GeneReviews著者: Joy Larsen Haidle, MS, CGC and James R Howe, MD.
日本語訳者:下山麻友(浜松医療センターゲノム診療センター),岩泉守哉(浜松医科大学医学部臨床検査医学講座)
GeneReviews最終更新日: 2022.2.3. 日本語訳最終更新日: 2022.5.18
原文 Juvenile Polyposis Syndrome
疾患の特徴
を表現しているのではなく、ポリープの形態を表現した用語である。JPSの患者の多くは20歳までにポリープを発症しているが、生涯で4個から5個のみのポリープ数の人もいれば、同じ家系であっても100個以上認められる人もいる。もし、ポリープに対して治療されなかった場合、ポリープからの出血や貧血の原因となり得る。ほとんどの若年性ポリープは良性であるが悪性化することもある。JPS家系での消化器癌発症リスクは11%~86%である。中でも大腸がんの発症リスクが最も高いが、胃や上部消化管、膵臓がん発症例も報告されている。SMAD4の病的バリアントを保有している人の多くに、JPSと遺伝性出血性毛細血管拡張症の合併症候群(JPS/HHT)が認められる。
診断・検査
臨床的にJPSは、以下のうちいずれか1項目が当てはまる場合に診断される。
臨床的特徴が不明確であっても、SMAD4もしくはBMPR1Aに病的バリアントがヘテロ接合性で確認された場合には、確定診断となる。
臨床的マネジメント
症状の治療:
がん、出血、腸閉塞の発症リスク軽減目的の下部消化管内視鏡検査および内視鏡的ポリープ切除術が行われる。ポリープの数が多い場合、全て、あるいは一部の大腸および胃の切除が必要な場合がある。必要に応じて貧血に対する鉄分の補充と赤血球の輸血を行う。HHTの症状として動静脈奇形、大動脈障害、心臓弁膜症出現時には心臓専門医および心臓外科医による治療が必要。
一次症状の予防:
直腸出血や貧血、腹痛、便秘、下痢や便の大きさ・形・色の変化を評価し、症状に応じて必要な場合は末梢血による検体検査で血算を測定する。下部消化管内視鏡検査、上部消化管内視鏡検査を15歳から、あるいは症状が出現した場合や以前の内視鏡でポリープがあった場合にはその時点から開始し、3年毎行う。
外科的切除後の患者の場合、残りの結腸、直腸、回腸嚢の内視鏡的評価を行う。 SMAD4関連のJPSを患っている患者(またはそのリスクがある人)では、HHTサーベイランスガイドラインに従ってフォローを行う、また経胸壁心エコー検査を検討する。
リスクのある近親者の評価:
早期からのサーベイランスと介入により早期発見ができるように、罹患者の血縁者である高齢・若年の無症状のat risk者に対する評価を行うことが適切である。評価には分子遺伝学的検査が含まれ(家系内の病的バリアントが同定されている場合)、また家系内の病的バリアントが不明の場合には、消化管および血液の評価が含まれる。
遺伝カウンセリング
JPSは常染色体顕性(優性)遺伝の遺伝形式とる。
JPS罹患者の最大半数の者が親も罹患者である。JPS発端者のおよそ50%は家族内にポリープの既往がなく、de novoの病的バリアントによるものかもしれない。罹患者の子どもはそれぞれ50%の確率で病的バリアントを受け継ぎJPSを発症する可能性がある。リスクが高い妊娠の出生前診断や着床前遺伝学的検査は、家系内での病的バリアントが同定されている場合に限っては可能である。
若年性ポリポーシス症候群:臨床症状を含む |
---|
・若年性ポリポーシス症候群 ・若年性ポリポーシス症候群/遺伝性出血性毛細血管拡張症(JPS/HHT) |
同義および古い名称については、命名法を参照。
疑うべき所見
若年性ポリポーシス症候群(JPS)は、発端者に以下の臨床的、組織病理学的特徴が見られた場合に疑われるべきである。
臨床像
注)ここでの“若年性”という用語はポリープ発症年齢を表現しているのではなく、ポリープの形態を表現した用語である。
病理組織
若年性ポリープは、周囲と同一の正常組織成分が過剰増殖する過誤腫の形態をとる。若年性ポリープは密な間質組織を伴う正常上皮組織の所見を呈し、炎症細胞浸潤を伴い、ポリープ頭は表面平滑で粘液に充満されのう胞状に拡張した腺管が粘膜固有層に広がる。筋線維や腺腫に通常認められる細胞増殖の形態は若年性ポリープでは認められない。
