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17q12反復欠失症候群
(17q12 Recurrent Deletion Syndrome)

Gene Reviews著者: Marissa W Mitchel, MS, CCC-SLP, Daniel Moreno-De-Luca, MD, MSc, Scott M Myers, MD, Rebecca V Levy, BM BCh, MSc, Stefanie Turner, MS, CGC, David H Ledbetter, PhD, FACMG, Christa L Martin, PhD, FACMG.
日本語訳者:久島周(名古屋大学医学部附属病院　ゲノム医療センター・精神科）

GeneReviews最終更新日: 2025.2.20.　　日本語訳最終更新日:  2025.3.31

原文:　17q12 Recurrent Deletion Syndrome

要約


疾患の特徴

17q12反復欠失症候群は、以下の3つの所見の様々な組み合わせを特徴とする：腎臓と尿路の構造的または機能的異常、若年発症成人型糖尿病5型（MODY5）、および神経発達症または神経精神医学的障害（例：発達遅延、知的発達症、自閉スペクトラム症[ASD]、注意欠如多動症[ADHD]、統合失調症、不安症、双極症）。データ収集バイアスを回避する分析方法を用いて、著者らは多嚢胞腎およびその他の構造的・機能的腎異常が罹患者の85%-90%に、MODY5が約40%に、何らかの程度の発達遅延または学習症が約50%に生じると判定した。MODY5は25歳未満で診断されることが最も多く（範囲：10-50歳）。

診断･検査

診断は発端者において、染色体マイクロアレイ検査または他のゲノム法による17q12の1.4-Mbヘテロ接合性反復欠失の検出により確立される。

臨床的マネジメント

症状に対する治療：
腎疾患、神経発達症・神経精神医学的障害、MODY5、生殖器異常、肝異常、副甲状腺機能亢進症、眼の異常、外分泌膵機能不全、先天性心疾患、てんかん発作、感音性難聴の治療は標準的な診療に従うべきである。

サーベイランス :
腎臓と尿路：既知の構造的異常がない場合、診断確定後12ヶ月に腎臓と膀胱の超音波検査を行い、その後は小児期/思春期には2-3年ごと、成人期には3-5年ごとに実施する；異常が存在する場合はより頻繁な監視が必要となる可能性がある。血圧、腎機能、血清マグネシウム、カリウム、尿酸濃度、尿中マグネシウム、クレアチニン、蛋白/クレアチニン比を腎臓専門医の指示に従って監視する；腎疾患の検査所見がある者、潜在的に腎毒性のある薬剤を服用している者、および/または泌尿生殖器の構造的異常がある者ではより頻繁な監視が推奨される。小児期および思春期を通じて各受診時に発達の進行と教育的ニーズを評価する；幼少期の各受診時にASDとADHDの特徴を評価する；学校や行動変化に困難を経験する子どもには完全な心理教育評価を行う；思春期の各受診時に前駆精神病症状と双極症を評価する。年次ヘモグロビンA1c測定；糖尿病の臨床徴候と症状について患者とその家族を教育する。原発性無月経のある思春期女性ではミュラー管無形成に関連する子宮および膣の異常の再評価を検討する。定期的な肝機能パネルおよびGGT検査；定期的な脂質パネル検査を考慮する。副甲状腺機能亢進症評価のため年次血清カルシウムとリン；幼少期の年次眼科評価。示唆的な徴候と症状のある個人では外分泌膵機能不全の検査としてfecal elastase-1測定。てんかん発作のある患者を臨床的に指示に従って監視する。小児期を通じて聴力スクリーニング。

回避すべき薬剤/状況：
腎移植は移植後糖尿病のリスクを増加させるため、タクロリムスやmTOR阻害剤を避け、コルチコステロイド曝露を減らす免疫抑制療法は既存の糖尿病のない患者に有益である可能性がある。腎臓または肝臓の異常がある個人は腎毒性および肝毒性薬物を避けるべきである。精神疾患（例：ASD、統合失調症、双極症）のある個人では、体重増加につながる可能性のある抗精神病薬の慎重な検討が必要である。これは代謝症候群や糖尿病につながる可能性があり、17q12反復欠失症候群の個人はこれらのリスクが高い。リチウムなど長期的に腎機能に影響を与える気分安定薬は、潜在的な解剖学的および機能的腎異常がある場合には慎重に検討する必要がある。

リスクを有する血縁者の評価:
発端者の親の一方が17q12反復欠失を持つ場合、発端者の年上および年下の同胞や他のリスクのある親族を検査して、泌尿生殖器の構造的または機能的異常、MODY5、発達遅延/知的発達症の証拠について密接な評価/モニタリングが有益となる者を特定することが適切である。

遺伝カウンセリング

17q12反復欠失症候群は常染色体顕性遺伝形式で遺伝し、約75%の欠失はde novo（新生）で発生し、約25%は親から遺伝する。17q12反復欠失症候群の個人の各子どもは、欠失を遺伝する確率が50%である。罹患家族成員で17q12反復欠失が同定されると、出生前および着床前遺伝学的検査が可能となる。

診断

17q12反復欠失症候群に関するコンセンサスを得た臨床診断基準は発表されていない。

本疾患を示唆する所見

以下の臨床所見、検査所見、家族歴のいずれかを持つ個人では17q12反復欠失症候群を疑うべきである。

臨床所見

検査所見 遺伝子標的欠失/重複解析で同定されたHNF1Bの全遺伝子欠失（つまり、HNF1Bの欠失は検出できるが17q12反復欠失を確実に検出できない検査）は、実質的にすべてのHNF1B全遺伝子欠失が17q12反復欠失によるものであることが判明している[Laffargue et al 2015]。
注：シークエンス解析によるHNF1B遺伝子内の病的バリアントの同定は、HNF1B関連疾患の診断を確立し（「遺伝的に関連する疾患」を参照）、17q12反復欠失症候群の診断を除外する。

家族歴は常染色体顕性遺伝形式（例：複数の世代で罹患男性および女性）と一致する。既知の家族歴がないことは診断を排除しない。

診断の確立

17q12反復欠失症候群の診断は発端者において、参照ゲノム（NCBIゲノムデータビューア）上のおおよその位置36,458,167-37,854,616におけるヘテロ接合性反復1.4-Mb欠失の存在によって確立される（表1参照）。
注：(1)本章では、「17q12反復欠失」という用語は表1に提供されるゲノム座標によって定義されるヘテロ接合性欠失を指す；この領域外の欠失や両アレル性欠失は含まない。(2)この領域内の有意に大きいまたは小さいヘテロ接合性欠失および両アレル性17q12反復欠失の表現型は、ヘテロ接合性反復17q12欠失とは臨床的に異なる可能性がある（「遺伝的に関連する疾患」を参照）。

1.4-Mb欠失内にはいくつかの関心の遺伝子があるが、この反復欠失症候群の全体的な表現型の原因となる単一の遺伝子は同定されていない（欠失領域内の関心遺伝子については「分子遺伝学」を参照）。

ゲノム検査法：配列のコピー数を決定する方法には、染色体マイクロアレイ(CMA)、コピー数バリアント(CNV)解析を伴うエクソームシークエンシング、ゲノムシークエンシング、または標的欠失解析がある。注：17q12反復欠失はG分染法や他の従来の細胞遺伝学的バンディング技術では同定できない。

