Human Gene Mutation Databaseの購読ベースのプロフェッショナルビューから得られたデータ[Stenson et al 2017]
  5. 遺伝子標的型欠失/重複解析は、遺伝子内の欠失または重複を検出する。使用される方法には、定量的PCR、ロングレンジPCR、多重連結依存性プローブ増幅法（MLPA）、単一エクソンの欠失または重複を検出するように設計された遺伝子標的型マイクロアレイなどがある。

臨床的特徴

臨床的特徴

DDX41関連家族性MDS/AMLは、骨髄系腫瘍、リンパ系腫瘍、成人発症の単系統または多系統の血球減少症、男性優位、および赤血球大赤血球症のリスク上昇を特徴とする。現在までに、200人以上の個体が、生殖細胞系列疾患の原因となるDDX41のヘテロ接合性バリアントを有すると確認されている、または推定されている [Polprasert et al 2015, Cardoso et al 2016, Lewinsohn et al 2016, Li et al 2016, Berger et al 2017, Kobayashi et al 2017, Diness et al 2018, Quesada et al 2019, Sébert et al 2019, Vairo et al 2019, Maierhofer et al 2020, Polprasert et al 2020, Bannon et al 2021, Choi et al 2021, Qu et al 2021, Zhang et al 2021]。この疾患に関連する表現型の特徴に関する以下の記述は、これらの報告に基づいている。

骨髄性腫瘍
DDX41関連家族性MDS/AMLの患者は、生涯にわたって骨髄系腫瘍を発症するリスクが高いが、正確なリスク推定値はまだ分かっていない。高リスクMDSおよびAMLを含む骨髄系悪性腫瘍が最も一般的で、発症平均年齢は60歳代（散発性MDS/AMLの発症年齢と同様）であり、男性が3：1の割合で多い[Polprasert et al 2015, Quesada et al 2019, Sébert et al 2019, Bannon et al 2021]。 MDS/AMLの表現型は通常、顕著な赤芽球異形成を伴う骨髄低形成と正常な核型を特徴とする[Polprasert et al 2015, Lewinsohn et al 2016, Sébert et al 2019, Bannon et al 2021]。MDS/AML腫瘍DNAは、50%～88%の症例で（既知の生殖細胞系列変異に加えて）同時発生の体細胞DDX41バリアントを有する。体細胞バリアントは多くの場合、C末端ヘリカーゼドメインに位置するミスセンスバリアント（大部分の症例ではp.Arg525His）である。追加の体細胞バリアントは、ASXL1、TP53、CUX1、およびスプライソソーム因子をコードする遺伝子を含む、1つ以上の骨髄性悪性腫瘍関連遺伝子で見つかる可能性がある [Polprasert et al 2015, Bannon et al 2021].。
成人後期に発症する骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病も報告されている[ Lewinsohn et al 2016、Quesada et al 2019 ]。個体によっては、複数の独立した造血器悪性腫瘍を発症する可能性がある。2つの研究では、新規MDSまたはAMLの診断時に、DDX41の生殖細胞系列病的バリアントが確定または推定された個体の9%に、リンパ系またはその他の造血器悪性腫瘍の既往歴があることが確認された[ Sébert et al 2019、Bannon et al 2021 ]。
DDX41関連家族性MDS/AMLと散発性MDS/AMLにおけるMDS/AMLの予後については、相反するデータが存在する。

リンパ系腫瘍
生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有する個体では、非ホジキンリンパ腫（特に早期発症濾胞性リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病が報告されている[ Lewinsohn et al 2016、Sébert et al 2019、Polprasert et al 2020、Bannon et al 2021、Zhang et al 2021 ]。発症年齢は通常成人である。DDX41関連MDS/AML患者33人のうち3人(9%)は、リンパ系悪性腫瘍の既往歴もあった [ Sébert et al 2019 ]。