注:JPS/HHTに伴うポリープの形態に関しては典型的な若年性ポリープに比べ、形態様式が多岐にわたるとの報告がある。(臨床像の項参照)〔Aretz et al 2007〕
確定診断
JPSの診断は、発端者に下記の臨床的特徴のいずれかが存在する時に確定する。
分子遺伝学的検査によるアプローチは、BMPR1AとSMAD4の同時解析、連続的な単一遺伝子検査、多遺伝子パネル検査の使用、そしてより網羅的なゲノム解析が含まれ得る。
BMPR1AとSMAD4遺伝子の同時解析. JPSの臨床的特徴が疑われる者に考慮される。まず、BMPR1AとSMAD4について、プロモーター領域の解析や標的遺伝子の欠失/重複解析を含む塩基配列の解析を行う。もし、病的バリアントが見つからなければ、PTENやその他の関連のある遺伝子を含む多遺伝子パネルを考慮する。(鑑別診断、Table3参照)
連続的な単一遺伝子検査 JPS/HHTの臨床的特徴が疑われる者に考慮される。(Table2と遺伝性出血性毛細血管拡張症を参照)
多遺伝子パネル. BMPR1A、SMAD4やその他の関連のある遺伝子(鑑別診断を参照)、特にPTEN*を含んだ多遺伝子パネル検査は、JPSに考慮される。
注:
BMPR1AまたはBMPR1AとPTENの両方を含んでいる染色体マイクロアレイ検査で検出可能な10q22-q23の欠失は、若年性ポリポーシスの有無に関わらず、または重度の早期発症JPSを伴う、別の臨床像と関連しているかもしれない。[Delnatte et al 2006, Salviati et al 2006, van Hatten et al 2008,
Calva-Cerqueira et al 2009, Breckpot et al 2012, Oliveira et al 2013, Alimi et al 2015]. Hamartomatous
polyposis and 10q22-q23 deletions have been reviewed by Dahdaleh et al [2012]過誤腫ポリポーシスと10q22-q23の欠失についてはDahdalehらによってレビューされている〔2012〕。
*もし、病的バリアントが見つからなかった時、その人がPTEN過誤腫症候群なのかJPSなのかを見極めるために、PTENの分子遺伝学的検査を行うのが適切である。
マルチジーンパネルについての概論はこちら(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279899/?report=reader#app5.Multigene_Panels )。遺伝学的検査を発注する臨床医向けのより詳細な情報についてはこちら(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279899/?report=reader#app5.Comprehensive_Genomic_Testing_1 )。
網羅的ゲノム解析 (可能な場合は)エクソーム解析やゲノム解析が行われる。このような検査は、これまでに考えられていなかった診断を提供、または示唆する可能性がある。(例えば、異なる遺伝子や同様の症状をもたらす遺伝子でのバリアント)
Table1. 若年性ポリポーシス症候群で実施されている分子遺伝学的検査
遺伝子¹ | この遺伝子の病的バリアントに原因があると考えられるJPSの割合 | この方法により検出可能な病的バリアント²を 有する割合 |
|
---|---|---|---|
配列解析³ | 欠失/重複解析⁴ | ||
BMPR1A | 28%⁵ | 69-85%⁵,⁶ | 15%⁵ |
SMAD4 | 27%⁵ | 83%⁵ | 17%⁵ |
Unknown⁷ | 45% | 該当なし |
自然経過
若年性ポリポーシス症候群(JPS)
PSは胃、小腸、結腸、直腸を中心とする消化管に過誤腫性ポリープが発生することが特徴である。“generalized juvenile polyposis”とは上部および下部消化管にポリープを認めるもので、“Juvenile polyposis coli”とはポリープが結腸のみに存在するものをいう。