注：(1)17q12反復欠失を持つほとんどの個人は、発達遅延、知的発達症、または自閉スペクトラム症の評価の文脈で実施されたCMAによって同定される。(2)2007年以前、多くのCMAプラットフォームはこの領域のカバレッジを含んでいなかったため、この欠失を検出できなかった可能性がある。

表1. 17q12反復欠失症候群で使用されるゲノム検査

欠失1 ClinGen ID2 領域位置3, 4 方法 感度
発端者 リスクのある家族成員
17q12における1.4-Mbヘテロ接合性反復欠失

ISCA-37432

 GRCh38/hg38 chr17:36,458,167-37,854,616del

 CMA5

100%

 100%
エクソーム・ゲノムシークエンシング6

 100%

 100%
標的欠失解析7

 NA8

100%9

NA = 該当なし

  1. 欠失の詳細については「分子遺伝学」を参照。
  2. 臨床ゲノムリソース(ClinGen)プロジェクト（以前は国際細胞遺伝学的アレイ標準コンソーシアム(ISCA)）からのゲノムバリアントの標準化された臨床注釈と解釈。ClinGenは染色体異常を元のISCA ID番号で識別し続けている。
  3. ゲノム座標はClinGenによって指定された17q12反復欠失に関連する最小欠失サイズを表す。欠失座標は検査機関が使用するアレイ設計によって若干異なる場合がある。ブレイクポイント近くのセグメント重複の存在により、これらのゲノム位置から計算される欠失のサイズは、期待される欠失サイズと異なる場合がある。この領域内の有意に大きいまたは小さい欠失の表現型は、反復17q12欠失とは臨床的に異なる可能性がある（「遺伝的に関連する疾患」を参照）。
  4. 欠失領域に含まれる関心の遺伝子については「分子遺伝学」を参照。
  5. オリゴヌクレオチドアレイまたはSNPジェノタイピングアレイを使用するCMA。現在の臨床使用におけるCMA設計は17q12領域を標的としている。注：17q12反復欠失は古いオリゴヌクレオチドまたはBACプラットフォームでは検出できなかった可能性がある。
  6. 17q12反復欠失を検出するにはCNV検出アルゴリズムを利用する必要がある。
  7. 標的欠失解析法には、FISH、定量的PCR(qPCR)、多重連結依存プローブ増幅法(MLPA)、および他の標的定量法が含まれる。
  8. 標的欠失解析は、この領域を標的とするよう設計されたCMAで17q12反復欠失が検出されなかった個人には適切ではない。
  9. 標的欠失解析は17q12反復欠失を持つことが知られている発端者のリスクのある親族を検査するために使用される。

臨床的特徴

臨床像

17q12反復欠失症候群は、以下の3つの最も一般的な所見の様々な組み合わせを特徴とする：腎臓の異常—腎尿路先天異常(CAKUT)および尿細管間質性疾患を含む—若年発症成人型糖尿病(MODY)、および神経発達症/神経精神医学的障害（例：発達遅延、知的発達症、自閉スペクトラム症[ASD]、注意欠如多動症[ADHD]、統合失調症、不安症、双極症）。複数の罹患個人のいる家族では、有意な家族内変異が報告されている。
17q12反復欠失症候群で報告される特徴の頻度を計算するため、著者らは42の研究で十分に詳細な表現型情報が報告されている282人の個人の表現型情報を以下の基準でレビューした：

表2. 17q12反復欠失症候群：主な特徴の頻度

頻度 特徴
最も一般的 (>50%)
  • 腎臓の構造的または機能的欠陥
  • 神経発達症/神経精神医学的障害
  • 軽度の形態異常
一般的 (25%-50%)
  • 若年発症成人型糖尿病5型
  • 女性および男性の生殖器異常
  • 構造的および機能的肝異常
  • 副甲状腺機能亢進症
  • 眼の異常
  • 膵臓の構造的および外分泌異常
  • 早産
  • 非特異的構造的脳所見
あまり一般的でない (<25%)
  • 先天性心疾患
  • 筋骨格系特徴
  • その他の消化器系の特徴
  • てんかん発作

17q12反復欠失が同定された282人の個人に関する42の研究からの臨床データの要約[Bellanné-Chantelot et al 2005, Faguer et al 2007, Mefford et al 2007, Cheroki et al 2008, Edghill et al 2008, Bernardini et al 2009, Raile et al 2009, Loirat et al 2010, Moreno-De-Luca et al 2010, Nagamani et al 2010, Oram et al 2010, Kasperavičiūtė et al 2011, Nik-Zainal et al 2011, Dixit et al 2012, George et al 2012, Grozeva et al 2012, Hendrix et al 2012, Hinkes et al 2012, Sanna-Cherchi et al 2012, Ferrè et al 2013, Palumbo et al 2014, Quintero-Rivera et al 2014, Roberts et al 2014, Stefansson et al 2014, Goumy et al 2015, Laffargue et al 2015, Verbitsky et al 2015, Rasmussen et al 2016, Dubois-Laforgue et al 2017a, Madariaga et al 2018, Roehlen et al 2018, Stiles et al 2018, Dotto et al 2019, Li et al 2019, Okorn et al 2019, Vasileiou et al 2019, Bustamante et al 2020, Du et al 2020, Kołbuc et al 2020, Lim et al 2020, Sztromwasser et al 2020, Berberich et al 2021, Cleper et al 2021, Milone et al 2021, Motyka et al 2021, Cheng et al 2022, Thewjitcharoen et al 2022, Kumar et al 2023, Oh et al 2023, Xin & Zhang 2023, Chen et al 2024, Hasegawa et al 2024, Kołbuc et al 2024, Lee et al 2024, Song et al 2024, Verscaj et al 2024]

最も一般的な特徴 (>50%)

腎疾患：294人の個人で構造的腎異常および特定されていない慢性腎疾患が記述されている。腎疾患コホートを通じて確定診断されていない193人の個人のうち167人（87%）で嚢胞性異形成腎およびその他の構造的腎異常が報告されており、これが17q12反復欠失症候群の最も一般的に報告される症状となっている。
嚢胞性異形成が最も一般的な腎所見である；その他の構造的腎尿路異常には、皮髄境界の不明瞭化、集合管系異常（重複集合管系、水腎症、腎盂拡張、膀胱尿管逆流、尿管拡張）、単腎（片側無形成または嚢胞性異形成腎の退縮による）、および馬蹄腎が含まれる。出生前画像検査では最も多く腎嚢胞または高エコー腎が示されるが、多くの個人（35%）では小児期以降まで所見が現れないことがある[Verscaj et al 2024]。
個人はまた尿細管間質性疾患を呈することがあり、これは尿濃縮能の低下、乏しい尿沈渣、アルブミン尿/タンパク尿の欠如または軽微、高尿酸血症、低マグネシウム血症、低カリウム血症、緩徐進行性腎疾患を特徴とする；生検では間質線維化と尿細管萎縮が見られる（ただし生検は通常指示されない）[Eckardt et al 2015, Verhave et al 2016]。注目すべきは、HNF1Bハプロ不全（多くの場合17q12欠失による）に起因する常染色体顕性尿細管間質性腎疾患(ADTKD)はADTKD-HNF1Bと指定される[Eckardt et al 2015]。

