Muenke症候群(ムエンケ症候群）
(MuenkeSyndrome)

[Synonyms:DNMT3AOvergrowthSyndrome]

Gene Reviews著者: PaulKruszka,MD,MPH,MyronRolle,MD,KristopherTKahle,MD,PhD,andMaximilianMuenke,MD,FACMG.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、石川亜貴（札幌医科大学医学部遺伝医学）

GeneReviews最終更新日: 2023.3.30.　　日本語訳最終更新日:2023.7.16.

原文:　Muenke Syndrome

要約

疾患の特徴

Muenke症候群は、表現型のばらつきの幅がかなり大きい疾患である。具体的には、冠状縫合の早期癒合（片側性より両側性が多い）、他の頭蓋縫合の早期癒合・全縫合の早期癒合（pansynostosis）・早期癒合なしといったさまざまな現れ方、あるいはまた、大頭症なども症候として現れる場合がある。冠状縫合早期癒合が両側性に生じた場合は、通常、短頭症の形で現れることが多いが、尖頭短頭蓋（「塔状」の頭蓋）あるいはクローバー葉頭蓋となる場合もある。冠状縫合早期癒合が片側性に生じた場合は、前方部が斜頭症（頭蓋や顔面の非対称）となる。それ以外の頭蓋顔面所見としては、側頭部の突出、眼間開離、眼瞼下垂あるいは軽度の眼球突出、中顔面の軽度の後退、高口蓋あるいは口唇口蓋裂といったものがある。
また、斜視が多くみられる。その他の所見としては、難聴、発達遅滞、知的障害、行動の問題、頭蓋内奇形、癲癇、眼の奇形、短指趾、手根骨や足根骨の癒合、幅広の拇指趾、彎指趾、幅広で短い指節骨ないし円錐形骨端などのX線写真所見がある。表現型のばらつきの幅は、同一家系内にあっても相当に大きい。注目すべきことは、p.Pro250Argの病的バリアントを有しているにもかかわらず、身体の診査でもX線検査でもMuenke症候群の徴候が一切みられない例が一部存在することである。

診断･検査

Muenke症候群の診断は、分子遺伝学的検査においてFGFR3にc.749C>G（p.Pro250Arg）の病的バリアントが同定されることをもって確定する。

臨床的マネジメント　

症状に対する治療：
Muenke症候群や頭蓋縫合早期癒合症を有する子どもの治療は、小児頭蓋顔面クリニックにおいて、頭蓋顔面外科医や脳神経外科医、臨床遺伝医、眼科医、耳鼻咽喉科医、小児科医、放射線科医、心理士、歯科医、聴覚士、言語治療士、ソーシャルワーカーが関与して進めるのが最善である。重症度にもよるが、頭蓋縫合早期癒合の最初の修復術（前頭眼窩拡大術、頭蓋冠整形術）は、生後3－6ヵ月で行われるのがふつうである。それに代わる手法として、内視鏡下帯状頭蓋骨切除術がある。こちらのほうが低侵襲で、生後3ヵ月未満で行われることが多い。術後に頭蓋内圧の亢進をきたしたり、二次、三次の頭蓋外形修正術が必要になったりすることがある。難聴に対しては標準治療、発達遅滞・知的障害・行動の問題・難聴を有する罹患者に対しては早期言語治療と早期介入プログラム、斜視に対しては外科的矯正、兎眼角膜症に対しては潤滑剤といった対応を行う。

定期的追跡評価 :
罹患者は、出生から成熟に達するまで、集学的ケアと計画的管理を受けることが有益である。その具体的内容としては、後天性あるいは進行性の難聴に関するスクリーニングを目的として行うオージオグラム、発達と行動の評価、発作に関する神経学的評価、斜視に関する眼科的評価、ソーシャルワーカーの観点からの評価などがある。

リスクを有する血縁者の評価 :
リスクを有する血縁者に対しては、治療や予防処置を行うことで利益が得られる人を可能な限り早期に特定することを目的とした評価を行うことが適切である。

遺伝カウンセリング

Muenke症候群は、常染色体顕性の遺伝形式をとる。Muenke症候群罹患者の子が病的バリアントを継承する可能性は50％である。不完全浸透であること、ならびに家系内での表現型のばらつきの幅が大きいことから、病的バリアントを継承した子に現れる症候を、同一家系内の他のヘテロ接合者の呈する表現型をもとに予測するということはできない。家系内の１人がFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを有していることがわかっている場合には、Muenke症候群に関する出生前検査や着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。

診断

本疾患を示唆する所見

以下のような臨床所見、X線写真所見、家族歴を有する例については、Muenke症候群を疑う必要がある。その表現型は、認めうる特段の臨床症候がないといったものから、頭蓋縫合早期癒合に加えその他の古典的症候まで併せもつものまで、大きな幅がみられる。

臨床症候

顔面の非対称
短頭症（頭蓋骨の前後径短縮）、尖頭短頭蓋（「塔状の」頭蓋）、あるいはクローバー葉頭蓋
冠状縫合相当部（両側が多いものの、片側のこともある）の稜形成に加え、以下がみられる。

