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AIP関連家族性単発性下垂体腫瘍
(AIP-Related Familial Isolated Pituitary Adenomas)

Gene Reviews著者:Marta Korbonits, MD, PhD and Ajith V Kumar, MD.
日本語訳者: 櫻井晃洋 (札幌医科大学医学部遺伝医学)

Gene Reviews 最終更新日: 2012.6.21. 日本語訳最終更新日: 2019.9.6.

原文: AIP-Related Familial Isolated Pituitary Adenomas


要約

AIP関連家族性単発性下垂体腺腫(AIP関連FIPA)は,(家族歴に関係なく)AIP生殖細胞系列病的バリアントを伴う下垂体腺腫と定義される.

この病態で最もよく発生する下垂体腺腫は,成長ホルモン分泌腺腫(somatotropinoma),続いてプロラクチン分泌腺腫(prolactinoma),成長ホルモンおよびプロラクチン共分泌腺腫(somatomamtropinoma),および非機能性下垂体腺腫(NFPA)である.まれにTSHまたはACTH分泌腺腫(thyrotropinoma, corticotropinoma)が観察される.臨床所見は,過剰なホルモン分泌,ホルモン分泌の欠如,および/または腫瘍による物理的影響(例,頭痛,視野損失)に起因する.同じ家族内でも,下垂体腺腫は同じタイプのことも異なるタイプのこともある.AIP関連FIPAの発症年齢は約20~24歳である(年齢範囲:6~66歳).

診断・検査 

AIP関連FIPAの診断は,ホルモン分泌,下垂体MRI,および組織学的所見に基づく特徴的な下垂体腺腫の同定,および罹患家系員におけるヘテロ接合AIP病的バリアントの同定に依存する.

診断・検査 

症状の治療
AIP関連FIPA患者で同定された下垂体腺腫は,他の原因不明の下垂体腺腫と同じ方法で治療される:手術,薬物療法(ソマトスタチン誘導体,成長ホルモン受容体拮抗薬,ドーパミン作動薬)および/または放射線療法で治療できる.通常,AIP関連FIPA患者では手術が行われるが,多くの場合,腫瘍を完全に制御することはできない.したがって,ホルモン産生と腫瘍の成長を制御するには,手術後の薬物療法と放射線療法が必要になる場合がある.

サーベイランス
下垂体腺腫を患ったAIP関連FIPA患者は,治療された腺腫の再発と新しい腺腫の発生の両方について追跡する必要がある.特定のガイドラインはない.著者の推奨内容は以下の通り.

腫瘍および/またはその治療の二次的合併症(例,糖尿病,高血圧,変形性関節症,性腺機能低下症,骨粗鬆症)の臨床モニタリングが必要である.

リスクのある近親者の評価
AIP関連のFIPAのリスクのある家族は,家族固有の病的バリアントの分子遺伝学的検査を行い,多様体を保有しているため下垂体腺腫の長期にわたる監視が必要な人を特定する必要がある。.

遺伝カウンセリング 

AIP関連FIPAは,常染色体優性遺伝様式で遺伝する.AIP関連FIPA罹患者の子は,50%の確率で病的バリアントを受け継ぐ.罹患家系員のAIP病的バリアントが特定されている場合,リスクが高い妊娠における出生前診断が可能です.ただし,知能に影響を与えず(FIPAなど)何らかの治療が可能な状態の出生前検査のリクエストはまれである(訳注:日本では行われない).さらに,AIP関連FIPAは低浸透率であるため,出生前にAIP病的バリアントを同定しても,腫瘍が発生するかどうか,腺腫の種類,発症年齢,予後,治療の有効性および/または結果を正確に予測することはできない.


診断

AIP関連の家族性単発性下垂体腺腫(AIP関連FIPA)は,(家族歴に関係なく)AIP生殖細胞系列病的バリアントを伴う下垂体腺腫と定義される.