血球数異常
成人発症の単系統または多系統の血球減少症および/または赤血球大赤血球症はよくみられる[ Lewinsohn et al 2016、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019、Bannon et al 2021 ]。これらのうち、一部の患者は長期間持続する血球数異常を呈し、その他は数ヶ月から数年以内に、より重度または追加の血球減少症、あるいは明らかな造血器悪性腫瘍へと進行する[ Lewinsohn et al 2016、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019、Bannon et al 2021、Zhang et al 2021 ]。再生不良性貧血は一部の患者で報告されており[ Sébert et al 2019、Zhang et al 2021 ]、低細胞性骨髄を伴う低リスクMDS（DDX41関連家族性MDS/AMLでみられる既知のMDS表現型）との鑑別が困難な場合がある。

その他

自己免疫疾患　現在までに、生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有するまれな個体において、サルコイドーシス（3例）、関節リウマチ（1例）、若年性関節リウマチ（1例）、全身性エリテマトーデス（1例）、Churg Strauss症候群（1例）、およびバセドウ病（1例）が報告されている[ Lewinsohn et al 2016、Diness et al 2018、Bannon et al 2021 ]。生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有する個体における自己免疫疾患の頻度が一般集団で予想される頻度よりも高いかどうかは、まだ明確には確立されていない。

固形腫瘍　生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有する個体では、固形腫瘍（最も頻繁にみられるのは前立腺がん、大腸がん、黒色腫）が報告されている。造血器悪性腫瘍を有する33人のうち6人（18%）は、固形腫瘍の既往歴があり、最も頻繁にみられたのは前立腺がん（3人）であった。しかし、固形腫瘍のみの診断を受けた個体（すなわち、血液学的症状を伴わない個体）も報告されている[ Lewinsohn et al 2016、Sébert et al 2019、Bannon et al 2021 ]。生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有する個体におけるこれらの固形腫瘍の頻度が、一般集団で予想される頻度よりも高いかどうかは、まだ明確に確立はされていない。

遺伝型と表現型の相関

一貫した遺伝型と表現型の相関関係は確認されていない。

浸透率

浸透率は低下する可能性がある。骨髄性悪性腫瘍と生殖細胞系列DDX41バリアントを有する個体のうち、造血器悪性腫瘍の家族歴があるのは27%～39%にすぎない[ Sébert et al 2019、Bannon et al 2021 ]。一方、家族例では顕著に浸透率の高いMDS/AML表現型が観察されている[ Lewinsohn et al 2016 ]。MDS/AMLの発症は女性よりも男性に多く見られる（3:1の優位性）[ Polprasert et al 2015、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019 ]。

病名

2016年のWHOの骨髄性腫瘍および急性白血病の分類では、DDX41関連家族性MDS/AMLは「生殖細胞系列DDX41変異を有する骨髄性腫瘍」と命名され、既存の疾患や臓器機能障害のない生殖細胞系列素因を有する骨髄性腫瘍のサブカテゴリーに含まれている [Arber et al 2016]。

有病率

MDS/AMLを発症した患者の約1.5%～6.1%に生殖細胞系列のDDX41病的バリアントが認められている[Sébert et al 2019, Maierhofer et al 2020, Choi et al 2021]。

遺伝学的関連疾患

このGeneReviewで議論されている表現型以外に、DDX41のヘテロ接合性生殖細胞系列病的バリアントに関連する表現型は知られていない。

DDX41の両アレル性生殖細胞系列病的バリアントは、形態異常、知的障害、発達遅延を呈する2人の同胞で報告されている[ Diness et al 2018 ]。これらの同胞のうち1人は、小児期に芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍と診断された。
DDX41関連家族性MDS/AMLの他の所見がない場合でも、散発性腫瘍（MDSおよびAMLを含む）には、生殖細胞系列には存在しないDDX41の体細胞バリアントが存在する可能性がある。このような場合、これらの腫瘍に対する素因は遺伝しない。詳細については、「がんおよび良性腫瘍」を参照のこと。