ポリープは平坦なものから有茎性なものまであり、肉眼的形態的においても大きさにおいても様々である。JPS症例に認めるポリープの数も生涯にわたり4-5個しか認めない例から同一家系内の症例でも100個以上認める例までさまざまである。
出血はポリープ全体あるいは一部の上皮が便の通過とともに脱落することで生じる。もし、ポリープを治療せずに放置したままにしておくと、出血や貧血の原因になり得る。
幼少期から成人になるまでの期間に若年性ポリープは発育する。ほとんどのJPS症例では20歳までに何個かのポリープを認める。
BMPR1AとPTENの連続的な欠失に関連する乳児期の若年性ポリポーシスでは、生後数年以内にポリープが発症し、低タンパク血症、タンパク漏出性腸症、下痢貧血、全身浮腫、および成長障害を伴う[Tayloretal 2021]。
JPS関連癌リスク. ほとんどの若年性ポリープは良性であるが悪性化することがある。JPS家系における消化管の癌を発症する推定生涯リスクは11-89%と報告されており、地域や観察期間、関連する遺伝子によってばらつきがある[Latchford et al 2012、Aytac et al 2015、Ishida et al 2018、
Blatter et al 2020、MacFarland et al 2021]。SMAD4/BMPR1Aの病的バリアントによって引き起こされたJPS罹患者に対するこれまでの最も大きな研究では、15%が癌を発症した。これは他の最新の研究とも一致している[Blatteretal2020]。外科的に治療されている人やサーベイランスによってフォローされている者では、SMAD4の病的バリアントを持つ27人のうち4人でがんを発症したが、BMPR1Aの病的バリアントを持つ8人ではひとりも癌を発症しなかった〔Aytac et al 2015〕。癌化するほとんどの症例は大腸癌であるが、胃癌その他の上部消化管癌および膵臓癌の報告もある。
報告によると、SMAD4の生殖細胞変異を認める1つの大家系において、大腸癌のリスクはほぼ40%であり、上部消化管癌のリスクは20%であった〔Howe et al 1998〕。しかしこれら癌の発生頻度は若年時の高リスク群のスクリーニングや発癌前のポリープ切除実施により、この先徐々に変化する可能性がある。
若年性ポリポーシス症候群/遺伝性出血性毛細血管拡張症の複合症候群(JPS/HHT)
JPS/HHTの患者では、若年性ポリポーシスと遺伝性出血性毛細血管拡張症の様々な所見が見られる(Table2参照)。SMAD4の生殖細胞系列病的バリアントをもつJPS患者の多くは、HHTの臨床的特徴を1つ以上もつ。HHTの所見は幼児期に現れる可能性がある。SMAD4関連のHHTでは一貫して肺動静脈奇形、(ばち指)、鼻出血は高頻度に出現することが知られている。反対に毛細血管拡張は常に認める症状ではないようである。JPS/HHTの患者の合併症として報告されているものには他に、貧血、片頭痛、運動不耐性がある。
Table 2. SMAD4の病的バリアントを持つ患者で報告のある毛細血管拡張症の臨床的特徴
臨床的特徴 | 臨床的特徴を持つ割合 | 発症年齢 |
---|---|---|
鼻出血 | 61%-71%1,2 | 幼少期3 |
毛細血管拡張症 | 57%2 | しばしば 30 歳以降4しばしば 30 歳以降4 |
粘膜皮膚毛細血管拡張症 | 48%3 | 5-65 歳3 |
肺動静脈奇形 | 53%-81%2,3 | 生後- 52 歳3 |
肝動静脈奇形 | 38%3 | 21-52 歳3 |
脳動静脈奇形 | 4%3 | 22 歳; 11 歳 ±7の範囲1 |
大動脈障害 | 38% 4 | 24 歳; 21-48 歳の範囲5,6 |
心エコー検査での肺内シャント | 61%3 | 5-59 歳3 |
SMAD4病的バリアントを有する者において、胸部大動脈疾患(例:大動脈根拡張、動脈瘤、大動脈解離)および僧帽弁機能障害が報告されている [Heald et al 2015]。