下垂体腺腫には以下のものがある.

注:これらはまれである. TSH産生腫瘍は,AIP病的バリアントを有する患者の1人にのみ報告されている.
多ホルモン産生腫瘍(すなわち,複数の下垂体ホルモンを分泌する)

GH産生腫瘍

GH分泌.GH産生腫瘍の診断試験は,75グラムのグルコースを使用した経口ブドウ糖負荷試験(oGTT)である.対照ではGH分泌が検出不可能なレベルまで完全に抑制されるが,GH産生腫瘍ではGHは1 ng / mL以下に抑制できない.GH濃度の奇異的増加を示す例もある[Katznelson et al 2011].

注:(1)IGF-1レベルは,重度の未治療のGH産生腫瘍患者では常に高い.ただし,GHとIGF-Iの値の乖離は最大30%の患者で見られる可能性がある.最も一般的な不一致の原因は,初期の疾患を反映すると考えられるGH値が正常なIGF-Iレベルの上昇である.結果の解釈においては年齢別IGF-1の正常範囲を参照する必要がある.(2)成長ホルモンの診断は,思春期では確立が困難な場合がある.成長速度のピーク時には,GHレベルが高く,oGTT中に完全に抑制されないことがある.IGF-1のレベルは幅広く,思春期の段階によって異なる場合がある.oGTTに対する偽陽性反応は,真性糖尿病,肝疾患,腎疾患,または神経性食欲不振症の患者でも見られる場合がある.(3)GH産生AIP関連下垂体腫瘍の約半分はPRLも産生するが,これは共分泌および/または「ストーク効果」(すなわち,下垂体の圧迫に起因する高いホルモンレベル)に起因する可能性がある.(4)他の脳下垂体ホルモンの分泌不全は,マクロアデノーマでしばしば認められる.

イメージング.造影下垂体MRIは,第一選択の画像検査である.圧倒的多数のGH産生腫瘍はマクロアデノーマであり,腫瘍が臨床症状と生化学的異常を引き起こすまでに, MRIで検出されるのに十分な大きさになっている.ただし,腫瘍は初期段階では検出できない場合がある.注:最新の画像診断技術と造影剤を使用すると,2 mmの小さな腫瘍を特定できる.

病理組織学.通常,GH産生腫瘍ではGHの免疫染色が陽性になる.PRLの免疫染色は,臨床的または生化学的高PRL血症の有無にかかわらず,しばしば陽性となる.GH/PRL共産生腫瘍では,GH染色とPRL染色の両方が陽性となる.
GH産生腫瘍は,電子顕微鏡検査またはサイトケラチン染色(例:Cam5.2またはCK8)を使用して,内分泌顆粒が乏しい(sparsely granulated)腺腫と,内分泌顆粒が豊富な(densely granulated)腺腫に分類される.AIP関連FIPAでは,しばしば顆粒の乏しい腺腫が認められる.
GH分泌細胞過形成は,AIP関連FIPAおよび末端肥大症の数例で報告されている.注:GH分泌細胞過形成は,レチクリン染色によりGH産生腫瘍と区別することができる.

PRL産生腫瘍

注:(1)PRLのアッセイではマクロプロラクチンの一般的な干渉があるので,検査室ではまずPEG(ポリエチレングリコール)沈殿を行うことが重要である.(2)マクロプロラクチノーマは,フック効果(結合能に影響を与える圧倒的大量の抗原[PRL]の存在下でPRLイムノアッセイが偽低値を示す現象)の結果として逆説的に正常またはわずかに上昇した程度のPRL値を示す可能性がある.(3)下垂体腺腫を伴わない高PRL血症の原因としては,妊娠,授乳,運動,ストレス,特定の薬物,および多嚢胞性卵巣症候群など多数が知られている.PRLを産生しない下垂体病変も,茎効果により高PRL血症を引き起こす可能性がある.(4)AIP変異陽性GH分泌下垂体腺腫の約半分がPRLを共分泌する.