低マグネシウム血症をもたらす腎尿細管マグネシウム喪失は一般的で、HNF1Bハプロ不全を持つ個人（17q12反復欠失を持つ者を含む）の腎疾患の初期かつ主要な症状となることがある[Clissold et al 2015, Raaijmakers et al 2015, van der Made et al 2015]。低マグネシウム血症は17q12反復欠失のある107人中46人（43%）で報告されており、重症となる場合がある[Ferrè et al 2013, Madariaga et al 2018, Dotto et al 2019, Li et al 2019, Okorn et al 2019, Berberich et al 2021, Cleper et al 2021, Motyka et al 2021, Cheng et al 2022, Thewjitcharoen et al 2022, Xin & Zhang 2023, Hasegawa et al 2024, Lee et al 2024, Verscaj et al 2024]。いくつかの研究では、低マグネシウム血症はHNF1B関連疾患（17q12反復欠失を含む）の小児では診断不足である可能性があり、小児の年齢に適した基準を使用すると最大59%に存在する可能性があることが示唆されている[Kołbuc et al 2024]。成人では、腎尿細管マグネシウム喪失は、腎機能が正常な個人においてマグネシウム分画排泄量（FEMg >2%）の上昇によって診断できる。
HNF1B関連腎疾患の重症度のスペクトルと検出年齢の範囲は広く、出生前重度腎不全、成人期における末期腎疾患(ESKD)への緩徐な進行、腎代替療法を必要としない正常腎機能を含む[Madariaga et al 2013, Clissold et al 2015, Verhave et al 2016]。初期の証拠ではHNF1Bハプロ不全の原因—17q12欠失、HNF1Bミスセンスバリアント、またはHNF1B切断バリアント（ナンセンス、フレームシフト、またはスプライスサイト）—が腎関与の種類と重症度を予測しないことが示されたが[Raaijmakers et al 2015]、より最近の証拠は、HNF1B遺伝子内の病的バリアントが17q12欠失と比較して腎機能がより悪く、ESKDへの進行リスクが高い可能性があることを示している[Dubois-Laforgue et al 2017b, Clissold et al 2018, Buffin-Meyer et al 2024]。この所見の理由は不明だが、著者らは特定のHNF1Bバリアントの優性阻害効果によるより重度の表現型、または17q12反復欠失領域内の1つ以上の遺伝子の喪失による保護効果の可能性を推測している。

HNF1Bハプロ不全（17q12反復欠失を持つ者を含む）を持つ個人の間で小児期にESKDに進行することは珍しいようである[Bockenhauer & Jaureguiberry 2016]。大規模な後ろ向きコホート研究では、追跡調査時のESKDへの進行は17q12欠失のある成人（51%）の方がHNF1B遺伝子内病的バリアントを持つ者（78%）よりも少なかった[Dubois-Laforgue et al 2017b]。

神経発達症/神経精神医学的障害。17q12欠失は多様な神経発達症または神経精神医学的状態を発症するリスクを増加させる。これらの観察をサポートする研究は、(1)同じ臨床診断で同定された異なる遺伝的所見を研究する（表現型優先）、および(2)同じ遺伝的原因を共有するすべての人に現れる臨床的特徴を研究する（遺伝型優先）という相補的なアプローチを取っている。

最近の大規模な表現型優先人口研究では、研究されたすべての反復欠失のうち、17q12欠失がASD（ハザード比[HR] 7.79、95% CI 2.71-22.43）とADHD（HR 4.24、95% CI 1.29-13.92）との最も強い関連を持ち、統合失調症スペクトラム障害を発症する可能性が増加する非常に強い傾向を示すことが確立された（HR 4.84、95% CI 0.81-28.85）[Vaez et al 2024]。この研究は、次のような複数の強みを持つ：既に医療システムに関与している参加者からではなく（より重度の臨床的表現型へのバイアスを生じさせる可能性がある）、一般人口から効果サイズを推定する；また、他の複数の反復コピー数バリアントを含めることで、神経精神医学的障害および神経発達症との関連の大きさを適切に評価できる。
遺伝型優先研究では、ASDと統合失調症が17q12欠失と最も強く関連する臨床的特徴の中にあり、この欠失を持つ人では一般人口と比較してより頻繁に観察されることが示されている。通常評価されていないものの、ASDまたは自閉症的特徴は他の臨床所見で確定診断された個人の13%で記述されている[Raile et al 2009, Loirat et al 2010, Dixit et al 2012, Palumbo et al 2014, Roberts et al 2014, Goumy et al 2015, Laffargue et al 2015, Rasmussen et al 2016, Li et al 2019, Vasileiou et al 2019, Lim et al 2020, Cleper et al 2021, Verscaj et al 2024]。ある研究では、17q12反復欠失症候群の子ども110人のうち14人（13%）が特別支援学校配置を必要とし、これを重度の神経精神医学的障害の代用としていた[Laliève et al 2020]。さらに、全般的発達遅延、知的発達症、ADHD、双極症が17q12欠失を持つ個人で記述されている[Moreno-De-Luca et al 2010, Laliève et al 2020]。

さらに、言語および運動の遅延は一般的な所見であり、それぞれ56%と64%の個人で報告されている。全体として、17q12反復欠失症候群の個人の約半数（89人中41人）が何らかの程度の学習症を持つと報告されているが、ほとんどの研究では認知能力に関する表現型情報は限られていた。学習困難がある場合、最も多く記述されるのは軽度である。
いくつかの研究は17q12領域内のHNF1B以外の遺伝子が神経発達症および神経精神医学的特徴の原因である可能性を示唆しているが、証拠は混在している。ある研究では、反復17q12欠失を持つ個人は、HNF1B遺伝子内の病的バリアントではなく、神経発達障害、精神病理、および自閉症的特徴を示したが[Clissold et al 2016]、他の研究ではHNF1B関連疾患の両グループが知的発達症のリスク増加と関連していることが分かった[Dubois-Laforgue et al 2017a, Laliève et al 2020]。これらの所見は最近のレビューで要約され、神経発達症は反復17q12欠失を持つ個人の約25%、HNF1B遺伝子内バリアントを持つ個人の6.8%に発生するようである[Nittel et al 2023]。HNF1B単独のハプロ不全は17q12反復欠失に関連する認知および行動特性をもたらすのに十分ではないかもしれないが、HNF1Bは17q12欠失によってもたらされる神経発達症のリスクの一部に寄与しているように見える。

形態異常の特徴　この情報が利用可能なほとんどの個人に対して、微妙だが非常に変動性のある形態異常の特徴が記述されている。最も一般的に記述される特徴には、高い前頭部、前頭部膨隆、鼻根部の扁平化、深い眼窩、豊かな頬、下向きの眼裂、高口蓋、高い眉弓が含まれる[Moreno-De-Luca et al 2010, Laffargue et al 2015, Rasmussen et al 2016, Roehlen et al 2018, Vasileiou et al 2019]。
低形成爪と2-3指/趾合指症も頻繁に報告されている[Moreno-De-Luca et al 2010, Kasperavičiūtė et al 2011, Palumbo et al 2014]。

一般的な特徴 (25%-50%)
**若年発症成人型糖尿病5型(MODY5)**は最も多く25歳未満で診断される（範囲：10-50歳）[Bellanné-Chantelot et al 2005]。
顕性糖尿病および異常血糖値および/またはインスリン反応は、糖尿病コホートから確定診断されていない17q12反復欠失症候群の155人中58人（37%）で報告されている；しかし、これは生涯有病率の過小評価である可能性が非常に高い。多くの文献で記述されている個人は、まだ糖尿病の症状を発症していない可能性のある子どもと若年成人であるためである。糖尿病コホートを考慮すると、17q12反復欠失症候群の個人の間でのMODY5の有病率は50%である。
MODY5を伴う17q12反復欠失症候群の多くの個人は診断時に残存インスリン分泌があるが、ある研究では10年間の追跡調査で79%がインスリン療法を必要としたことが分かった[Dubois-Laforgue et al 2017b]。