表現型の拡大 網膜色素変性症、網膜剥離、関節弛緩、およびマルファン様体型を呈するSMAD4病的バリアント保有者がいることが報告されている。これらの調査結果のデータは限られており、これらがSMAD4関連のJPS/HHT表現型の特徴であるかどうかは不明である。医学管理の推奨事項として決定するためにこれらの報告の頻度を評価するには、さらなる調査が必要である。医療提供者はこれらの報告を認識し、ケースバイケースで個人を評価することを望むかもしれない。
遺伝型と表現型の相関
同一のJPS家系内で同一の遺伝子変異を認めるにもかかわらず、認めるポリープの数が数個の症例から100個以上の症例まで存在するように、JPSの家系での遺伝型と表現型の相関は一般的には弱い。ポリープは発育する年齢は同一家系内であっても10歳代から40歳代以降までさまざまである。
時として以下のように一般化されている
浸透率
20家系、34人のSMAD4病的バリアントを有する患者を調査したある研究では、31/32(97%)が結腸ポリープ(4歳から51歳の間で診断)を発症し、21/31(68%)が胃ポリープを発症し、76%にはHHTのいくつかの特徴がみられた[Wainet.al2014]。場合によっては、SMAD4病的バリアントを有する患者のHHT関連症状がポリープの発症前に存在する可能性がある[著者の個人的な見解]。 BMPR1A病的バリアントを有する患者については、同様の数値ではない。しかし、Aytac et al [2015]は、ポリープの数と位置、および手術率において、SMAD4またはBMPR1Aの病的バリアントを有する患者間で同様の結腸および小腸の表現型を報告した。
命名法
家族性若年性ポリポーシスは、孤発例と家族性の例を区別するために使われる古い用語である。
頻度
JPSの発症率は16, 000-100, 000人に1人と推定される。
BMPR1A
BMPR1A生殖細胞病的バリアントが、遺伝性混合ポリポーシス症候群の特徴を持つ者のいる6家系で確認された。ポリープは、腺腫性、過形成性、および非定型的な若年性の組織が混在していると報告されている[Cao et al 2006, Cheah et al 2009, O'Riordan et al 2010, Miyahara et al 2020](鑑別診断の欄を参照)。
PTEN と BMPR1A を含む 10q22-q23 の欠失が若年性乳児ポリープ症の個体で同定されている。
ポリープは生後数年以内に発生し、低タンパク血症、タンパク漏出性腸症、下痢、貧血、全身浮腫、成長不全を伴う。
遺伝子内BMPR1A欠失の1人は、特異的顔貌、房室中隔欠損、低身長、思春期遅延を有すると報告されている[Breckpot et al 2012]。
成長障害、心房中隔欠損、気道異常(喉頭軟化症、声門下狭窄)、発達遅滞を有する患者にホモ接合性のBMPR1Aミスセンスバリアント(p.Arg406Lys)が確認された[Russell et al 2019].。
SMAD4
496番目または500番目のアミノ酸に影響を及ぼすヘテロ接合性機能獲得型SMAD4病的バリアントは、Myhre症候群と関連している。Myhre症候群は、心血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚の肥厚、増殖性線維症と瘢痕、認知障害、顔面異形症、低身長などの多系統の関与を伴う結合組織疾患である。現在までのところ、Myhre症候群の患者では、典型的な若年性ポリポーシス症候群(JPS)の表現型と一致する癌は報告されていない。 しかし、Myhre症候群では若年発症の子宮内膜がんや良性脳腫瘍が報告されている。
JPSの他の所見がなく、単発で発生する散発性腫瘍(大腸がん、膵腫瘍を含む)は、生殖細胞系には存在しないSMAD4の体細胞変異を保有していることが多い[Chen et al 2014].。このような状況において、これらの腫瘍に対する素因は遺伝しない。より詳細な情報はがんと良性腫瘍の欄を参照。
若年性ポリープは遺伝的素因あるいは偶然の結果生じる。一般人口の1-2%でJPSの診断基準を満たさない孤発性若年性ポリープを認める。
ポリープを特徴とする遺伝的素因による症候群をTable3にまとめる。
Table 3.