非機能性下垂体腺腫(NFPA

TSH産生腺腫

ACTH産生腫瘍

分子遺伝学的検査

遺伝子 定義により,AIPは病的バリアントがAIP関連家族性下垂体腺腫を引き起こす唯一の遺伝子である.

表1.AIP関連家族性下垂体腺腫で使用される分子遺伝学的検査

遺伝子1 解析方法 バリアント検出 バリアント検出率3
AIP シーケンス解析4 シーケンスバリアント5 ~90%6
重複/欠失解析7,8 エクソン/全遺伝子欠失 ~10%
  1. 染色体遺伝子座とタンパク質に関しては遺伝子とデータベース表Aを参照のこと.
  2. バリアント情報については,分子遺伝学を参照のこと.
  3. 指定された遺伝子に存在する病的バリアントの検出能
  4. 配列分析は,良性,おそらく良性,重要性が不明確,おそらく病的,または病的のバリアントを検出する.病的バリアントには,小さな遺伝子内欠失/挿入およびミスセンス,ナンセンス,およびスプライス部位の変異が含まれる場合がある.通常,エクソンまたは遺伝子全体の削除/重複は検出されない.シーケンス解析結果の解釈で考慮すべき問題については,ここをクリック.
  5. 1つのプロモーターバリアントが報告されている.表4(pdf)参照.
  6. Georgitsi et al [2008b],Igreja et al [2010]
  7. ゲノムDNAのイントロン領域のコーディングおよびフランキング配列分析では容易に検出できない欠失/重複を検出する.使用できる方法には,定量PCR,long-range PCR,MLPA法,およびこの遺伝子/染色体セグメントを含む染色体マイクロアレイ(CMA)が含まれる.
  8. 検査室が市販のMLPAキットを使用している場合,AIPのプローブは通常MEN1のプローブと組み合わされる(多発性内分泌腫瘍症1型を参照).そのようなキットは,両方の遺伝子の欠失または重複を検出できる.

検査手順

発端者におけるAIP関連FIPAの診断の確認/確定. AIP生殖細胞系列病的バリアントの分子遺伝学的検査を考慮すべき下垂体腺腫の患者は,以下の1つ以上にあてはまり,かつ多発性内分泌腫瘍症1型(MEN1またはMEN4)やカーニー複合の臨床診断もしくは臨床的特徴を満たさず,原因として知られている遺伝子に病的バリアントを認めない人である [Korbonits et al 2012]:

注:現在までに,マイクロプロラクチノーマの成人2人がいる家族では,AIP病的バリアントは同定されていない.したがって,そのような家系でAIP病的バリアントを検出する可能性は低い.

注:そのような個人で家族歴が明らかにないことは,浸透率の低下または家族に関する情報の不足に起因する可能性がある. de novoの病的バリアントが1例で報告されている[Stratakis et al 2010].

AIP生殖細胞系列病的バリアントの分子遺伝学的検査戦略:

  1. シーケンス分析
  2. シーケンス解析で病的バリアントが特定されない場合は,欠失/重複解析

リスクのある血縁者の発症前検査では,家族の病的バリアントが事前に特定されている必要がある.

リスクのある妊娠の出生前診断および着床前遺伝子診断(PGD)では,家族の病的バリアントを事前に特定する必要がある.


臨床的特徴

臨床像

AIP関連家族性下垂体腺腫(AIP関連FIPA)で観察される最も一般的な下垂体腺腫は,GH産生腫瘍に続き,GH/PRL共産生腫瘍およびPRL産生腫瘍である[Vierimaa et al 2006, Daly et al 2007, Leontiou et al 2008].非機能性下垂体腺腫(NFPA)も同定されている.まれに,TSH産生産生腺腫またはACTH産生腺腫が確認される.