◦同側

額の平坦化
眼窩上縁の突出
眉毛の突出
耳介前方位
鼻根の偏位

対側

前額部の突出
眉毛の陥没

側頭部の突出
頭蓋縫合早期癒合を伴わない大頭症
感音性難聴を伴う頭蓋縫合早期癒合

X線写真症候

頭部CTの3D再構成でみられる以下の所見

片側の冠状縫合早期癒合
両側の冠状縫合早期癒合
その他の縫合（ラムダ縫合，前頭縫合，矢状縫合，鱗状縫合）の癒合

頭蓋外のX線写真症候には、以下のようなものがある。

手根骨の癒合（多いのは、有頭骨と有鉤骨の癒合、小菱形骨と大菱形骨の癒合）［Muenkeら1997，Trusenら2003，Kruszkaら2016］
足根骨の癒合（多いのは、踵骨と立方骨の癒合）［Muenkeら1997，Trusenら2003，Agochukwuら2013，Kruszkaら2016］
指ぬき状の（幅広で短い）指趾中節骨［Muenkeら1997，Kruszkaら2016］
円錐状骨端［Muenkeら1997，Kruszkaら2016］

家族歴

常染色体顕性に一致した家族歴（例えば、複数世代にわたって男女両方の罹患者が現れる）を示す。ただ、家族歴がみられない場合でも、本疾患の可能性が排除されるわけではない。

診断の確定

発端者におけるMuenke症候群の診断は、分子遺伝学的検査でFGFR3にc.749C>G（p.Pro250Arg）の病的バリアントが同定されることをもって確定する（表1参照）。
分子遺伝学的検査のアプローチとしては、単一遺伝子検査あるいはマルチ遺伝子パネルの使用が考えられる。

単一遺伝子検査

最初に、FGFR3の配列解析を行うことが考えられる。
注：FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントに対象を絞った標的型解析が用いられるようなことはほとんどない。それは、Muenke症候群については、FGFR3やそれ以外の頭蓋縫合早期癒合症関連遺伝子のヘテロ接合性病的バリアントに起因して生じる頭蓋縫合早期癒合疾患と、臨床症候が重なるからである（「鑑別診断」の項を参照）。

マルチ遺伝子パネル

FGFR3その他の関連遺伝子（「鑑別診断」の項を参照）を含むマルチ遺伝子パネルも検討対象になりうる。

注：（1）パネルに含められる遺伝子の内容、ならびに個々の遺伝子について行う検査の診断上の感度については、検査機関によってばらつきがみられ、また、経時的に変更されていく可能性がある。
（2）マルチ遺伝子パネルによっては、このGeneReviewで取り上げている状況と無関係な遺伝子が含まれることがある。したがって、どのマルチ遺伝子パネルを用いれば、現況の表現型と直接関係のない遺伝子の意義不明バリアントや病的バリアントの検出を抑えつつ、疾患の遺伝的原因の特定につながる可能性が高いかという点を、臨床医の側で判断することが求められる。
（3）検査機関によっては、パネルの内容が、その機関の定めた定型のパネルであったり、表現型ごとに定めたものの中で臨床医の指定した遺伝子を含む定型のエクソーム解析であったりすることがある。
（4）ある1つのパネルに対して適用される手法には、配列解析、欠失／重複解析、ないしその他の非配列ベースの検査などがある。
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表1：Muenke症候群で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子¹	方法	その手法で病的バリアント²が検出される発端者の割合
FGFR3	配列解析³	100％⁴

染色体上の座位ならびにタンパク質に関しては、表A「遺伝子とデータベース」を参照。
この遺伝子で検出されているバリアントの情報については、「分子遺伝学」の項を参照のこと。
配列解析を行うことで、benign、likelybenign、意義不明、likelypathogenic、pathogenicといったバリアントが検出される。バリアントの種類としては、遺伝子内の小欠失／挿入、ミスセンス・ナンセンス・スプライス部位バリアントなどがあるが、通常、エクソン単位あるいは遺伝子全体の欠失／重複については検出されない。
Muenke症候群とは、c.749C>G（p.Pro250Arg）という特定の病的バリアントを有するものをいうと規定されている［Bellusら1996］。

臨床的特徴

臨床像

Muenke症候群は、冠状縫合の（時として他の縫合も含めた）早期癒合、頭蓋縫合早期癒合例でみられる頭蓋形態の異常、特徴的顔貌、難聴、斜視を特徴とする疾患である。その他の症候として、発達遅滞、知的障害、癲癇、頭蓋内奇形、短指趾、幅広の拇指趾、彎指趾などがみられる場合がある。不完全浸透を示し、表現型のばらつきの幅は、同一家系内にあってもかなり大きい。中には、大頭症やごく軽微な顔面所見といった小さな臨床症候がみられるのみで頭蓋縫合早期癒合のない例や、X線写真症候がみられるのみといった例も存在する［Muenkeら1997］。FGFR3にp.Pro250Argの病的バリアントが同定された例は、これまでに100人を超える［Kruszkaら2016］。本疾患に関連してみられる表現型として以下に述べることは、これらの報告に基づいたものである。

表2：Muenke症候群：代表的症候の出現頻度

症候	その症候がみられる例の割合	コメント
冠状縫合早期癒合	85%近く
他の縫合の早期癒合	3%近く
難聴	70%超
発達遅滞	60%超
知的障害	40%超
行動の問題	50%近く
眼の奇形	60%超	斜視が39％－66%を占める。
四肢所見	50%近く