JPSとの鑑別診断を考慮する遺伝性ポリープ疾患
遺伝子/遺伝的メカニズム | 疾患名 | MOI | ポリープ表現型 | その他の特徴 |
---|---|---|---|---|
APC | 家族性大腸腺腫症 ポリポーシス(APC関連ポリポーシス参照) | AD | 消化管ポリポーシス;多発性 腺腫様ポリープ | 骨腫、歯牙異常、網膜色素上皮の先天性肥大、デスモイド腫瘍、甲状腺がん、肝芽腫、髄芽腫のリスク、およびその他の関連癌 |
AXIN2 | ポリポーシスと部分性無歯症 (OMIM 608615) |
AD | 消化管ポリポーシスと腺腫 | 欠歯・大腸癌 |
GALNT12 | ポリポーシス (OMIM 608812) | AD | 消化管ポリポーシスと腺腫 | 大腸癌との関連を示唆する予備的証拠 |
GREM1 overexpression1 |
遺伝性混合型ポリポーシス症候群 (OMIM 601228) |
AD | 若年性ポリープと複数種類のポリープ;鋸歯状ポリープ、ポイツイェガースポリープ、腺腫 | 大腸がんのリスクが高い |
MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM |
リンチ症候群 | AD | 大腸ポリープ;少数の腺腫様ポリープ | 大腸がんのリスクが高い 子宮内膜、卵巣、 胃、小腸、肝・胆道系 上部尿路、脳、皮膚癌 |
MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 |
ミスマッチ修復欠損症(リンチ症候群、分子遺伝学参照) | AR | 大腸ポリープ、多くは早期 発症の腺腫様ポリープ | 幼児期から始まる小児脳腫瘍、白血病/リンパ腫、大腸がんなどの発症リスク |
MSH3 | ポリポーシス(OMIM 616415) | AR | 消化管ポリポーシス、腺腫 | 大腸がん |
MUTYH | MUTYH-関連ポリポーシス | AR | 消化管ポリポーシス;複数の大腸腺腫性ポリポーシス;十二指腸腺腫;そのほかのポリープ:鋸歯状、過形成/無茎性鋸歯状、混合型 | 大腸がんのリスクが高い。 十二指腸、胃、卵巣、膀胱のがん。 |
NTHL1 | ポリポーシス(OMIM 616415) | AR | 消化管ポリポーシス、腺腫 | 大腸がん |
PTCH1 SUFU |
母斑性基底細胞癌症候群 | AD | 胃ポリープ | 多発性顎骨角化嚢腫、基底細胞癌、巨頭症、前頭部の突出、粗な顔貌、顔面稗粒腫 |
PTEN | PTEN過誤腫症候群 | AD | ポリープの種類は様々で、主に過誤腫性ポリープや若年性ポリープ、また管状腺腫、後縦隔神経節細胞腫、鋸歯状ポリープなどがある | 甲状腺、乳房、子宮内膜の良性・悪性腫瘍;血管奇形;ASD、DD;巨頭症、毛根鞘腫、乳頭腫様丘疹、脂肪腫、陰茎亀頭色素斑 |
RNF43 | 鋸歯状ポリポーシス 症候群(OMIM 617108) |
AD | 消化管ポリポーシス、過形成、無症状鋸歯状腺腫、腺腫 | 大腸がん |
STK11 | ポイツ・ジェガーズ症候群 | AD | 消化管ポリポーシス:ポリープは平滑筋の過形成を特徴的な所見とする。 | 乳房、大腸、膵臓、卵巣、胃、肺、小腸を含む粘膜色素沈着性のがん |
AD=常染色体顕性(優性)遺伝、AR=常染色体潜性(劣性)遺伝、ASD=自閉症スペクトラム障害、DD=発達障害、GI=消化管、MOI = 遺伝形式
ACVRL1、ENG、GDF2 に関連する遺伝性出血性毛細血管拡張症や、EPHB4、RASA1 など血管異形成症候群に関連する遺伝子(毛細血管動静脈奇形症候群を参照)は、ポリポージスを持たない消化管出血や貧血のある人の鑑別診断に考慮することができる。
若年性ポリポーシス症候群の臨床実践ガイドラインが発表された[Achatz et al 2017、Cohen et al 2019、NCCN2021]。