生殖器異常　女性の約3分の1と男性の約4分の1に生殖器異常がある。
女性では、最も一般的に報告される所見は膣、子宮頸部、子宮の上部の部分的または完全な欠如であり、しばしばミュラー管無形成またはマイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー(MRKH)症候群と呼ばれる[Bernardini et al 2009]。報告されているその他の子宮異常には、双角子宮、双子宮、低形成子宮、卵巣嚢胞が含まれる[Oram et al 2010, Stiles et al 2018, Vasileiou et al 2019, Kumar et al 2023, Lee et al 2024, Song et al 2024]。
男性では、生殖器異常には停留精巣、ショール陰嚢、包茎、尿道狭窄または閉塞、尿道下裂、精巣上体嚢胞、前立腺嚢胞、拡大陰嚢が含まれる[Nagamani et al 2010, Madariaga et al 2018, Lim et al 2020, Xin & Zhang 2023, Hasegawa et al 2024, Verscaj et al 2024]。

肝臓の構造的および機能的異常　腎関与、糖尿病、子宮奇形のコホートで確定診断された171人中74人（43%）で肝酵素上昇および/または構造的異常が報告された[Rasmussen et al 2016, Dubois-Laforgue et al 2017a, Okorn et al 2019]。肝関与は肝トランスアミナーゼ酵素レベルの無症候性上昇から成人発症コレスタシスまで様々である[Kotalova et al 2015, Pinon et al 2019]。肝内胆管の希少化と様々な程度の門脈周囲線維化を伴う新生児コレスタシスもいくつかの17q12反復欠失症候群の乳児で報告されており、1人は門脈空腸吻合術を必要とし、1人は肝移植を必要とする肝細胞癌を発症した[Pinon et al 2019]。報告されているその他の肝異常には、胆管嚢胞および総胆管嚢胞、肝腫大、脂肪性肝炎、門脈血栓症を伴う低形成が含まれる[Roehlen et al 2018, Lim et al 2020, Lee et al 2024]。ある研究では、HNF1B遺伝子内バリアントと17q12欠失の両方を含む大規模コホートでの異常肝機能検査の頻度がさらに高い（71%）ことを報告した[Dubois-Laforgue et al 2017b]。研究の著者らは遺伝型間を区別しなかったが、統計的に有意な遺伝型-表現型相関は報告されておらず、肝機能検査上昇はさらに一般的（>50%）である可能性が示唆される。

副甲状腺機能亢進症　副甲状腺ホルモン(PTH)血漿レベル検査を受けた45人中20人（44%）に副甲状腺機能亢進症が見つかった[Ferrè et al 2013, Li et al 2019, Kołbuc et al 2020, Lim et al 2020, Berberich et al 2021, Cleper et al 2021]。さらに、ある研究では副甲状腺機能亢進症を示唆する一過性新生児高カルシウム血症と低リン血症の組み合わせを報告したが、PTHレベルは確認のために特に測定されなかった[Dixit et al 2012]。別の研究では、HNF1B（HNF1Bによってコードされる肝細胞核因子1-ベータ）が副甲状腺に発現し、PTHの転写抑制因子として作用することを実証した[Ferrè et al 2013]。さらに、この研究では、一部の個人では腎移植およびマグネシウムレベル正常化後もPTHレベルが上昇したままであることが分かった。腎疾患の原因にかかわらず腎移植後の副甲状腺機能亢進症は20%-50%の個人で持続するが、著者らは証拠の重みがHNF1Bハプロ不全が関連する腎不全とは独立して副甲状腺機能亢進症を引き起こすことを示唆していると結論付けた。

眼の異常　報告された66人中24人（36%）に斜視[Vasileiou et al 2019, Kumar et al 2023, Verscaj et al 2024]、内斜視[Milone et al 2021, Verscaj et al 2024]、眼振[Cheroki et al 2008, Milone et al 2021]、後部胚芽眼環[Dixit et al 2012]、遠視[（Moreno-De-Luca et al 2010, Verscaj et al 2024]、高度近視[Milone et al 2021]、白内障[Nagamani et al 2010, Oh et al 2023, Verscaj et al 2024]、コロボーマ[Raile et al 2009]、視神経乳頭傍異栄養症[Milone et al 2021]、パーチャー様網膜症[Oh et al 2023]、糖尿病網膜症[Lee et al 2024]、角膜移植を必要とする円錐角膜[Hasegawa et al 2024]などの眼所見があった。

膵臓の構造的および外分泌異常　画像検査結果のある113人中約3分の1（39人）に膵臓の何らかの形態学的異常が見つかり、最も多くは体部と尾部の低形成、萎縮、および/または無形成であった[Madariaga et al 2018, Roehlen et al 2018, Dotto et al 2019, Kołbuc et al 2020, Motyka et al 2021, Kumar et al 2023, Thewjitcharoen et al 2022, Xin & Zhang 2023, Hasegawa et al 2024, Lee et al 2024, Song et al 2024]。2つの研究では、糞便エラスターゼ-1レベル<200 µg/gと定義される外分泌膵機能不全(EPI)が、17q12欠失またはHNF1B病的バリアントのいずれかを持つ67人中37人（55%）で同定された[Dubois-Laforgue et al 2017b, Clissold et al 2018]。これらの出版物は、欠失を持つ者の間でのEPIの頻度を計算できるほどの症例レベルのデータを提供していないが、[Dubois-Laforgue et al 2017b]はこの特徴については有意な遺伝型-表現型相関はないと報告した。いくつかの小規模研究では、17q12欠失を持つ9人中2人（22%）にEPIが報告された[Raile et al 2009, Quintero-Rivera et al 2014, Roehlen et al 2018]。膵臓の構造的異常とEPIは、糖尿病が存在する場合により一般的だが、これに限定されない。

早産　妊娠週数を報告した20の研究のうち、17q12反復欠失症候群の乳児55人中16人（29%）が早産（<37週）で生まれた。

非特異的構造的脳所　17q12反復欠失症候群のコホートの系統的な神経画像研究は発表されていない。神経画像所見を記述している出版物の中で、37人中10人（27%）に構造的脳異常が報告された。これらの異常は非特異的で広く変動しているように見え、以下を含む：

あまり一般的でない特徴 (<25%)

先天性心疾患は52人中10人（19%）で報告され、軽度から重度まで様々である。心臓異常には、三尖弁不全を伴う右心不全、大動脈基部拡大、大動脈閉鎖不全、大動脈縮窄、二尖大動脈弁、心室中隔欠損、大血管転位、肺動脈弁欠損、三尖弁逆流、動脈管開存症、卵円孔開存、僧帽弁逸脱が含まれる[Hinkes et al 2012, Palumbo et al 2014, Roberts et al 2014, Vasileiou et al 2019, Du et al 2020, Cleper et al 2021, Verscaj et al 2024]。

筋骨格系　47人中11人（23%）に低身長が報告された。その他の筋骨格系の差異には関節弛緩（8人）、長い/細い手足（4）、漏斗胸変形（3）、第5指屈指症（3）、単一横断手掌皺（1）、股関節形成不全（1）が含まれる。