頭蓋縫合早期癒合と頭蓋顔面症候

冠状縫合の早期癒合は、両側性（罹患者の3分の2近く）のこともあれば、片側性（罹患者の3分の1近く）のこともある［Kellerら2007，Kruszkaら2016］。時に、他の縫合、例えば前頭縫合（三角頭蓋をきたす）、矢状縫合、鱗状縫合に生じることもあり、また、全縫合に生じるような場合（汎頭蓋縫合癒合症）もある［vanderMeulenら2006，Doumitら2014，Kruszkaら2016］。Muenke症候群の場合は、全例で頭蓋縫合早期癒合がみられるというわけではない。FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントをヘテロで有していた例の約12％－15%は、頭蓋縫合早期癒合を示さなかった［Renierら2000，Kruszkaら2016］。
両側性の冠状縫合早期癒合は、通常、短頭症の形で現れるが、尖頭短頭蓋（「塔状」の頭蓋）あるいはクローバー葉頭蓋の形で現れる場合もある。片側性の冠状縫合早期癒合の場合は、前頭部が斜頭症（頭蓋と顔面の非対称）となる。
多くみられるその他の頭蓋顔面所見としては、側頭部の突出、眼間開離、眼瞼下垂あるいは眼球突出（通常は軽度）、中顔面の後退（通常は軽度）などがある。
頭蓋顔面症候で比較的出現頻度の低いものとしては、頰骨の平坦化、上向きの鼻孔と低い鼻梁を伴う短い鼻、偏位した鼻中隔、垂れ下がった鼻尖、高口蓋、口唇裂口蓋裂、咬合異常、軽度の下顎後退、耳介低形成、耳介低位などがある。難聴

ある大規模コホート国際研究では、Muenke症候群罹患者の70％超に難聴がみられ、その多くが両側性の感音性難聴（70.8％）で、残りが伝音性難聴（22％）、混合性難聴（8.6％）であったという。他のFGFR関連頭蓋縫合早期癒合症候群との比較で言うと、感音性難聴（通常は軽度で、中・低音域）が、Muenke症候群に特異的なものであるとするデータが存在し［Agochukwuら2014a］、時には、頭蓋縫合早期癒合を有しないMuenke症候群罹患者においてもこれがみられるという［Hollwayら1998］。
Muenke症候群をはじめとする頭蓋縫合早期癒合の子どもの中には、新生児聴覚スクリーニングで問題なしとされた後に難聴を発症する例もみられる［EDoherty&MMuenke，個人的観察］。
さらに、罹患者の中には、年齢とともに難聴が進行し、より重度になっていくような例もみられる。罹患者の中には、反復性中耳炎のため鼓膜切開・チューブ留置が行われた例もみられる［Didolkarら2009，Kruszkaら2016］。一部の罹患者にみられる伝音性難聴の背景には、こうしたものが係わっている可能性が考えられる。
罹患者の中には、進行性の難聴をもつような例もみられる。発達遅滞と行動機能

大規模国際研究で、Muenke症候群罹患者の40.8％に知的障害、66.3％に発達遅滞がみられた。発達遅滞の種類別では、スピーチの遅延が最も多かった（61.1％）［Kruszkaら2016］。
発達遅滞／知的障害の程度は概して軽度である。Muenke症候群罹患者の知的障害の程度は、ふつう、Crouzon症候群より強く［Flapperら2009］、IQは、FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを有しない他の頭蓋縫合早期癒合症罹患者よりわずかに低かった。［Arnaudら2002］
規範集団と比較したとき、Muenke症候群罹患者では、行動や情動の問題の発生リスクが高いとする報告もみられる［Maliepaardら2014］。Banninkら[2011]は、Muenke症候群の男児では行動の問題の発症頻度が50％と高めであったとしている。Muenke症候群罹患者の約24%が、注意欠如／多動性障害の診断を受けている［Kruszkaら2016］。
また、Muenke症候群罹患者は、適応機能や実行機能の問題の発生に関して高リスクであったという［Yarnellら2015］。興味深いことに、この罹患者のコホートでみられた行動の変化は頭蓋縫合早期癒合や難聴の有無とは関連がみられなかった。そのため、頭蓋骨の形の変化とは全く別の経路で、FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントが脳に対して直接的に影響を及ぼしているのではないかという疑問が生じることとなった。神経学的異常

Muenke症候群でみられる発達遅滞や知的障害に関して言うと、中枢神経系の発現・形成・構造といったもののパターンの違いが一定の形で関与している可能性がある。

以下のような頭蓋内奇形が報告されている。

海馬、ならびに両側の内側側頭葉の形成不全を呈したものが1例［Grossoら2003］。

この例は、発達面は正常であったという。

両側の側脳室拡大と小小脳を呈したものが1例［Yuら2010］。
左の側脳室後角の孔脳症性嚢胞と脳梁無形成を呈したものが1例［Escobarら2009］。

Agochukwuら[2012]は、Muenke症候群の13人に癲癇がみられたと報告している。

より最近の研究では、Muenke症候群罹患者99人中20人（20.2％）に癲癇発作の既往がみられたとするものがある［Kruszkaら2016］。

第Ⅵ脳神経の異常とそれに伴う麻痺性斜視が1例でみられた［Lowryら2001］。

眼の奇形

Muenke症候群で最も多くみられる眼の所見は斜視である。また、Muenke症候群罹患児では、不同視、外眼角の斜下と開離、弱視についても発現頻度の上昇がみられる［Jadicoら2006］。
上眼瞼の下垂が13人の罹患者で報告されている［deJongら2011，Kruszkaら2016］。
眼振が4人の罹患者で報告されている［Jadicoら2006，Singhら2014，Kruszkaら2016］。