最初の診断に続いて行なう評価
若年性ポリポーシス症候群(JPS)と診断された罹患者の疾患の程度とニーズを確立するために、表 4 に示す評価(診断に至った評価の一部として実施されていない場合)を行うことを推奨する。
Table4. 若年性ポリポーシス症候群の初診時に推奨される評価項目
検討項目 | 評価 | コメント |
---|---|---|
消化器 | 腹痛、直腸出血。便秘、下痢、便の大きさや形、また色の変化を評価する。 | 診断時 |
|
15歳までに、それより早くに症状がある場合は出現時から | |
血液/循環器 |
|
|
遺伝カウンセリング | 遺伝の専門家によって実施 1 | 罹患者とその家族にそのJPSの自然歴や遺伝形式、影響について知らせ、医療的介入とその人の意思決定の促進をする |
HHT=遺伝性出血性毛細血管拡張症、MOI=遺伝形式
症状に対する治療
Table5.若年性ポリポーシスの症状に対する治療
症状 | 評価 | 配慮事項/その他 |
---|---|---|
消化管ポリープ | 下部消化管内視鏡検査(内視鏡的ポリープ切除術を伴うもの) | がん、出血、腸閉塞のリスクを下げることで、罹患率を下げる |
・胃の部分切除術または胃の全摘術 ・大腸部分切除術または全切除術(回腸直腸吻合術を含む大腸亜全摘術、 または回腸嚢を含む直腸肛門切除術)1 |
ポリープが多い場合に、症状緩和およびがんのリスクの低減のために必要なことがある | |
貧血 | ・鉄分の補給(必要に応じて経口または非経口投与) ・必要に応じた赤血球輸血 |
ポリープ切除や手術により改善されることがある(胃切除術/大腸切除術) |
消化管出血 | 遺伝性出血性毛細血管拡張症のマネジメントを参照 | SMAD4病的バリアント保有者の場合 |
鼻出血 | ||
動静脈奇形 大動脈疾患 弁膜症 |
循環器専門医・心臓外科医による治療 |
サーベイランス
Table6で推奨されるサーベイランスは、分子遺伝学的検査においてSMAD4またはBMPR1Aの病的バリアントを持つと同定された人、JPSの臨床診断を受けた人、またはJPSの家族歴があるが 分子遺伝学的検査を受けていない人、あるいは分子遺伝学的検査の結果が得られなかった人に対して推奨される。
Table6. 若年性ポリポーシス症候群に対して推奨されるサーベイランス
評価項目 | 評価 | 頻度 |
---|---|---|
消化器系 | 直腸出血、貧血、腹痛、便秘、下痢、または便のサイズ、形状、および色の変化を評価する。 | 受診毎 |
血算 | 症状に応じて適宜 | |
|
15 歳から 3 年ごと、またはそれ以前に症状が現れた場合にはその時期から開始。
・ポリープが見つかった場合:ポリープ治療後、ポリープがなくなるまで毎年検診を行い、その後 3年ごとのスクリーニング ・生殖細胞系のSMAD4またはBMPR1Aの病的バリアントを有する場合:ポリープがない場合には、成人以降5年後毎に実施 |
|
血液/心筋梗塞 | 遺伝性出血性毛細血管拡張症、サーベイランスを参照。 経胸壁心エコー図を検討する。 |
注)現在までのところ、大動脈疾患のモニタリングのための心エコー検査の実施頻度については決定していない。1 |
避けるべき方法や環境
SMAD4関連HHT
リスクのある血縁者の評価
早期のサーベイランスと介入が有用となる人々をできるだけ早く特定するために、罹患者の無症状のリスクのある親族を評価することは適切である。所見がJPSを示唆する家族、または既知のBMPR1A病的バリアントを有する家族では、以下の評価が含まれうる。
若年性ポリポーシス症候群/遺伝性出血性毛細血管拡張症(JPS/HHT)を示唆する所見を有する家族
またはSMAD4の病的バリアントが知られている家族において;
遺伝カウンセリング目的の、高リスクの近親者に対する検査に関しては、遺伝カウンセリングの項を参照のこと。