その他の胃腸管特徴　胃食道逆流症が4人の個人で報告された[Moreno-De-Luca et al 2010, Goumy et al 2015, Rasmussen et al 2016, Cheng et al 2022]。先天性横隔膜ヘルニアが2人の個人で報告された。2人が十二指腸閉鎖を持ち[Quintero-Rivera et al 2014, Verscaj et al 2024]、2人が短食道による裂孔ヘルニアや嚥下困難などの食道異常を持っていた[Rasmussen et al 2016]。胃麻痺の報告が1件ある[Xin & Zhang 2023]。

てんかん発作　84人中10人（12%）に熱性けいれん[Moreno-De-Luca et al 2010]、部分複雑発作[Nagamani et al 2010]、強直間代発作[Cleper et al 2021]、葉切除を必要とする内側側頭葉てんかん[Kasperavičiūtė et al 2011]などのてんかん活動があった。

その他

浸透率
17q12反復欠失症候群は高い浸透率を持つ。約25%の場合で遺伝するが、17q12反復欠失症候群を持つ無症状の親の明確な報告はない。

有病率
疾患に基づいて選択されていない、偏りのない大規模な人口における17q12反復欠失症候群の報告された有病率は1:6,250である[Vaez et al 2024]。しかし、他の推定値は比較的小規模な人口ベースの妊娠コホートの1:4,000[Smajlagić et al 2021]から健康なヨーロッパ人ボランティアの1:50,000[Crawford et al 2019]までさまざまである。

遺伝的に関連する疾患

HNF1B遺伝子内の病的バリアント　単独のHNF1Bヘテロ接合性病的バリアント（隣接遺伝子の関与なし）の臨床所見には、HNF1B関連腎疾患と腎外関与の両方が含まれる可能性がある。HNF1B関連腎疾患は、(1)腎尿路先天異常（例：高エコー腎、腎嚢胞、構造的異常）[Clissold et al 2015]、(2)常染色体顕性尿細管間質性腎疾患(ADTKD-HNF1B)[Bleyer et al 2022]、および(3)低マグネシウム血症を様々な組み合わせで含む。腎外表現型は一般的で、膵萎縮、若年発症成人型糖尿病5型(MODY5、または腎嚢胞と糖尿病[RCAD]症候群)、および肝関与のスペクトル（小児遺伝性コレスタシス性肝疾患概要を参照）を含む。
HNF1B遺伝子内の病的バリアントは17q12反復欠失と比較して腎機能がより悪く、末期腎疾患に進行するリスクが高い可能性がある[Dubois-Laforgue et al 2017b, Clissold et al 2018, Buffin-Meyer et al 2024]また、神経発達症と関連する可能性が低い[Nittel et al 2023]。

連続的遺伝子欠失　この領域内の有意に大きいまたは小さい欠失の表現型は、17q12反復欠失症候群とは臨床的に異なる可能性がある。

17q12反復重複は正常から重度の障害までの知的能力と他の様々な臨床症状を特徴とする。言語遅延は一般的で、ほとんどの罹患個人はある程度の筋緊張低下と粗大運動遅延を持つ。一部の罹患個人で報告されている行動および精神疾患には、自閉スペクトラム症、統合失調症、および行動異常（攻撃性と自傷行為）が含まれる。75%にてんかん発作がある。17q12反復重複は17q12反復欠失と同じ遺伝子を含む。1.4-Mb反復重複内にはいくつかの関心の遺伝子（例：ACACA、LHX1、HNF1B）があるが、表現型の原因となる単一の遺伝子は同定されていない。17q12反復重複は常染色体顕性遺伝形式で遺伝し、約10%の重複はde novo（新生）で発生し、約90%は最小限の影響を受けるか表現型が正常な親から遺伝する。

鑑別診断

腎臓の構造的または機能的欠陥　表3を参照。

表3. 17q12反復欠失症候群の鑑別診断における腎構造または機能障害を伴う遺伝性疾患

遺伝子 疾患 遺伝形式 腎関連の表現型 その他の特徴
>20の遺伝子（CEP290、INVS、IQCB1、NPHP1、NPHP3、NPHP4、TMEM67など） ネフロン癆関連繊毛症 AR（典型的）
  • 尿濃縮能低下による多尿・多飲
  • 慢性尿細管間質性腎炎
  • ESKDへの進行
  •  注：NPHはCAKUTの所見がなく、糸球体腎疾患の徴候/症状がない場合に疑われる。
  • 治療抵抗性の慢性貧血
  • 成長障害
  • 注：NPHは単独または症候群の一部として現れることがある。関連症候群にはJoubert症候群、Bardet-Biedl症候群、Jeune症候群および関連骨格異常、Meckel-Gruber症候群、Senior-Loken症候群、Leber先天性黒内障、COACH症候群など。
ALG5、ALG9、DNAJB11、GANAB、IFT140、PKD1、PKD2 常染色体顕性多発性嚢胞腎 AD
  • 両側多発性嚢胞
  • 腎臓肥大
  • 早発性高血圧
  • 腎結石
  • 急性または慢性腹部/側腹部痛
  • 腎機能不全
  • 約50%が60歳までにESKDを発症
  • 多発性肝嚢胞
  • 膵臓、精嚢、クモ膜下腔の嚢胞
  • 頭蓋内動脈瘤、大動脈基部拡張、胸部大動脈解離、僧帽弁逸脱のリスク増加
  • 腹壁ヘルニア
ALG8、GANAB、LRP5、PRKCSH、SEC63、SEC61B 常染色体顕性多発性肝嚢胞症（OMIM PS174050） AD 時折少数の腎嚢胞が報告される 多発性肝嚢胞
BICC1 嚢胞性腎形成異常、感受性（OMIM 601331） AD - 嚢胞性腎形成異常
- VUR		 なし
BMPER 透明膜脊椎異形成症、BMPER関連（OMIM 608022） AR 嚢胞腎を伴う腎芽腫症
  • 骨格異常（小胸郭、脊椎分節異常、後方肋骨間隙
  • 頭蓋顔面異常（両眼隔離、内眼角贅皮、鼻根部陥凹と短い鼻、低位耳介）
CRB2 嚢胞性腎疾患を伴う脳室拡大（OMIM 219730） AR 微小腎尿細管嚢胞
  • 脳室拡大
  • 後軸性多指症
  • 心室中隔欠損
CYS1、DZIP1L、PKD1、PKHD1 常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD-PKHD1参照） AR 周産期：
  • 腫大した高エコー腎
  • 多様なCKD
  • 羊水過少・無羊水と関連肺疾患が最も重大な合併症
乳児期：
  • 腫大した高エコー腎
  • 微小・巨大嚢胞
  • 多様なCKD
1歳以上：
  • 多発性巨大嚢胞を伴う腫大腎
  • エコー輝度上昇
  • 皮質-髄質分化の減少
  • 様々なCKDの可能性
周産期/乳児期：
  • 先天性肝線維症、肝腫大、胆管拡張/嚢胞性変化による不均質な肝実質
1歳以上：
  • 進行性肝線維症と門脈圧亢進症、胆管拡張
  • 一部の患者では肝疾患が優位で、腎機能・構造の異常は軽度
EYA1、SIX1、SIX5 鰓耳腎症候群 AD
  • 腎無形成、低形成、または異形成
  • 腎盂尿管移行部閉塞
  • 腎杯嚢胞/憩室
  • 腎杯拡張、腎盂拡張、水腎症、VUR
  • 外耳、中耳、内耳の奇形と聴覚障害
  • 第2鰓弓異常（洞管、嚢胞）
JAG1、NOTCH2 アラジール症候群 AD - 構造的異常：小さな高エコー腎、腎盂尿管移行部閉塞、腎嚢胞
- 機能的異常：最も一般的に腎尿細管性アシドーシス
  • 胆汁うっ滞
  • 先天性心疾患
  • 蝶形椎
  • 眼科的異常
  • -特徴的な顔貌
MUC1 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患—MUC1 AD
  • 尿細管間質性疾患
  • 50%で少数の皮質髄質嚢胞
  • 正常または小型の腎臓
  • ESKDへの進行が非常に多様なCKD
OFD1 口顔指症候群タイプI XL
  • 女性の多発性嚢胞腎
  • 18歳以降の重大な腎疾患リスクは60%以上
  • 口蓋裂
  • 歯の異常
  • 顔面形態異常
  • 指の異常
  • 知的障害
PAX2 腎コロボーマ症候群（PAX2関連疾患参照） AD
  • 低形成、異形成、多嚢胞性腎
  • 寡巨腎症
  • 腎機能不全とESKD
  • VUR
  • FSGS
 眼科的異常（視神経異形成、網膜コロボーマ、その他の眼奇形）
PMM2 低血糖を伴う高インスリン血症と多発性嚢胞腎疾患 AR
  • 出生前または小児期発症の多発性嚢胞を伴う腫大した高エコー
  • 乳児期から若年成人期までのCKDからESKDへの多様な進行
  • 乳児高インスリン血性低血糖症
  • 肝嚢胞
REN 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患—REN AD
  • 小児期/青年期発症：推定糸球体濾過率低下、アシドーシス、高カリウム血症、貧血が早期に現れ、その後にCKDの緩徐な進行と痛風
  • 成人発症：30代から始まる痛風または軽度で緩徐に進行するCKD
SEC61A1 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患—SEC61A1（OMIM 617056） AD
  • 50%で両側小嚢胞
  • 正常または小型の腎臓
  •  CKD
  • 子宮内発育遅延
  • 先天性貧血
TSC1、TSC2 結節性硬化症複合体 AD
  • 良性腎血管筋脂肪腫
  • 上皮性嚢胞
  • オンコサイトーマ
  • 腎細胞癌
  • 特徴的な皮膚病変
  • 中枢神経系症状（例：TAND）
  • 心臓横紋筋腫、不整脈
  • LAM、多巣性微小結節性肺胞細胞過形成
UMOD 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患—UMOD AD
  • 正常尿検査と緩徐に進行するCKD、通常10代で最初に気づかれ、30〜70代でESKDに進行
  • 高尿酸血症
  • 痛風
VHL フォン・ヒッペル・リンダウ症候群 AD
  • 両側嚢胞
  • 腎細胞癌
  • 脳、脊髄、網膜の血管芽腫
  • 褐色細胞腫とパラガングリオーマ
  • 膵嚢胞と神経内分泌腫瘍
  • 内リンパ嚢腫瘍
  • 精巣上体と広靭帯の嚢胞腺腫