四肢の所見

Muenke症候群罹患者の大多数は、見た目の上では正常な手足をもち、あらゆる関節の可動域も正常である。Muenke症候群でみられる四肢の所見の多くはX線写真上で確認されるもので、具体的には、短く幅広の手指中節骨、足趾中節骨の欠損あるいは低形成、手根骨や足根骨の癒合、円錐形の骨端といったものがある［Hugesら2001，Kruszkaら2016］。
Muenke症候群罹患者では、幅広の拇指趾も報告されている。皮膚性合指趾が13人の罹患者で報告されている［Gollaら1997，Passos-Buenoら1999，Chunら2002，Trusenら2003，Shahら2006，Baynam&Goldblatt2010，deJongら2011］。

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）

閉塞性睡眠時無呼吸は、頭蓋縫合早期癒合症候群一般で多くみられる所見であるが、Muenke症候群罹患者では比較的少ない［Banninkら2011，Dentinoら2015］。

浸透率

不完全浸透を示す。FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントをヘテロで有していても、Muenke症候群の臨床症候やX線写真症候を一切有しない例がみられる［Robinら1998，Moko&BlandindeChalain2001，Kruszkaら2016］。106人のコホートでは、浸透率に性差はみられなかったとされている［Kruszkaら2016］。

疾患名

Muenke症候群を意味する用語として、「Muenke非症候群性冠状縫合性頭蓋縫合早期癒合症（Muenkenonsyndromiccoronalcraniosynostosis）」という表現が時として用いられる。
この表現は、Muenke症候群の原因として「遺伝子が関与しない」という誤った意味になることから、著者らは、この表現を用いるべきではないと考える。
Muenke症候群を表す用語としての「Adelaide型頭蓋縫合早期癒合症」は、現在ではもう用いられない。

発生頻度

出生時におけるMuenke症候群の発生頻度は、おおむね30,000人に1人である。
1993年から2005年までに生まれた頭蓋縫合早期癒合症の214人を用いた前向き研究で、Morriss-Kay&Wilkie[2005]は、分子診断の確定した60人中の28.5%がp.Pro250Argの病的バリアントであったと報告している。すなわち、214人中の8％がMuenke症候群であったということになる。
遺伝性の原因を有する頭蓋縫合早期癒合症全体の中でMuenke症候群の占める割合は、25%－30%と推定されている［Morriss-Kay&Wilkie2005，Wilkieら2010］。
FGFR3におけるp.Pro250Argの病的バリアントは、単数体ゲノムあたり7.6－8×10-6の割合で生じると推定されており、ヒトにおけるトランスバージョン変異としては、最も高率なものの1つとして知られている［Moloneyら1997，Rannan-Eliyaら2004］。

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

FGFR3の生殖細胞系列の病的バリアントに関連して生じるその他の頭蓋縫合早期癒合症を表3aにまとめて示した。また、同一アレル疾患ではあるものの、頭蓋縫合早期癒合をきたすとはされていない疾患群を表3bにまとめて示した。

表3a：頭蓋縫合早期癒合をきたす同一アレル疾患

疾患名	FGFR3の病的バリアント¹
単発性片側性冠状縫合早期癒合症	1家系でc.749C>T（p.Pro250Leu）の報告あり²
黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群	c.1172C>A（p.Ala391Glu）³
Pfeiffer症候群	Pfeiffer症候群の1例でc.1172C>A（p.Ala391Glu）の報告あり⁴

参照配列：NM_000142.5；NP_000133.1
Schindlerら[2002]
Mullikenら[1999]
Rymerら[2019]

表3b：Muenke症候群とは別の同一アレル疾患と、そのFGFR3の病的バリアント

表現型	遺伝形式	FGFR3の病的バリアント¹
軟骨無形成症	AD	c.1138G>A（p.Gly380Arg）とc.1138G>C（p.Gly380Arg）
屈指-高身長-難聴(CATSHL)症候群（OMIM610474）	AD AR	c.1862G>A（p.Arg621His）
軟骨低形成症	AD	多くみられる病的バリアントは、c.1620C>A（p.Asn540Lys）とc.1620C>G（p.Asn540Lys）
涙-耳-歯-指症候群（OMIM149730）	AD	c.1537G>A（p.Asp513Asn）
タナトフォリック骨異形成症（TD）	AD	TDⅡ型罹患者の99%超でc.1948A>G（p.Lys650Glu）が検出される
重症軟骨無形成症-発達遅滞-黒色表皮腫(SADDAN）症候群（OMIM616482）	AD	c.1949A>T（p.Lys650Met）

AD＝常染色体顕性；AR＝常染色体潜性

参照配列：NM_000142.5；NP_000133.1

鑑別診断

症候群性頭蓋縫合早期癒合症
表４は、Muenke症候群と、これに類似した常染色体顕性頭蓋縫合早期癒合症候群とを比較対照したものである。表現型が重なったり、表現型が軽度であったりといったことのため、これらの症候群は臨床的に鑑別困難なことがある。