Daly et al [2007]のコホートでは,36%がGH産生腺腫,42%がPRL産生腺腫,14%がNFPA,8%がACTH-,TSH-またはFSH-産生腺腫であった. Igreja et al [2010]の研究では,68%がGH産生腺腫またはGH / PRL共産生腺腫,20%がPRL産生腺腫,11%がNFPA,1%がACTH-,TSH-,またはFSH-産生腺腫だった.注目すべきことに,同じ家族内で,同じAIP病的バリアントを持つ異なる血縁者が異なる種類の腺腫を有する可能性がある.

以下は,AIP関連FIPAおよびすべての下垂体腺腫に当てはまる.組織学的には,下垂体腺腫は良性である.しかし,それらのホルモン産生,位置,サイズ,および重要な構造への近接性のため,予後は診断時の腫瘍の病期に依存します.進行した段階で診断された腫瘍の重症度(すなわち,周囲の構造の浸潤を伴う)は高くなる傾向があります.

AIP関連FIPAの診断年齢の中央値は23歳である.AIP病的バリアント保持者の下垂体腫瘍の診断の最も早い年齢は6歳であり,最も高齢は78歳である[Daly et al 2010,Chahal et al 2011].

内分泌機能異常

GH産生腺腫

  先端巨大症を小児期/青年期に発症すると,下垂体性巨人症を引き起こす可能性がある(以下を参照).

生殖細胞系列AIP病的バリアントを有する患者の3分の1およびAIP突然変異陽性GH産生腺腫を有する人の40%~50%は,下垂体性巨人症を呈する[Daly et al 2010].

PRL産生腺腫 AIP病的バリアント保持者の約10%~15%がプロラクチノーマを発症する[Daly et al 2010,Igreja et al 2010].PRL産生腺腫は,PRL過剰の徴候および症状(すなわち,無月経,性機能問題,乳汁漏出,および不妊症)をもたらし,また,物理的影響(例えば,視野欠損,頭痛)を引き起こす可能性がある.

ほとんどすべてのAIP関連PRL産生腺腫は,男性に多いマクロアデノーマである[Daly et al 2010,Igreja et al 2010].対照的に,AIP病的バリアントのない罹患家系のPRL産生腺腫は,マクロアデノーマとミクロアデノーマの両方がみられる.

非機能性下垂体腺腫(NFPA).NFPAは,AIP病的バリアントを持つ人の4%~7%に見られる.

NFPAは通常,両側性半盲または性腺機能低下症などの腫瘍の局所的な影響により診断される.これらの非機能性腺腫が,臨床的に認識可能なレベルでホルモンを放出しない理由は不明である.しかし,完全に機能する腺腫と完全に非機能的な腺腫の間には連続性がある可能性がある.NFPAをPRL産生腺腫と区別することは,下垂体茎への作用のために困難になる場合がある.

AIP関連FIPAでは,NFPAは常にではないものの多くの場合臨床的に非機能性のGH産生腺腫またはPRL産生腺腫である[Igreja et al 2010,Villa et al 2011].AIP関連FIPA家系では,NFPAは生殖細胞系列病的バリアントのない人のNFPAよりも若い年齢で診断される[Daly et al 2010].

注:NFPAは,AIP関連FIPA家系よりも,AIP病的バリアントを持たないFIPA家系でより一般的である. AIP病的バリアントを持たないFIPAの家族におけるNFPAは,ほとんどの場合,非機能性ゴナドトロピン産生腺腫である.

TSH産生腺腫ACTH産生腺腫は,FIPAではほとんどみられない.

AIP関連FIPAとTSH産生腺腫を有する患者,およびAIPにFIPA,TSH産生腺腫を合併し,病的バリアントを持たない1人の患者が報告されている[Daly et al 2007,Daly et al 2010].

クッシング病を伴うAIP関連FIPAの2例の散発例が報告されている.クッシング病の74人の小児のうち,AIP病的バリアントを宿していることが判明した1人は,悪性度の高い腫瘍を有していた[Stratakis et al 2010].クッシング病の別の患者は,Georgitsi et al [2007a]によって報告されている.