周産期管理
「遺伝性出血性毛細血管拡張症、妊娠中の管理」を参照。
研究中の治療法について
BMPR1AとPTENの両方が欠損している若年性乳児ポリープ症患者において、シロリムスが ポリープの量を軽減するための介入として研究されている [Busoni et al 2019]。小規模な症例集積の中では、シロリムス は、出血や腸症などの症状を軽減し、大腸切除の割合も減少させた [Taylor et al 2021]。
米国ではClinicalTrials.gov、欧州ではEU Clinical Trials Registerを検索すると、様々な疾患や症状に対する臨床試験についての情報を入手することができる。
その他
若年性ポリープに対する化学予防策は知られていない。
「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝学的検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」
遺伝形式
JPSは常染色体顕性(優性)の遺伝形式をとる。
家族構成員のリスク
発端者の両親
発端者の同胞
発端者の同胞のリスクは発端者の両親の遺伝的状態によって異なる:
発端者の子
JPS患者の子供は、それぞれ50%の確率で原因となる病的バリアントを受け継ぎ、JPSの発症リスクをもつ。
他の家族構成員
発端者の他の家族のリスクは発端者の両親の遺伝的な状況次第である。親が罹患している場合や、発端者で同定された病的バリアントを有していることが分かっている場合、その家族はリスクを持つ可能性があり、分子遺伝学的検査やサーベイランスが有効である可能性がある。
遺伝カウンセリングに関連した問題
家族計画
癌リスク評価と遺伝カウンセリング.分子遺伝学的検査の有無にかかわらず、がんリスク評価を通じてリスクのある個人の同定することに関する医学的、心理的、倫理的な問題についての包括的な説明については、癌の遺伝リスク評価とカウンセリング(Elements of Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling;NCIのPDQ®の一節)を参照のこと。
18歳未満の無症候例に対する分子遺伝学的検査.家系内でJPSを引き起こす病的バリアントが家系内に確認された場合、早期スクリーニングの利益を受ける家族が誰なのかを同定するために分子遺伝学的検査が利用され得る。
DNAバンキング
今後、検査方法や遺伝子、発症メカニズム、疾患に関する理解が進むと予測されるため、分子的診断が確定していない発端者(すなわち原因となる発症メカニズムが不明)のDNAを保管することを考慮すべきである。
出生前診断
家族にJPSの原因となる病的バリアントが同定された場合、リスクのある妊娠のための出生前検査や着床前遺伝子検査が可能である。
出生前検査の利用については、医療関係者や家族の間で考え方の違いが生じることがある。ほとんどの施設では、出生前検査の利用は個人の決断であると考えられているが、このような問題については議論の余地がある。
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6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
Phone: 800-422-6237 (toll-free)
Email: cancergovstaff@mail.nih.gov
Genetics of Colorectal Cancer (PDQ®)
Phone: 800-227-2345
www.cancer.org
分子遺伝学
分子遺伝学とOMIMの表の情報はGeneReviewsの他の場所の情報とは異なるかもしれない。表は、より最新の情報を含むことがある。
TableA. 若年性ポリポーシス症候群: 遺伝子とデータベース