表4：その他のFGFR関連頭蓋縫合早期癒合症候群ならびにSaethre-Chotzen症候群とMuenke症候群との比較

遺伝子	症候群	その症候群でみられる症候
遺伝子	症候群	Muenke症候群と重なる症候	Muenke症候群と異なる症候
FGFR1 FGFR2 FGFR3	Pfeiffer症候群	両側性の冠状縫合早期癒合中顔面の後退眼間開離眼瞼裂斜下斜視高口蓋短指趾正常な知能幅広の拇指趾ばらつきの幅のある短指趾眼球突出	拇指趾の内側偏位他の指趾を除いた形で拇指趾のみに現れる外側偏位指節骨の奇形や癒合指趾節癒合症下顎前突
FGFR2	Apert症候群	両側性の冠状縫合早期癒合幅広の拇指趾眼間開離眼瞼裂斜下斜視高口蓋難聴眼球突出	不釣り合いに重度な中顔面の後退重度で対称性の皮膚性／骨性合指趾拇指趾の外側偏位痤瘡様の疹
	Beare-Stevenson脳回状皮膚症候群1	・両側性の冠状縫合早期癒合・正常な四肢	手掌や足底の皺形成広範囲の脳回状皮膚と黒色表皮腫目立つ臍中等度の知的障害
	Crouzon症候群1	両側性の冠状縫合早期癒合正常な四肢正常な知能斜視眼間開離難聴（Muenke症候群の感音性に対し、Crouzon症候群は伝音性）	重度の眼球突出下顎前突凸型の鼻提頰骨の平坦化進行性水頭症
	Jackson-Weiss症候群1,2	両側性の冠状縫合早期癒合中顔面の後退足根骨の癒合幅広の拇趾	中足骨の癒合足根骨の異常拇趾の内側偏位
TWIST1	Saethre-Chotzen症候群	片側性あるいは両側性の冠状縫合早期癒合短頭症顔面非対称中顔面の後退正常な知能あるいは軽度から中等度の発達遅滞眼瞼下垂眼間開離斜視眼瞼裂斜下高口蓋短指趾	目立つ脚部を伴う小さな耳第2－3指の合指低い前頭部毛髪線拇趾末節骨の重複

「FGFR頭蓋縫合早期癒合症候群概説」のGeneReviewを参照。
Jackson-Weiss症候群は、オリジナルの血統に属するメンバーのみにみられるものである可能性が高い。

その他の原発性、続発性の頭蓋縫合早期癒合症については、「FGFR頭蓋縫合早期癒合症候群概説」のGeneReviewを参照されたい。

臨床的マネジメント

最初の診断時における評価

Muenke症候群と診断された罹患者については、疾患の範囲やニーズを把握するため、診断に至る過程ですでに実施済でなければ、表5にまとめた評価を行うことが推奨される。

表5：Muenke症候群罹患者の最初の診断後に行うことが推奨される評価

系／懸念事項	評価	コメント
頭蓋顔面	頭蓋のX線写真、もしくはより好ましくは頭蓋の3D-CTで縫合の癒合状態の評価脳のCTあるいはMRIで水頭症に関する評価
聴覚	聴覚評価
発達	発達評価	運動、適応、認知、言語評価を含むものとする。早期介入／特別支援教育に関する評価
精神／行動	神経精神医学的評価	12ヵ月超の罹患者について行う：注意欠如／多動性障害をはじめとする行動上の懸念に関するスクリーニング
神経	神経学的評価	発作の懸念がある場合は脳波を検討する。
眼	兎眼角膜症に関する評価
	眼科的評価	視力低下、異常眼球運動、最良矯正視力、屈折異常、斜視に関する評価を行う。
	鬱血乳頭の評価を目的として行う眼底検査	鬱血乳頭は、頭蓋内圧亢進時にみられる。
遺伝カウンセリング	遺伝の専門医療職¹の手で行う	医学的、個人的な意思決定の用に資するべく、本人や家族に対し、Muenke症候群の本質、遺伝形式、そのもつ意味についての情報提供を行う。
家族への支援／情報資源	以下に関する必要性の評価地域、あるいはParenttoParentのようなオンラインの情報資源親への支援を目的としたソーシャルワーカーの関与在宅看護への紹介

１．臨床遺伝医、認定遺伝カウンセラー、認定上級遺伝看護師をいう。

症状に対する治療

Muenke症候群の子どもは、小児の治療経験が豊富な頭蓋顔面専門クリニックに紹介する必要がある。こうした例については、集学的治療を行うことがきわめて有益である。主要な小児医療機関に設置されている頭蓋顔面クリニックは、通常、次のような構成となっている：外科チーム（頭蓋顔面外科医，脳神経外科医），臨床遺伝医，眼科医，耳鼻咽喉科医，小児科医，放射線科医，心理士，歯科医，聴覚士，言語治療士，ソーシャルワーカー。必要に応じ、これら以外の専門職が加わることもある。

頭蓋縫合早期癒合

重症度にもよるが、頭蓋縫合早期癒合に対する最初の修復術は、通常、生後3－6ヵ月で行われる。ふつうは経頭蓋法（すなわち、頭蓋骨を硬膜まで開頭し、例えば中顔面を前方移動させるといった形で骨を物理的に位置づけ直す）で行われる。頭蓋縫合早期癒合に対して早期に外科的再建を行うことで、審美障害などの合併症、ならびに頭蓋内圧亢進関連の続発症（例えば、行動の変化や、静脈血流の閉塞に起因する水頭症）のリスクを下げられる可能性がある。
現在施行されている新たな手法としては、内視鏡下帯状頭蓋骨切除術や後方部骨延長術などがある。