鑑別診断

表2　DDX41関連家族性MDS/AMLの鑑別診断で考慮すべき遺伝子
遺伝子／
遺伝的メカニズム 		疾患 遺伝形式

特徴

DDX41関連家族性MDS/AMLとの重複 DDX41関連家族性MDS/AMLでは観察されない所見
14q32重複 14q32重複関連家族性骨髄増殖性腫瘍（ OMIM 616604）1 AD ET/PV/PMF（MDS/AMLへの進行が頻繁）；MDS/AML/CMML 主に骨髄増殖性腫瘍で、MDS/AMLに進行し、しばしば複雑な核型を示す。
ACD
CTC1
DKC1
NAF1
NHP2
NOP10
PARN
RTEL1
TERC
TERT
TINF2
WRAP53
ZCCHC8		 先天性角化異常症およびその他のテロメア生物学関連疾患（例：肺線維症） AD
AR
XL 		骨髄系腫瘍；固形腫瘍 爪形成異常、上胸部および/または頸部の網状色素沈着、口腔白板症、固形腫瘍（通常は頭頸部扁平上皮癌または肛門性器癌）、肺および/または肝線維症
ANKRD26 ANKRD26関連血小板減少症 AD 骨髄系腫瘍 非症候性慢性血小板減少症、軽度の出血および白血球増多
CEBPA CEBPA関連家族性AML AD AML 早期発症型AML、しばしば好酸球異常を伴う2
ETV6 ETV6関連血小板減少症と白血病への素因 AD 骨髄系およびリンパ系腫瘍；固形腫瘍 非症候性慢性血小板減少症および軽度の出血
GATA2 GATA2欠損症（モノソミー7素因症候群の概要を参照。） AD MDS/AML；自己免疫 早期発症型MDSはしばしば7番染色体モノソミーを伴う；免疫不全（単球、B細胞、NK細胞リンパ球の減少または欠如）、リンパ浮腫、慢性疣贅、重度の真菌、ウイルス、マイコバクテリア感染症、肺胞蛋白症
RUNX1 RUNX1遺伝子変異による家族性血小板疾患とそれに伴う骨髄系悪性腫瘍 AD MDS/AML 非症候性慢性血小板減少症および軽度の出血；アスピリン様血小板機能障害
TP53 リ・フラウメニ症候群 AD MDS/AML；固形腫瘍 非造血器系癌（例：非常に早期発症の乳癌、肉腫、脳腫瘍、副腎皮質癌）に対する高い浸透率

AML = 急性骨髄性白血病；CMML = 慢性骨髄単球性白血病；ET = 本態性血小板血症；MDS = 骨髄異形成症候群； PMF = 原発性骨髄線維症；PV = 真性多血症

  1. Babushok et al [2018]
  2. CEBPA関連家族性AML患者のほとんどの白血病細胞は複合ヘテロ接合体である。N末端領域の生殖細胞系列病的バリアントに加えて、白血病細胞は一般的に体細胞性のC末端インフレーム病的バリアントを獲得する。

DDX41関連家族性MDS/AMの鑑別診断における後天性疾患

注：MDSとAMLは比較的まれな疾患である（米国では毎年約10,000人がMDSと診断され、約13,300人がAMLと診断されている）。したがって、家族内で罹患している人が多いほど（また、関係が近いほど）、共通の原因（遺伝的素因または共通の曝露）である可能性が高くなる[ Owen et al 2008 ]。

臨床的マネジメント

DDX41関連家族性MDS/AMLに関する臨床診療ガイドラインは公表されていない。

初診後の評価

DDX41関連家族性MDS/AMLと診断された患者の疾患の程度とニーズを把握するために、表3にまとめられた評価（診断に至った評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表3　DDX41関連家族性MDS/AMLにおける初回診断後の推奨評価
系統／懸念事項