注:クッシング病を伴い,AIP病的バリアントを伴わないFIPAを有し,同種下垂体腺腫表現型(すなわち,同じタイプの下垂体腫瘍)および異種表現型(すなわち,異なる種類の下垂体腫瘍)を有する少数の家系が報告されている[Daly et al 2007 ,Igreja et al 2010].

その他.下垂体腫瘍の患者では不妊症がよくみられる.AIP関連のFIPAの不妊に関する具体的なデータはない.

質量効果.大きな下垂体腺腫は,他の下垂体ホルモンの欠乏による症状,すなわち不妊,甲状腺機能低下症,副腎機能低下症,成長ホルモン低値,および汎下垂体機能低下症を引き起こす可能性がある.

マクロアデノーマ(直径10mm以上)も視交叉および視路を圧迫し,両耳側半盲を引き起こすことがある.腫瘍が隣接する海綿静脈洞に浸潤する場合がある.頭痛はあらゆる種類の腺腫に見られるが,先端巨大症では特によくみられる.頻度が増加するメカニズムは不明である.

より大きな下垂体腫瘍は自己梗塞を起こし,下垂体卒中(突然の重度の頭痛,視覚障害,脳神経麻痺,低血糖,および低血圧ショック)を引き起こすことがある.下垂体卒中は,AIP関連FIPAの患者で報告されている[Chahal et al 2011].

下垂体がん.これまでに,AIP関連FIP患者に下垂体がんは報告されていない.

他の,下垂体以外の腫瘍もAIP関連FIPAの家系で認められている.しかし,腫瘍の一般集団におけるリスクはかなり高く,一貫したパターンは観察されていないため,現時点では,AIP生殖細胞系列病的バリアントが他の腫瘍のリスクを高めるという決定的な証拠はない.

遺伝子型と表現型の関連

AIP関連のFIPAにおける遺伝型と表現型の相関の問題には議論の余地がある.AIP病的バリアントの大部分(70%)は,短縮型タンパクを生成する.

浸透率

促進現象

AIP関連FIPAでは促進現象は認められていない.しかし,疾患に対する認識が高まり,したがって腺腫関連症状の重要性が早期に認識されるため,罹患した第2世代または第3世代の家族は第1世代よりも早期に診断される可能性がある[Daly et al 2006].

浸透率に影響する要因は不明である.2番目の遺伝子座の可能性が検討された[Khoo et al 2009].

病名

下垂体腺腫易罹患性症候群(PAP)は,AIP病的バリアントを有する個人を指すために使用される. 図1を参照してください.

図1. FIPAに関して過去に使用された用語の関係.PAP =下垂体腺腫易罹患性症候群

fig1

頻度 

AIP関連FIPAの正確な有病率は不明である. 現在までに,AIPに関連FIPAの約50家系と約50の散発例(すなわち,家系内で1人だけが発症)が特定されている[Chahal et al 2010,Daly et al 2010].


遺伝学的に関連する疾患

AIPの変異に関連するFIPA以外の表現型は知られていない.


鑑別診断

家族性孤立性下垂体腺腫(FIPA)

FIPAは,家族の複数が下垂体腺腫を発症し,下垂体腺腫との関連が知られている他の症候群を伴わないものと定義されている.AIPに病的バリアントを有する患者を除き,FIPAの他の家系の遺伝的原因はまだ特定されていない.

既知または未知の原因のFIPA家系では,同種下垂体腺腫の表現型(すなわち,同じタイプの下垂体腫瘍)または異種の表現型(すなわち,異なるタイプの下垂体腫瘍)を呈することがある.