内視鏡下帯状頭蓋骨切除術は、通常、生後3ヵ月未満の段階で行われる。これは、外科的侵襲が小さく、失血を低く抑えことができる上に、従来型の頭蓋冠形態修正術や前頭-眼窩前方移動術に比べ、全体として長期的な対称性改善にも優れた手法である。
後方部骨延長術（PD）は、重度の短頭症あるいは尖頭短頭蓋を有する例に対して用いられる。これは、延長器を用いて綿密な計画のもとに行われる手術で、微妙な手技が必要になると同時に、手術後の数週間は、外科医と家族双方の間で協力的な管理が必要である。

この手法にはそれなりのリスクが伴うものの、重大な合併症は稀である［Wibergら2012，Thomasら2014，Salokorpiら2021］。
Muenke症候群特異的病的バリアントを有しない他の頭蓋縫合早期癒合症罹患者に比べ、Muenke症候群罹患者の場合は、頭蓋縫合早期癒合の修復術後、さらに二次的処置を要する可能性がより高い。二次的処置を要する理由は個人によりまちまちであるが、以下のような理由がある。

最初の状態が重度であったため、当初から段階的な修正が必要と考えられていた。
側頭部の突出や再発性の眼窩上部の後退といった頭蓋冠の異常のため、頭蓋外整形術（すなわち、リン酸カルシウムをはじめとする頭蓋骨表面の外形を修正するためのセメント材の使用）が必要。
術後の頭蓋内圧（ICP）亢進。
二次的経頭蓋修正術を必要とするような再発性の変形。

審美的理由（多いのは側頭部の突出）から再度の外科的処置が必要となったとの報告が複数存在する［Renierら2000，Cassilethら2001，Arnaudら2002，Thomasら2005，Honnebierら2008］。
Thomasら[2005]によると、Muenke症候群に起因する頭蓋縫合早期癒合症罹患者は、それ以外の頭蓋縫合早期癒合症罹患者に比べ、前頭部の過剰な突出を防止するための後頭部の開放術（おおむね生後6ヵ月で行われる）を用いた早期介入が必要になることが多かったという。

p.Pro250Argの病的バリアントを有する29人中の7人（24.1%）が二次手術を受けていた（7人中6人はICPの亢進を有していた）。

一方、この病的バリアントを有しない例については、47人中2人（4.3%）のみであった。再手術率に関するこの差は、統計的に有意であった（p＝0.048）［Thomasら2005］。

Honnebierら[2008]の報告によると、Muenke症候群罹患者16人が二次的処置を要し、7例は再度の経頭蓋修正術が必要となり、15例は頭蓋外整形術が必要と判断された。頭蓋内圧亢進を示した例は1例もなかったことが注目点である。
一方、Ridgwayら[2011]は、上記の所見とは異なる意見として、以前に前頭-眼窩前方移動術を受けたMuenke症候群罹患者に対して前頭部の再処置を要した比率について、以前の報告より低かったことを報告している。この研究では、二次的処置が必要か否かは、最初の修復術の実施年齢と反比例の関係にあったとしている。その上で、再処置を要するか否かは、縫合の癒合部位、固定の手法、骨移植の実施の有無とは特段の関連を有しないとしている。

Muenke症候群においては、頭蓋顔面所見（例えば、中顔面の重度の後退、眼間開離）の上での重症度と、神経学的所見（例えば、頭蓋内圧亢進、水頭症、構造的脳奇形、重度の発達遅滞、重度の知的障害）との間にずれがあることが報告されている「Lajeunieら1999，Arnaudら2002，Honnebierら2008」。初期の所見が重度であったことを示す所見、例えば、変形が再発し、2度目の大きな処置が必要になったといった事柄と、術後の頭蓋内圧亢進のリスクとの間には、特段の相関はみられなかったという。

難聴

難聴は、多くの場合、感音性である。学齢期の子どもに対する特別な個別的対応、補聴器の使用、（場合によっては）人工内耳手術の施行といった標準治療が適用される（「遺伝性難聴・聴力喪失概説」のGeneReviewを参照）［Agochukwuら2014b］。

発達と神経行動上の問題

Muenke症候群罹患者は、発達遅滞、知的障害、行動の問題に関して高リスク状態にある［Maliepaardら2014，Yarnellら2015］。そのため、言語治療や早期介入プログラムへの紹介が必要となる。評価や治療に向けて、発達ないし行動の専門医への紹介が推奨される。

眼の異常

弱視の予防を目的とした斜視の手術／矯正が必要となる。
優先順位としては頭蓋縫合早期癒合の外科的改善が上位にくるため、2歳までに行うべき斜視の手術は遅れることも多い。それでも、両眼視を達成するためには、斜視の矯正をできるだけ早期に行うことを検討する必要がある。
眼球突出を有する例については、兎眼性角膜症に備えた潤滑剤の使用が適応となる。

定期的追跡評価

プロトコルに基づく定期的追跡評価のアプローチで、現在用いられているものとしては、Flapperら[2009]によるものや、deJongら[2010]のものがある。定期的追跡評価は、関連各分野の専門家の手による集学的ケアとすることが理想である（表6参照）。