評価

コメント

血液学／腫瘍学

血球数算定（白血球分画を含む）、網状赤血球数、末梢血塗抹標本検査

血液専門医への紹介

造血器悪性腫瘍の素因に関する専門知識を有するセンターに紹介

骨髄生検および骨髄穿刺、細胞遺伝学的検査：

  • 血球減少症および／または大赤血球症の患者
  • 正常な血球数を持つ健康な人については、個別に検討

骨髄検査の結果に基づき、予後や治療に関連する罹患組織における後天的バリアント（例：FLT3、NPM1、CEBPA、IDH1/2、TP53 ）を特定するために、必要に応じて骨髄性悪性腫瘍多遺伝子パネル検査を検討する。

遺伝カウンセリング

遺伝学専門家による 1

患者とその家族に、DDX41関連家族性MDS/AMLの性質、発症機序、および影響について情報を提供し、医療および個人的な意思決定を支援する。

症状の治療

 

表4　DDX41関連家族性MDS/AMLにおける症状の治療
症状／懸念 治療 考慮事項／その他
造血器悪性腫瘍
  • 標準的な腫瘍特異的治療
  • 同種造血幹細胞移植は、患者の年齢、悪性度、健康状態に基づいて適応があれば、造血器悪性腫瘍の初期段階で評価し、潜在的な血縁ドナーの 特定と遺伝型判定のための時間を確保する1,2
 潜在的な血縁ドナーに対する標的型DDX41 分子遺伝学的検査1
  • DDX41病的バリアントを持たない血縁ドナーが望ましい。
  • ドナーにおけるDDX41病的バリアントは、絶対的な禁忌ではない 3,4
  1. シカゴ大学造血器悪性腫瘍がんリスクチーム [2016]
  2. Baliakas et al [2019]
  3. データ不足と、DDX41関連MDS/AML患者がDDX41バリアントを有する血縁ドナーからの造血幹細胞移植によって便益を受けた症例の観察結果に基づく
  4. レシピエントとドナーとの間で、代替ドナーの選択肢、既知のリスク/ベネフィットプロファイル、およびレシピエントのニーズに対するタイムラインを考慮に入れた、リスク/ベネフィットに関する慎重な話し合いが必要である。家族性DDX41病的バリアントを有する血縁ドナーからの移植により、ドナー由来白血病が発生した例がある。

経過観察

DDX41関連家族性MDS/AMLの検査の種類やサーベイランスの頻度に関するエビデンスに基づいたガイドラインは公表されていない。以下の表は、専門家の意見に基づいた公表済みの推奨事項を示している。

表5　DDX41関連家族性MDS/AMLに対して推奨されるサーベイランス
系統／懸案事項

評価

コメント

血液学

血算（白血球分画を含む）

6～12ヶ月ごと、または臨床的な必要に応じてそれ以上の頻度で実施1

MDS/AMLの全身症状（例：疲労、感染症、出血、皮膚の変化）の臨床評価1

年1回、または臨床的な必要に応じてそれ以上の頻度で実施

骨髄生検および吸引、細胞遺伝学的検査

正常な血球数を持つ健康な人については、個別に検討

  1. Baliakas et al [2019]

回避すべき薬剤/環境

家族性DDX41病的バリアントを有する血縁ドナーからの幹細胞移植は（可能であれば）避けるべきである。なぜなら、生殖細胞系列DDX41病的バリアントを有する者をドナーとした同種造血幹細胞移植後に、ドナー細胞由来白血病が報告されているからである[ Berger et al 2017、Kobayashi et al 2017 ]。
喫煙、化学物質への曝露、不必要な放射線被曝は、造血器悪性腫瘍の発症リスクを高める可能性があるため、避ける。