生殖細胞系列AIP病的バリアントが同定されている家系と生殖細胞系列AIP病的バリアントが同定されていない家系とで異なる傾向があるFIPAの側面としては,発症年齢,家系内の罹患者数,男女の比率, 典型的な腺腫の種類がある.腫瘍の多様性としては,サイズ,増殖性,および治療に対する反応も含まれる場合がある[Chahal et al 2010](表2を参照).

表2.
下垂体腺腫患者の家族歴および生殖細胞系列AIP病的バリアントの有無による所見の比較

AIP関連FIPA AIP関連
FIPA 散発性GH産生腺腫1
臨床像 発症年齢2 18-24 歳 40歳 43歳
平均家系内罹患者数3 3-4 2-3 N/A
男女比4 2:1 1:1 1:1
腺腫の特徴 GH産生腫瘍/GH/PRL共産生腫瘍 70%-80% ~50% N/A
腫瘍サイズ 大多数がマクロアデノーマ N/A より小さい
増殖性 より強い N/A 弱い
治療に対する反応 不良 N/A
  1. .散発例 = 家系内に1人だけが罹患
  2. .Daly et al [2010]Igreja et al [2010]
  3. .Igreja et al [2010]
  4. .Cazabat et al [2009]Daly et al [2010]Igreja et al [2010]

下垂体腫瘍のその他の原因

成人よりも未成年の方が,下垂体腫瘍が遺伝的疾患による可能性がある.家族性の孤発性下垂体腺腫に加えて,遺伝性疾患にはは多発性内分泌腫瘍1型および4型,Carney複合,およびMcCune-Albright症候群がある[Keil&Stratakis 2008].

散発性下垂体腫瘍.一般集団における症候性下垂体腫瘍の発生率は1:1,000から1:1,300と推定されている[Daly et al 2006,Fernandez et al 2010].剖検および放射線医学的研究は,人口の14%~22%が下垂体腫瘍を有している可能性があることを示唆しており,これらのほとんどは無症候性である[Ezzat et al 2004].したがって,2つの下垂体腫瘍,特にPRL産生腫瘍が偶然家系内に発生する可能性がある. AIP病的バリアントを有する家系におけるphenocopyの例が報告されている[Vierimaa et al 2006,Igreja et al 2010].

その他.下垂体腺腫に加えて,下垂体窩にはさまざまな占拠性病変が発生する可能性がある[Saeger et al 2007].下垂体腺腫に次いで一般的な占拠性病変は頭蓋咽頭腫であり,これは正常な下垂体を圧迫することにより症状を引き起こし,その結果,ホルモン欠乏および周囲の組織および脳に質量効果を生じる.


臨床的マネジメント

最初の診断時における評価

AIP関連FIPAを有する個人の疾患の範囲とニーズを確立するために,以下の評価が推奨される(詳細についてはKatznelson et al [2011]を参照).注:評価は臨床像によって個別化する必要がある.

病変に対する治療

臨床症状を伴うFIPA患者の下垂体腺腫の治療経験はあるが,FIPAの家族歴および/またはヘテロ接合AIP生殖細胞病的バリアントの存在により,臨床スクリーニングを通じて前向きに特定された人の管理および治療に関する経験はほとんどない.以下の推奨事項は,Biller et al [2008],Jaffe [2006],Katznelson et al [2011],およびMelmed et al [2011]の推奨に基づく.

下垂体腺腫は,手術,薬物療法,および/または放射線療法によって治療することができる.

FIPA患者,特にAIP関連FIPA患者の腺腫は増殖性が高い.通常手術が行われるが,多くの場合,腫瘍を完全に制御することはできない.大きな腺腫に対して経蝶形骨手術が行われている一方で,臨床および生化学の所見が正常な微小腺腫は綿密に監視される[Chahal et al 2011].大きな腫瘍,特に手術後に再発する腫瘍では,腫瘍が隣接する解剖学的構造(海綿静脈洞など)に浸潤する場合,放射線療法が必要になる場合がある.