略語説明： AD = 常染色体顕性；ADPKD = 常染色体顕性多発性嚢胞腎；ADPLD = 常染色体顕性多発性肝嚢胞症；ADTKD = 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患；AR = 常染色体潜性；ARPKD = 常染色体潜性多発性嚢胞腎；CAKUT = 先天性腎尿路異常；CKD = 慢性腎疾患；CNS = 中枢神経系；COACH = 小脳虫部低/無形成、知能低下、失調、コロボーマ、肝線維症；ESKD = 末期腎疾患；FSGS = 巣状分節性糸球体硬化症；ID = 知的発達症；IUGR = 子宮内発育遅延；LAM = リンパ脈管筋腫症；MOI = 遺伝形式；NPH = ネフロン癆；TAND = 結節性硬化症関連神経精神障害；VUR = 膀胱尿管逆流
注釈：

  1. Porath et al [2016]
  2. Besse et al [2017]
  3. ARPKD患者では、PKHD1が最も一般的に関与する遺伝子である。より稀に関与する遺伝子にはPKD1、CYS1、およびDZIP1Lがある。ARPKD表現型は原因遺伝子に関わらず臨床的に類似して見えることがあるが、遺伝的原因は腎生存率の予後に関連する可能性がある（ARPKD参照）。
  4. Soares et al [2020]

腎嚢胞の鑑別診断には、小児では特発性嚢胞性異形成および閉塞性異形成、成人では後天性腎嚢胞（慢性腎疾患やおよび/または透析に関連）または単純皮質嚢胞も含まれるClissold et al 2015。

 

腎嚢胞の鑑別診断には、小児では特発性嚢胞性異形成および閉塞性異形成も含まれる；また、成人では（慢性腎疾患および/または透析に関連する）後天性腎嚢胞または単純性皮質嚢胞も含まれる[Clissold et al 2015]。
若年発症成人型糖尿病(MODY)は、通常思春期または若年成人期（典型的には35歳未満）に発症する非自己免疫性糖尿病の遺伝性疾患群である。MODYは一般的に常染色体顕性様式で遺伝する。これまでに、少なくとも14の遺伝子における病的バリアントがMODYを引き起こすと提案されている。臨床所見は以下のいずれかである：

ミュラー管無形成の他の遺伝的原因　17q12領域外の5つの他のコピー数バリアント（1q12.1反復欠失、2q13q14.1反復欠失、16p11.2反復欠失、22q11.2反復欠失および重複）と少なくとも20の遺伝子における病的バリアントが、2人以上のマイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー(MRKH)症候群/ミュラー管無形成の個人で同定されている[Herlin 2024]。
神経発達症または神経精神医学的障害の他の遺伝的原因　発達遅延、知的発達症、統合失調症、自閉スペクトラム症の鑑別診断には、数百の既知のコピー数と一塩基バリアントが含まれ、ここでの議論には広すぎる。関連する遺伝子についてはOMIM表現型シリーズを参照：

臨床的マネジメント

17q12反復欠失症候群に関する臨床診療ガイドラインは発表されていない。発表されたガイドラインがない場合、以下の推奨事項は著者らのこの疾患を持つ個人の管理に関する個人的経験に基づいている。

初期診断後の評価

17q12反復欠失症候群と診断された個人の疾患の程度とニーズを確立するため、表4に要約される評価（診断につながった評価の一部として実施されていない場合）が推奨される。

表4. 17q12反復欠失症候群：初期診断後の推奨評価

システム/関心事 評価 コメント
腎臓の構造的または機能的欠陥
  • 血圧
  • 腎臓および膀胱超音波検査
  • 血清BUN、クレアチニン、電解質（カルシウム、Mg、リンを含む）および尿酸
  • 尿タンパク、Mg、およびクレアチニン
  • 腎臓専門医との相談
  • マグネシウム分画排泄量を計算するためには、ランダム尿中Mg/クレアチニンが必要である。
  • 上昇したFEMg（>2%）は腎機能が正常な人の尿細管Mg喪失の診断となる。
神経発達症/神経精神医学的障害
  • 言語と音声の評価
  • 認知、運動、および社会的発達
  • 知覚異常
  • 気分
  • 行動
MODY5
  • 空腹時血糖値およびヘモグロビンA1cレベル
  • 内分泌専門医との相談
生殖器異常
  • 男性：臨床検査
  • 女性：骨盤超音波検査およびミュラー管異常の可能性を評価するための婦人科検査
肝異常 肝機能検査（肝機能パネル、GGT）、脂質パネル