リスクのある血縁者の評価

早期診断と治療のために　臨床的なモニタリングの便益を受ける人を特定するために、罹患者の年長および年少の、明らかに無症状だがリスクのある血縁者の遺伝的状態を明らかにすることが適切である。一般的に、家族性DDX41病的バリアントの分子遺伝学的検査は、18歳未満のリスクのある血縁者には推奨されない。ただし、小児期発症の悪性腫瘍の家族歴がある場合は、未成年者に対する発症前検査を検討する必要がある（DDX41関連悪性腫瘍の小児期発症は報告されているが、非常にまれである[ Zhang et al 2021 ]）。
家族性DDX41病的バリアントのヘテロ接合体である血縁者の臨床的モニタリング（「サーベイランス」の項を参照）により、MDS/AMLまたはその他の造血器悪性腫瘍の早期診断（および治療）が可能となり、診断および治療の遅延に伴うリスク（例えば、重度の貧血、敗血症、出血などのMDS/AMLの生命を脅かす合併症、または治癒の可能性が低い進行性で治療抵抗性の骨髄性悪性腫瘍の発症）を最小限に抑えることができる。ヘテロ接合体の血縁者では、成人期（家族内で最も早期に発症した造血器悪性腫瘍または血球減少症の診断の少なくとも10年前）に臨床的モニタリングを開始することを検討できるが、臨床的モニタリングを開始すべき年齢は確立されていない。
注：現在のところ、生殖細胞系列DDX41病的バリアントを持つ無症状の個体に対する予防的治療法はない。

造血幹細胞移植の場合　幹細胞移植を検討している血縁者は、遺伝的状態を明確にするために分子遺伝学的検査を受けるべきである。これにより、レシピエントとドナーの双方にとってのリスクとベネフィットに関する十分な情報に基づいた話し合いを、移植ドナー選択の意思決定に組み込むことができる。可能な限り、家系内のDDX41病的バリアントを持たない血縁者ドナーが望ましい。
遺伝カウンセリングを目的とした、リスクのある血縁者の検査に関する問題については、「遺伝カウンセリング」の項を参照のこと。

妊娠管理

造血器悪性腫瘍の発症は、通常出産年齢をはるかに超えた年齢であるが、家族歴から早期発症が示唆される場合は、妊娠前に全血球計算（白血球分画を含む）を実施し、追加の血液学的評価が必要となるような基礎的な異常がないことを確認することが重要である。妊娠中に新たな血球数異常や血球数の悪化が見られた場合は、この疾患に精通した血液専門医への緊急受診が推奨される。
妊娠中の薬剤の使用に関する詳しい情報は、MotherToBabyを参照のこと。

研究中の治療法

DDX41関連家族性MDS/AMLに対するレナリドミドの反応性が観察されている[ Polprasert et al 2015、Negoro et al 2016、Abou Dalle et al 2020 ]。
臨床試験に関する情報にアクセスするには、米国ではClinicalTrials.gov 、欧州ではEU臨床試験登録簿を検索のこと。注：この疾患に関する臨床試験がない場合もある。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」 -編集者注

遺伝形式

DDX41関連家族性MDS/AMLは常染色体顕性遺伝性疾患である。

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の同胞のリスクは、発端者の両親の遺伝的状態によって異なる。

発端者の子

その他の家族構成員

その他の家族へのリスクは、発端者の両親の状態によって異なる。親がDDX41病的バリアントを持っている場合、その家族はDDX41病的バリアントおよび骨髄性悪性腫瘍素因を含む関連する臨床症状のリスクがある（「臨床的特徴」を参照）。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断および治療、および造血幹細胞移植の適格性を目的とした、リスクのある血縁者の評価に関する情報については、「臨床的マネジメント、リスクのある血縁者の評価」を参照のこと。
予測（発症前）検査　MDS/AMLまたはその他の造血器悪性腫瘍の家族構成員において原因となる生殖細胞系列DDX41病的バリアントが特定された場合、無症状のリスクのある血縁者の検査が可能になる。

未成年者に対する発症前検査（すなわち、18歳未満の無症状のリスクのある個人に対する検査）

DDX41関連家族性MDS/AMLの確定診断を受けた家族においては、症状のある個人に対しては年齢にかかわらず検査を検討することが適切である。両親は、造血器悪性腫瘍およびDDX41関連家族性MDS/AMLの家族歴を小児科医に伝えておくべきである。これにより、血液疾患の兆候や症状が現れた場合に、より低い基準で全血球計算と白血球分画検査を実施できるようになる。