表6：Muenke症候群罹患者で推奨される定期的追跡評価

系／懸念事項	評価	実施頻度
聴覚	聴覚評価	年に1度あるいは必要に応じて
発達	発達の進行状況と教育上のニーズに関するモニタリング	来院ごと
精神／行	行動評価
神経	発作を有する例について、必要に応じたモニタリング発作、筋緊張の変化、運動障害といった新たな症候に関する評価
眼	斜視に関する眼科的評価	年に1度あるいは必要に応じて
家族／地域社会	ソーシャルワーカーの支援、ケアコーディネーション、新たな質問（例えば、家族計画関連）に対する追加の遺伝カウンセリングといったものに関する家族側のニーズの評価	来院ごと

リスクを有する血縁者の評価

治療や予防策を講じることで利益が得られる人（特に、頭蓋縫合早期癒合、難聴、発達遅滞、高次脳機能障害を有する例）を可能な限り早期に特定することを目的として、リスクを有する血縁者に対しては評価を行うことが望ましい。評価としては、FGFR3のc.749C>G（p.Pro250Arg）の病的バリアントに関する標的型分子遺伝学的検査を行うことになる。
リスクを有する血族に対して行う遺伝カウンセリングを目的とした検査関連の事項については、「遺伝カウンセリング」の項を参照されたい。

研究段階の治療

Mansourら[2009]は、Muenke症候群のマウスモデルにおいて、全マウスが低音障害型感音性難聴であることを明らかにした。この特徴的な感音性難聴は、おそらく、柱細胞の過剰、Deiters細胞の過少、コルチ器内の外有毛細胞の過剰をはじめとする内耳聴覚上皮の発生異常に起因して生じているものと思われる。FGF-10は、通常であればFGFR-2bやFGFR-1bを活性化するが、上記のマウスで生じた蝸牛機能や難聴といった表現型が、FGF-10を減少させることで救済できることが、その後の研究で明らかになっている［Mansourら2013］。
FGFR3を含めたFGFシグナル伝達経路におけるシグナル伝達の異常が、Muenke症候群でみられる聴覚感覚細胞の発生異常の原因になっている可能性が考えられる［Agochukwuら2014a］。
動物モデルでは、FGFR3が発生中の中枢神経系内で最大の発現を示していることがわかっている。
さまざまな疾患・状況に対して進行中の臨床試験に関する情報については、アメリカの「ClinicalTrials.gov」、ならびにヨーロッパの「EUClinicalTrialsRegister」を参照されたい。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

Muenke症候群は、常染色体顕性の遺伝形式をとる。

家族構成員のリスク

発端者の両親

Muenke症候群と診断された罹患者の過半数は、片親からFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを継承した例である［Kruszkaら2016］。
Muenke症候群発端者の中には、denovoの病的バリアントに起因して生じた例もみられる。

Muenke症候群を引き起こすdenovoの病的バリアントは、専ら父親由来のもののようで［Rannan-Eliyaら2004］、父親年齢の上昇と関連があるようである［Kruszkaら2016］。

発端者が家系内で唯一の罹患者（すなわち、孤発例）であると目される場合には、発端者の両親に対して以下の評価を行うことが推奨される。

身体の診査と頭蓋骨，手，足のX線写真
両親の遺伝学的状態を確認し、再発リスクのカウンセリングの信頼性を確保することを目的として行うFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントに関する分子遺伝学的検査

両親に対して評価を行ってみると、片親がp.Pro250Argの病的バリアントをヘテロで有しているものの、表現型が軽度にとどまったことがわかるような場合もある。

両親いずれからもp.Pro250Argの病的バリアントが検出されず、かつ、親子鑑定の結果、両者が真正の生物学的父母であることが確認されているといった場合は、次のような可能性を検討する必要がある。

発端者に生じたdenovoの病的バリアントである可能性
生殖細胞系列モザイク（あるいは、体細胞・生殖細胞系列両方のモザイク）の片親から発端者が病的バリアントを継承した可能性

注：親の白血球DNAの検査を行っても、体細胞モザイクの全例で検出が可能とは限らず、また、生殖細胞のみに存在する病的バリアントについては、一切検出されない。

Muenke症候群と診断された罹患者の中には、ヘテロ接合体である片親が、全く、あるいはごく軽微な臨床所見しか示さなかった、あるいは、家系内の人がこの疾患を有していることを診査者の側が見逃してしまったといった理由で、あたかも家族歴が陰性であるかのように見える場合がある。

したがって、見かけ上、家族歴が陰性であるように思われても、両親に対して分子遺伝学的検査を行って、両者ともp.Pro250Argの病的バリアントのヘテロ接合体ではないということが確認されない限り、家族歴陰性の確定はできない。