副甲状腺機能亢進症
  • 血清カルシウム、リン、およびインタクト副甲状腺ホルモン
  • 尿中カルシウム/クレアチニン比
  • 内分泌専門医との相談
眼の異常 眼科検査

外分泌膵機能不全(EPI)
  • 慢性腹痛、緩い便、脂肪便、腹部膨満感、過度の鼓腸、意図しない体重減少、または成長不良のある人でEPIを検査するために糞便エラスターゼ-1レベルを測定する。
  • また、不快感を効果的に伝えることができない行動変化のある人では糞便エラスターゼ-1測定を検討する。
膵臓は画像検査で構造的に異常であることが多いが、特に糞便エラスターゼ-1レベルが低い場合、画像検査結果は治療や予後に影響せず、EPIの原因が分かっている場合は画像検査は通常推奨されない。1

先天性心臓欠損
  • 臨床評価
  • 必要に応じて心臓専門医との相談および心エコー検査
てんかん発作 てんかん発作が臨床的に疑われる場合は神経科相談

感音性難聴 聴覚評価

遺伝カウンセリング 遺伝学の専門家による2

家系図を取得し、罹患者とその家族に17q12反復欠失症候群の性質、遺伝形式、影響について情報を提供し、医学的および個人的な意思決定を促進するため

家族サポートとリソース 臨床医、より広いケアチーム、および家族サポート組織による

以下のニーズを判断するための家族および社会構造の評価：

  • Parent to Parentなどのコミュニティまたはオンラインリソース
  • 親のサポートのための社会福祉の関与
  • 在宅看護紹介
  • 在宅心理療法または行動サポート

BUN = 血液尿素窒素; FEMg = マグネシウム分画排泄量; GGT = γ-グルタミルトランスフェラーゼ; Mg = マグネシウム; MODY5 = 若年発症成人型糖尿病5型

  1. UpToDate®の「外分泌膵機能不全」を参照（2024-12-12アクセス）。
  2. 臨床遺伝学者、認定遺伝カウンセラー、認定遺伝看護師、遺伝学上級実践提供者（ナースプラクティショナーまたは医師助手）

症状の治療

治療は症状に応じたものであり、個人の特定のニーズに依存する。生活の質を改善し、機能を最大化し、合併症を減らすための支持療法が推奨される。これは理想的には関連分野の専門家による多職種ケアを含む（表5参照）。

表5. 17q12反復欠失症候群：症状の治療

症状/懸念事項 治療 考慮事項/その他
腎疾患
  • 標準的な診療に従って治療すべき。CAKUTまたはADTKDに関連するものを含むCKDの管理については、小児および成人向けの確立されたガイドラインが利用可能。¹
  • -低マグネシウム血症：有機塩形態（例：アスパラギン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩）の経口Mg補充は、無機塩形態（例：酸化物、硫酸塩、グリセロリン酸塩）よりも生物学的利用能が高い可能性がある。² 難治性疾患の患者ではカリウム保持性利尿薬およびSGLT2阻害薬が補助療法として有用かもしれない。³
  • 一部の患者は正常な腎機能を持つ。他の患者はESKDに進行し、透析または腎移植が必要になることがある。
  • ESKDを発症した患者では、腎疾患の再発が予想されないため、移植は良い選択肢である。糖尿病も持つ患者では、膵臓と腎臓の同時移植が成功しており、検討すべきである。⁴
神経発達症/神経精神医学的障害
  • 専門的な教育指導、能力開発療法（OT、PT、ST等）、および心理社会的介入（行動サービス、社会的スキル指導等）を必要に応じて提供し、早期幼児期から開始する。
  • 小児の必要性に応じて、発達/行動小児科医または神経発達障害、小児・青年精神科医、および/または小児心理学の専門家に相談する。重要な役割には、家族への教育、エビデンスに基づく介入と正確な情報源への案内、神経発達障害の管理に通常関わる複数のケアシステムと移行のナビゲート支援が含まれる。
  • 気分・不安障害や精神病を含む精神的健康上の懸念がある患者には精神科相談と治療を行う。
  • 介入には、能力開発、教育、社会的、感情的ニーズと関連する障害（行動問題や併存する精神健康診断を含む）への複合的アプローチが必要である。具体的な介入目標は年齢、診断、重症度、現在の能力（言語、認知、機能的適応スキルレベル等）、および家族の状況と好みによって異なる。
  • AACAPは知的障害を持つ小児・青年の精神障害の評価と治療に関するガイドラインを発表している⁵。 ASDの管理に関するガイドラインは、AAP、AACAPなどの専門機関やLancet委員会などから入手可能である。⁶
MODY5

内分泌科医による標準的な診療に従って治療する

  • 17q12欠失またはHNF1Bハプロ不全による単一遺伝子性糖尿病の治療に関する公表された対照試験はない。⁷
  • 経口血糖降下薬への初期反応は一般的であるようだが、⁸ 全体的な報告によると約80%がインスリンを使用している。⁷
生殖器異常
  • ミュラー管無形成を含む生殖器異常を持つ患者には非外科的および外科的介入を検討する。
  • ミュラー管無形成を持つすべての患者にカウンセリングを提供し、ピアサポートグループとの連携を促すべきである。
  • 一次的な膣拡張術はミュラー管無形成の患者の>90〜96%で成功している。⁹
  • 子宮移植により子宮無形成の女性の妊孕性を回復できる。¹⁰ 遺伝的母性を望む女性には代理出産が代替手段となる。
肝異常

消化器内科医が推奨する標準治療

新生児胆汁うっ滞の患者の一部は外科的介入を必要とした。¹¹
副甲状腺機能亢進症

副甲状腺機能亢進症の標準治療¹²
眼異常

眼科医が推奨する標準治療、必要に応じて屈折検査と矯正レンズを含む

外分泌膵機能不全（EPI）

膵酵素補充療法と生活様式の変更（禁煙、飲酒回避、健康な脂肪を含む少量の頻回食事、時にビタミン補給を含む）

AGAはEPIの診断と管理に関する臨床ガイドラインを発表している。¹³
先天性心疾患

循環器内科医および心臓胸部外科医による内科的・外科的管理

てんかん

経験豊富な神経内科医によるASMでの標準治療

  • 多くのASMが効果的かもしれない（この障害に特異的に有効性が示されたものはない）。
  • 親/介護者の教育¹⁴
感音性難聴

聴覚学者によれば補聴器が有用かもしれない

早期介入または学校区を通じたコミュニティ聴覚サービス

略語説明： AACAP = 米国児童青年精神医学会；AAP = 米国小児科学会；ADTKD = 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患；AGA = 米国消化器病学会；ASD = 自閉スペクトラム症；ASM = 抗てんかん薬；CAKUT = 先天性腎尿路異常；CKD = 慢性腎疾患；ERT = 酵素補充療法；ESKD = 末期腎疾患；MODY5 = 若年発症成人型糖尿病5型；OT = 作業療法；PT = 理学療法；SGLT2 = ナトリウム・グルコース共輸送体2；ST = 言語療法
注釈：