GH産生腫瘍.特に生殖細胞系列AIP病的バリアントを有する患者では,ソマトスタチン誘導体による薬物療法に反応しないことがしばしばある. Daly et al [2010]は,AIP関連腺腫では腫瘍縮小を示さず,GH分泌(40%対75%)およびIGF-1分泌(47%および56%)を示す率が低いことを報告した.これらの例では,成長ホルモン受容体拮抗薬療法が選択される[Leontiou et al 2008,Daly et al 2010].

放射線療法(従来の手術または放射線手術)は増殖性で,再手術がホルモン過剰を制御する可能性が低い腺腫を治療するための選択肢である.

PRL産生腫瘍は通常,ドーパミン作動薬(カベルゴリンが第一選択)で治療され,腫瘍の退縮または検出可能な病変の消失を得られる場合がある.FIPA関連PRL産生腫瘍が,散発性腫瘍よりもドーパミンアゴニスト療法に対する反応が低いことを示唆するデータはない.しかし,Daly et al [2010]は,AIP関連のFIPAのPRL産生腫瘍は増殖性で治療が難しいように見えることを示唆している.AIP関連FIPAおよびマクロプロラクチノーマ(直径> 10 mm)は,しばしば手術を行う.

NFPAは手術で治療され,必要に応じて放射線療法を行う.NFPAは通常ソマトスタチン受容体を発現し,in vitroではしばしば良好な反応を示すにもかかわらず,従来のソマトスタチン誘導体に反応しない.ドーパミン作動薬療法が一部のケースで試みられた.タイムリーな診断,長期予後の予測,およびNFPAの治療は,内分泌専門医にとって依然として課題である[Korbonits&Carlsen 2009].

テモゾロミドは,一部の侵襲性下垂体腺腫の治療に使用されている.ただし,AIP関連FIPA患者に使用された経験はない.

先端巨大症の患者で観察されるGHおよびIGF-1の過剰分泌による影響(ホルモンレベルの増加のレベルおよび期間として定義される)は,心血管,脳血管,および代謝合併症のリスク増加と関連している[Jayasena et al 2011].先端巨大症を長期間罹患している患者は,しばしば心血管およびリウマチ/整形外科の合併症を患っており,それに応じて治療する必要がある.

二次病変の予防

腫瘍の大きさ,手術,および/または放射線療法は,下垂体機能低下症を引き起こす可能性があり,慎重な専門家のフォローアップが必要である.

糖質コルチコイド補充療法を受けている患者は,病気やストレスがかかったときにステロイドの投与量を増やす必要がある.

経過観察

AIP関連FIPA患者の経過観察に関するガイドラインは確立されていない.以下の推奨事項は,症候性または無症候性のAIP関連FIPAを有する200人以上の患者を経験した著者の個人的な経験に基づいている.

下垂体腺腫に罹患したAIP関連FIPA患者.以前の腺腫の再発と新しい腺腫の発生を監視するために,以下を推奨する.

先端巨大症患者.糖尿病,高血圧,変形性関節症,結腸癌などの関連する合併症の臨床モニタリングに関する確立されたガイドラインに従う.

性腺機能低下症患者.確立されたガイドラインに従う.長期にわたる未治療の性腺機能低下症は骨粗鬆症の早期発症につながる可能性があるため,ベースラインで骨密度を評価し,必要に応じてDEXAスキャンで監視する必要がある.

AIP病的バリアント陽性で下垂体腺腫の既往がない人.以下のように推奨する.ただし,無症候性のAIPヘテロ接合体の長期的な経験は限られていることに注意する必要がある.適切な将来のガイドラインを作成するには,より多くのデータが必要である.

AIP病的バリアントが同定されている家族で,家族固有のAIP病的バリアントを持っているか,まだ検査を受けていない親族:

成人

小児

リスクのある親族の検査

罹患家系員で病的バリアントが同定されている場合,リスクのある血縁者に分子遺伝学的検査を提供することが適切であり,早期の診断と治療により罹患率と死亡率を低減できる.