遺伝子 | 染色体座位 | タンパク質 | 座位特異的 データベース |
HGMD | ClinVar |
---|---|---|---|---|---|
BMPR1A | 10q23.2 | Bone morphogenetic protein receptor type-1A | BMPR1A database | BMPR1A | BMPR1A |
SMAD4 | 18q21.2 | Mothers against decapentaplegic homolog 4 | SMAD4 Database SMAD4 database | SMAD4 | SMAD4 |
データは、以下の標準的な文献から作成したものである:遺伝子はHGNC、染色体座位は OMIM、 タンパク質は UniProt。
TableB. 若年性ポリポーシス症候群のOMIM項目
174900 | JUVENILE POLYPOSIS SYNDROME; JPS |
175050 | JUVENILE POLYPOSIS/HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA SYNDROME; JPHT |
600993 | SMAD FAMILY MEMBER 4; SMAD4 |
601299 | BONE MORPHOGENETIC PROTEIN RECEPTOR, TYPE IA; BMPR1A |
分子病態
SMAD4またはBMPR1Aの生殖細胞系列病的バリアントの結果として若年性ポリープが形成されるメカニズムは不明である。SMAD4はがん抑制遺伝子であるが、ヘテロ接合性の喪失がポリープの発生を引き起こすことは確定的に証明されていない。さらに、このような変化が上皮、固有層、あるいはその両方の細胞に影響を及ぼすかどうかも不明である。BMPR1Aは、がん抑制遺伝子であることは知られていないが、がんにおける検討はほとんど行われていない。
SMAD4は、TGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達経路に共通する細胞内メディエーターである。
BMPR1Aは、BMP経路のI型細胞表面受容体をコードしている。TGF-βやBMPなどのリガンドは受容体に結合し、制御性SMADタンパク質を含むシグナル伝達経路を活性化し、SMAD4とタンパク質複合体を形成して核に移動し、DNA配列に直接結合して転写を制御する [Heldin et al 1997, Gómez Pinto et al 2018]。これらのシグナル伝達経路の制御下にある下流遺伝子については、現在も活発に研究されている。
BMPR1Aの病的バリアントは、ほとんどがプロテインキナーゼドメインに、まれに細胞外ドメインのシステインリッチ領域に発生する。膜貫通ドメインに病的バリアントは報告されていない[Howe et al 2004]。
In vitro研究により、JPSに関連するBMPR1Aの病的ミスセンスバリアントに由来するタンパク質は、細胞質に保持され、野生型タンパク質のように細胞膜に輸送されないことが示されている。[Howe et al 2013].
SMAD4の病因となる変異体の多くはMH2ドメインに存在し、このドメインは核内局在や他のSMADタンパク質との相互作用、転写活性化に重要な役割を担っている。In vitroの研究により 病的ナンセンスバリアントは、骨形成タンパク質のシグナル伝達を著しく低下させるが、ミスセンスバリアントではその影響が少ないことが分かっている。
疾病の発生機序. 不明
がんと良性腫瘍
生殖細胞系列には存在しないSMAD4の体細胞変異が、若年性ポリポーシス症候群の他の所見がなく、単一腫瘍として発生した大腸がん、膵臓がん、前立腺がんで報告されている[Chen et al 2014, McCarthy & Chetty 2018]。