家族計画

出生前検査および着床前遺伝学的検査

罹患している家族の一員でDDX41病的バリアントが特定されれば、出生前および着床前遺伝学的検査の実施が可能となる。
出生前および着床前遺伝学的検査の利用に関しては、医療従事者間や家族内でも見解の相違があるかもしれない。ほとんどの医療従事者は、出生前検査および着床前遺伝子検査の利用を個人の判断に委ねるべきであると考えているが、これらの問題について話し合うことは有益であろう。詳細については、成人発症疾患における出生前検査に関する全米遺伝カウンセラー協会の見解表明を参照のこと。

関連情報

GeneReviewsスタッフは、この疾患を持つ患者および家族に役立つ以下の疾患特異的な支援団体/上部支援団体/登録を選択した。GeneReviewsは、他の組織によって提供される情報には責任をもたない。選択基準における情報については、ここをクリック。

分子遺伝学

分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。

 

表A.DDX41関連家族性MDS/AML：遺伝子とデータベース
遺伝子

染色体座位

タンパク質

座位特異的データベース

HGMD

ClinVar

DDX41

5q35.3

おそらくATP依存性RNAヘリカーゼDDX41

DDX41

DDX41

DDX41

データは、以下の標準的な参考文献から収集されている：遺伝子はHGNC、染色体座はOMIM、タンパク質はUniProt。リンクが掲載されているデータベース（Locus Specific、HGMD、ClinVar）の説明については、こちらをクリック。

表B. DDX41関連家族性MDS/AMLに関するOMIMのエントリ（OMIMで全件を表示）
608170 デッドボックスヘリケース41; DDX41

616871

骨髄増殖性/リンパ増殖性腫瘍、家族性（複数型）、感受性；MPLPF

分子病態

DDX41は、多くの細胞メカニズムにおいて重要な役割を果たすと考えられているDEADボックスヘリカーゼタンパク質をコードしている。このようなプロセスには、mRNAスプライシング、外部病原体または細胞由来の環状ヌクレオチドおよび二本鎖DNAの認識と抑制、タンパク質翻訳の転写後調節、Rループ蓄積、snoRNAおよびリボソームRNAプロセシングが含まれる[ Cheah et al 2017、Frame & North 2021、Weinreb et al 2021、Chlon et al 2021 ]。DDX41は、I型インターフェロンおよびその他の下流の炎症性サイトカイン応答経路を開始するSTING経路を介して自然免疫応答において役割を果たすことが報告されている[ Lee et al 2015、Jiang et al 2017、Weinreb et al 2021 ]。
DDX41タンパク質には、N末端ドメイン、DEADボックスドメイン、ヘリカーゼCドメイン、C末端ドメインの4つの主要な構造領域がある。既知の生殖細胞系列病的バリアントには、遺伝子全体にわたるフレームシフトバリアント、高度に保存されたDEADボックスドメインとヘリカーゼCドメインに影響を与えることが多いが遺伝子全域に発生するミスセンスバリアント、およびスプライシング領域のバリアントが含まれる[ Cheah et al 2017、Maciejewski et al 2017、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019、Qu et al 2021 ]。

疾患発症のメカニズム　DDX41は、機能喪失が造血器悪性腫瘍への素因を引き起こす腫瘍抑制遺伝子と考えられている。悪性形質転換は、DDX41における体細胞変異の蓄積によるものと考えられている[ Polprasert et al 2015、Lewinsohn et al 2016、Cheah et al 2017、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019、Polprasert et al 2020、Qu et al 2021 ]。