発端者の同胞　

発端者の同胞の有するリスクは、発端者の両親の遺伝学的状態によって変わってくる。
- 発端者の片親が罹患者であった、もしくは、FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを有していたという場合、同胞がこの病的バリアントを継承する可能性は50%である。
不完全浸透であること、ならびに、家系内で表現型にばらつきがみられることから、病的バリアントを継承した同胞が示すことになる症候を、家系内に存在する他のヘテロ接合者の呈する表現型をもとに予測するということはできない（「浸透率」の項を参照）。FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを継承した同胞は、親より重症の表現型を示すこともあれば、軽症の表現型にとどまる可能性も考えられる。同一家系の罹患者に片側性や両側性の冠状縫合早期癒合がみられることがある一方、早期癒合が全くみられないような場合もある。
- FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントが両親いずれの白血球DNAからも検出されないということであれば、同胞の再発リスクは1％と推定される。それは、理論上、片親の生殖細胞系列モザイクの可能性が残るからである［Rahbariら2016］。
- 両親ともFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントに関する検査を受けていないものの、両者とも臨床的には非罹患者と目されるといった場合、同胞は依然としてMuenke症候群に関し高リスクであるものと推定される。それは、ヘテロ接合体である片親が不完全浸透例であった可能性、ならびに、理論上、片親が生殖細胞系列モザイクであった可能性が残るからである。

発端者の子

Muenke症候群罹患者の子が病的バリアントを継承する可能性は50%である。

他の家族構成員

他の血縁者の有するリスクは、発端者の両親の遺伝的状態によって変わってくる。仮に片親がFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを有していれば、その血族にあたる人はすべてリスクを有する。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

リスクを有する若い血族に対しては、医学的管理（「臨床的マネジメント」の「リスクを有する血縁者の評価」の項を参照）の指針とすることを目的として、分子遺伝学的検査を行うことを検討することが望ましい。同胞、両親、その他の血縁者に対し検査を行うにあたっては、検査を行うことのリスク、利益、限界に関し、遺伝カウンセラーと事前によく話し合う場を設ける必要がある。

一般に、学齢期以上で、発達上の問題、発達遅滞、難聴、頭蓋縫合早期癒合、Muenke症候群のその他の症候を有しない人の場合、Muenke症候群である可能性はかなり低い。それでも、一見したところ非罹患者と思われた人でFGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントが検出された例が実際に存在する［Kruszkaら2016］。FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントを継承した子どもは、親よりも症候が重症であることもあれば、軽症であることもある。同一家系内においても、冠状縫合早期癒合が片側性に現れること、両側性に現れることがあり、また、縫合の癒合がみられない場合もある。

家族計画

遺伝的リスクの確定、出生前／着床前遺伝学的検査を受けるかどうかの話し合いに最も適しているのは、妊娠前の時期である。
罹患者である若い成人、あるいはリスクを有する若い成人に対しては、遺伝カウンセリング（子に生じる可能性のあるリスクや、子を儲ける上での選択肢についての説明を含む）を提供することが望ましい。

出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

分子遺伝学的検査

FGFR3のp.Pro250Argの病的バリアントが家系内に存在することが判明している場合は、Muenke症候群を対象とした出生前検査や着床前遺伝学的検査を行うことが可能である。

超音波検査

頭指数、頭蓋骨の形、胎児の顔の形に異常がみられる場合は、頭蓋縫合早期癒合症を疑う必要がある［Tonniら2011］。容易ではないものの、頭蓋冠の縫合の超音波検査により出生前診断が行える可能性もある。縫合の癒合に加えて、Muenke症候群の頭蓋顔面症候（すなわち、中顔面の低形成、眼間開離）が明らかになるようなこともありうる［Shawら2011］。

病的バリアントを有する家系において、出生前超音波検査で頭蓋縫合早期癒合その他の頭蓋顔面症候（すなわち、中顔面の後退、眼間開離）がみられる場合は、Muenke症候群を強く疑う必要がある。
Escobarら[2009]は、双生児に対してMuenke症候群の出生前超音波検査を行い、1人は解剖学的に異常なし、他の1人は先天奇形ありとした。出生後に分子遺伝学的検査を行ったところ、両者ともMuenke症候群であることが判明した。

出生前検査の利用に関しては、医療者間でも、また家族内でも、さまざまな見方がある。
現在、多くの医療機関では、出生前検査を個人の決断に委ねられるべきものと考えているようであるが、こうした問題に関しては、もう少し議論を深める必要があろう。

遺伝子	染色体上の座位	タンパク質	Locus-Specificデータベース	HGMD	ClinVar
FGFR3	4p16.3	線維芽細胞増殖因子受容体3	FGFR3 @ LOVD	FGFR3	FGFR3

参照配列	DNAヌクレオチドの変化	予測されるタンパク質の変化	コメント
NM_000142.5 NP_000133.1	c.749C>G	p.Pro250Arg	Muenke症候群関連の病的バリアント
c.749C>T1	p.Pro250Leu	「遺伝学的に関連のある疾患」の項を参照

更新履歴：

Gene Reviews著者: PaulKruszka,MD,MPH,MyronRolle,MD,KristopherTKahle,MD,PhD,andMaximilianMuenke,MD,FACMG.
日本語訳者: 佐藤康守(たい矯正歯科)、石川亜貴（札幌医科大学医学部遺伝医学）
GeneReviews最終更新日: 2023.3.30.　　日本語訳最終更新日:2023.7.16.[in present]

原文:　Muenke Syndrome

印刷用

134934	FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 3; FGFR3
602849	MUENKE SYNDROME; MNKES

Muenke症候群(ムエンケ症候群） (MuenkeSyndrome)

要約

診断

臨床的特徴

遺伝学的に関連のある疾患（同一アレル疾患）

鑑別診断

臨床的マネジメント

遺伝カウンセリング

関連情報

更新履歴：

Muenke症候群(ムエンケ症候群）
(MuenkeSyndrome)