遺伝カウンセリング目的のリスクのある血縁者の検査に関連する問題については,遺伝カウンセリングを参照のこと.

妊娠管理

妊娠は,GH産生腺腫またはPRL産生腺腫(特にマクロアデノーマ)の大きさを増加させる可能性がある. したがって,下垂体マクロアデノーマを有する妊婦は視野欠損を発症するリスクがある.妊娠期間中に頭痛について質問し,視野検査を実施することが適切である.

研究中の治療法

FIPAまたは小児発症下垂体腺腫の患者を対象としている研究は,ClinicalTrials.govにリストされている.

GH受容体拮抗薬は内因性GHの作用を遮断し,それにより頭痛,軟部組織肥大,真性糖尿病,高血圧,および高IGF-1レベルなどの疾患の発現を制御する. GH受容体拮抗薬は,AIP関連FIPAおよび先端巨大症および下垂体性巨人症の患者で使用され効果を得ている[Goldenberg et al 2008; 著者,個人観察]. GH受容体拮抗薬は現在小児用には認可されていないが,特に異常で急速な成長を防ぐためにIGF-1レベルをすぐに下げる必要がある場合,いくつかの症例報告がその有効性を示している[Higham et al 2010].

米国および欧州のさまざまな疾患の臨床研究に関する情報にアクセスするには,ClinicalTrials.govを参照のこと.


遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝子検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」

遺伝形式

AIP関連FIPAは,浸透度が低い常染色体優性遺伝様式で遺伝する.

患者家族のリスク

発端者の両親

発端者の同胞

発端者の子

AIP病的バリアントのヘテロ接合体の子は,それぞれ50%の確率で病的バリアントを受け継ぐ.

発端者の他の家族

遺伝カウンセリングに関連した問題

早期診断と治療を目的としたリスクのある血縁者の評価に関する情報については,管理,リスクのある血縁者の評価を参照のこと.

de novoの病的バリアントが明らかな家族で考慮すべき事項.常染色体優性遺伝性疾患の発端者の両親のいずれにも病的バリアントが確認されない場合,発端者で新たに突然変異が起こった可能性がある.ただし,考えられる非医療的な可能性として,別の父親または母親(生殖補助医療など),または非公開の養子縁組が含まる.

家族計画

DNAバンキングは,将来の使用に備えてDNA(通常は白血球から抽出)を保存することである.検査方法および遺伝子,バリアント,および疾患に関する理解は将来進展する可能性が高いので,それに影響を受ける可能性がある個人のDNAの保管を考慮する必要がある.

出生前診断および着床前遺伝学的検査

家族内でAIP病的バリアントが特定されると,リスクが高い妊娠の出生前検査とFIPAの着床前遺伝子診断が可能になる.

AIP関連FIPAは浸透率が低いため,出生前にAIPの病的バリアントを同定しても,腫瘍,腺腫の種類,発症年齢,予後,または治療の有効性および/または結果を正確に予測することはできない.

(FIPAのような)知性に影響を与えず,何らかの治療が可能な状態に対する出生前検査の要請はまれである.さらに,浸透率はまだ十分に研究されていないが,ほとんどの家族で低いと考えられている.特に早期診断ではなく妊娠中絶を目的として検査が検討されている場合,出生前診断の使用に関して医療専門家と家族内で視点の違いが存在する可能性がある.出生前検査に関する決定は両親の選択だが,これらの問題について議論することが適切である.


関連情報

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更新履歴

  1. Gene Reviews著者:Marta Korbonits, MD, PhD and Ajith V Kumar, MD.
    日本語訳者: 櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学)
    Gene Reviews 最終更新日: 2012.6.21. 日本語訳最終更新日: 2019.9.6. in present)

原文: AIP-Related Familial Isolated Pituitary Adenomas

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