注意すべきDDX41バリアント　生殖細胞系列の病的バリアントは通常、遺伝子全領域にわたって発生するフレームシフトバリアント、ナンセンスバリアント、またはミスセンスバリアントである[ Maciejewski et al 2017、Quesada et al 2019、Sébert et al 2019、Qu et al 2021 ]。生殖細胞系列のDDX41病的バリアントとMDS/AMLを有する個体の約50%～88%は、腫瘍DNAに同時発生する体細胞DDX41バリアントが同定される。体細胞バリアントは多くの場合、C 末端ヘリカーゼドメインのミスセンスバリアントであり、p.Arg525Hisバリアントが大部分を占める。

表6　注意すべきDDX41病的バリアント
参照配列 DNA塩基の変化 予測されるタンパク質変化 コメント [参考]
NM_016222​.4
NP_057306​.2		 c.3G>A p.Met1Ile
(p.M1?)		 特にヨーロッパ系の祖先を持つ人々に多く見られる、一般的な反復性生殖細胞系列バリアント[ Cheah et al 2017、Quesada et al 2019、Bannon et al 2021 ]
c.19G>T p.Glu7Ter 韓国人および日本人の祖先を持つ人々に共通して見られる反復性生殖細胞系列バリアント[ Choi et al 2021 ]
c.62_63delGC p.Ser21ThrfsTer7 タイ系の人々における反復性生殖細胞系列バリアント[ Polprasert et al 2020 ]
c.121C>T p.Gln41Ter 特にヨーロッパ系の祖先を持つ人々に多く見られる、一般的な反復性生殖細胞系列バリアント[ Bannon et al 2021 ]
c.415_418dupGATG p.Asp140GlyfsTer2 特にヨーロッパ系の祖先を持つ人々に多く見られる、一般的な反復性生殖細胞系列バリアント[ Polprasert et al 2015、Cheah et al 2017、Quesada et al 2019、Bannon et al 2021 ]
c.455T>G p.Val152Gly 韓国系の人々における一般的な反復性生殖細胞系列バリアント[ Choi et al 2021 ]
c.517G>A p.Gly173Arg 一般的な反復性生殖細胞系列バリアント、特にヨーロッパ系の祖先を持つ人々に多く見られる[ Sébert et al 2019 ]
c.776A>G p.Tyr259Cys 韓国人および日本人の祖先を持つ人々に共通して見られる反復性生殖細胞系列バリアント[ Choi et al 2021 ]
c.1496dupC p.Ala500CysfsTer9 韓国人および日本人の祖先を持つ人々に共通して見られる反復性生殖細胞系列バリアント[ Choi et al 2021 ]
c.1574G>A p.Arg525His 最も一般的な体細胞バリアントであり、生殖細胞系列バリアントでも報告されている[ Kadono et al 2016、Lewinsohn et al 2016、Cheah et al 2017 ]。

表に記載されているバリアントは著者らから提供されたものである。GeneReviewsスタッフは、これらのバリアントの分類について独自に検証を行っていない。
GeneReviewsは、ヒトゲノム変異学会（varnomen​.hgvs.org）の標準的な命名規則に従っている。命名法に関する説明については、「クイックリファレンス」を参照のこと。

がんと良性腫瘍

散発性の造血器悪性腫瘍（MDS、AMLなど）は、DDX41関連家族性MDS/AMLの他の所見がない場合でも単発性腫瘍として発生することがあり、生殖細胞系列には存在しないDDX41の体細胞バリアントを保有している可能性がある[ Polprasert et al 2015、Quesada et al 2019、Maierhofer et al 2020、Polprasert et al 2020、Qu et al 2021 ]。このような状況では、これらの造血器腫瘍に対する素因は遺伝しない。腫瘍組織で同定されたDDX41病的バリアントの変異アレル比率が30%未満であることは、体細胞バリアントを示唆するものの、確定的なものではない。

更新履歴：

  1. Gene Reviews著者:Jane E Churpek, MD, MS and Kelcy Smith-Simmer, MMSc, CGC.
    日本語訳者:櫻井晃洋（斗南病院ゲノム医療センター）
    GeneReviews最終更新日:2021.10.28.　　日本語訳最終更新日: 2026.8.27. [in present]

原文:　DDX41-Associated Familial Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia

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