  1. Eckardt et al [2015]、Stevens et al [2024]
  2. NIH [2018]
  3. Shah et al [2023]
  4. Poitou et al [2012]
  5. Siegel et al [2020]
  6. Volkmar et al [2014]、Hyman et al [2020]、Lord et al [2022]
  7. Naylor et al [2024]
  8. Dubois-Laforgue et al [2017b]
  9. Committee on Adolescent Health Care [2018]
  10. Brännström et al [2014]
  11. Kotalova et al [2015]、Pinon et al [2019]
  12. Bilezikian et al [2022]
  13. Whitcomb et al [2023]
  14. 親/介護者に一般的なてんかん発作の表現に関する教育が適切である。てんかんと診断された小児の非医学的介入と対処戦略については、Epilepsy Foundation Toolboxを参照。

サーベイランス

既存の症状、支持療法への反応、および新たな症状の出現を監視するため、表6に要約される評価が推奨される。

表6. 17q12反復欠失症候群：推奨されるサーベイランス

系統/懸念事項 評価 頻度
腎構造/機能 腎嚢胞やその他の構造的異常を監視するための腎臓・膀胱超音波検査
  • 既知の構造的欠陥がない患者の場合：診断確定後12ヶ月、その後小児期/思春期は2〜3年ごと、成人期は3〜5年ごと
  • 異常が検出された場合、より頻繁な超音波検査が必要となる場合がある。
  • 以下を監視：
  • 血圧
  • 腎機能
  • 血清マグネシウム、カリウム、尿酸濃度
  • 尿中マグネシウムとクレアチニン
  • - 尿蛋白/クレアチニン比
  • 定期的に、できれば腎臓専門医の指導の下で
  • 以下の患者には年1回またはより頻繁な監視が推奨される：(1)腎疾患を示唆する検査所見がある者、(2)潜在的に腎毒性のある薬剤（NSAIDs等）を服用している者、(3)泌尿生殖器の構造的異常がある者¹
発達/神経行動/精神医学 発達の進展と教育ニーズを評価する。 小児期と思春期を通じて各診察時
ASDとADHDの特徴を評価する。 幼少期の各診察時
言語、認知、社会的/情緒的、適応的、運動能力の評価を含む総合的な心理教育評価 学校での困難や行動上の課題を経験する小児
前駆精神病症状と双極症を評価する。 思春期の各診察時
MODY5 ヘモグロビンA1c 年1回
糖尿病の臨床的徴候/症状（多尿、多飲、体重減少[時に多食を伴う]、疲労、吐き気、嘔吐、視力低下など）に関する教育 早期診断と治療を促進するため、影響を受けるすべての患者と親/介護者に対して各診察時
生殖器異常
  • ミュラー管無形成に関連する子宮および膣の異常について再評価を検討する。
  •  注：初歩的なミュラー管構造はMRIで一般的に見つかる。超音波では、これらの初歩的構造は解釈が難しく、特に思春期前には誤解を招くことがある。²
 原発性無月経のある思春期女性
肝異常
  • 肝機能検査（または包括的代謝パネル）とGGT
  • 肝脂肪症の症例報告があるため脂質パネルを検討
  • 検査値に異常がある場合はUSが適応となることがある。
  • 定期的
  • 上記で説明した腎機能検査と電解質と共に年1回を検討。
副甲状腺機能亢進症 血清カルシウムとリン 年1回
眼 眼科検査 幼少期に年1回
外分泌膵機能不全（EPI）
  • 慢性腹痛、緩い便、脂肪便、腹部膨満感、過度の鼓腸、意図しない体重減少、または成長不良のある患者のEPI評価のための糞便エラスターゼ-1レベル
  • 不快感を効果的に伝えられない行動変化のある患者でも糞便エラスターゼ-1測定を検討する。
徴候と症状に基づき必要に応じて
神経学 てんかんのある患者を臨床的に必要に応じて監視する。 各診察時
聴覚 聴覚スクリーニング 小児期を通じて、ブライト・フューチャーズ/米国小児科学会の確立されたガイドラインに従う³

略語説明： ADHD = 注意欠陥多動性障害；ASD = 自閉スペクトラム症；GGT = ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ；Mg = マグネシウム；MODY5 = 若年発症成人型糖尿病5型；NSAIDs = 非ステロイド性抗炎症薬
注釈：

  1. Verbitsky et al [2015]
  2. Committee on Adolescent Health Care [2018]
  3. Hagan et al [2017]

回避すべき薬剤/状況

HNF1B関連腎疾患（17q12反復欠失を含む）を持ち、末期腎疾患(ESKD)を発症して腎移植を必要とする個人は、移植後糖尿病を発症するリスクが高い；したがって、タクロリムスと哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)阻害剤を避け、コルチコステロイド曝露を減らす免疫抑制療法は、既存の糖尿病のない患者を含めて有益かもしれない[Zuber et al 2009, Faguer et al 2011, Clissold et al 2015]。
腎臓異常のある個人は腎毒性薬物（例：非ステロイド性抗炎症薬）を避けるべきである。肝臓異常のある個人は肝毒性薬物およびアルコールを避けるべきである。
自閉スペクトラム症、統合失調症、双極症などの精神疾患のある個人では、体重増加につながる可能性のある抗精神病薬の使用を検討する際には注意が必要であると著者らは推奨する。これは代謝症候群や糖尿病につながる可能性があり、17q12欠失を持つ個人はすでに糖尿病のリスクが高い。同様に、リチウムなど長期的に腎機能に影響を与える気分安定薬の使用は、17q12欠失を持つ個人の潜在的な解剖学的および機能的異常がある場合には慎重に検討する必要がある。これらの推奨は、17q12欠失に関連する基礎となる表現型に基づく経験的に根拠のある臨床的推論から来ているが、これらの介入の有効性を評価する大規模研究はまだ実施されていない。

リスクのある親族の評価

標的欠失解析*で発端者の親の一方に17q12反復欠失が同定された場合、発端者の年上および年下の同胞や他のリスクのある親族の遺伝的状態を明確にし、腎臓の構造的または機能的欠陥、若年発症成人型糖尿病、発達遅延/知的発達症の証拠について密接な評価/モニタリングが有益となる者を特定することが適切である。

* FISH解析、定量的PCR(qPCR)、多重連結依存プローブ増幅法(MLPA)、または他の標的定量法は、17q12反復欠失を持つことが知られている発端者の親族を検査するために使用される。遺伝子標的欠失/重複解析により同定されたHNF1Bの実質的にすべての全遺伝子欠失は、17q12反復欠失領域全体を含むことが示されており[Laffargue et al 2015]、CMAを用いて確認できる。
遺伝カウンセリング目的のリスクのある親族の検査に関連する問題については「遺伝カウンセリング」を参照。

研究中の治療法

広範囲の疾患および状態に関する臨床研究情報へのアクセスについては、米国ではClinicalTrials.gov、欧州ではEU Clinical Trials Registerを検索してください。注：この疾患には臨床試験がない場合があります。

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝学的検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的、倫理的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

17q12反復欠失症候群は常染色体顕性様式で遺伝し、欠失の約75%はde novo（新生）で発生し、約25%は親から遺伝する。

家族構成員のリスク

発端者の両親

発端者の同胞　

発端者の同胞へのリスクは親の遺伝的状態に依存する：

発端者の子

17q12反復欠失症候群の個人の各子どもは欠失を遺伝する確率が50%である。

他の家族構成員

他の家族成員へのリスクは発端者の親の遺伝的状態に依存する：親が17q12反復欠失を持つ場合、親の家族成員も欠失を持つ可能性がある。

関連する遺伝カウンセリング上の諸事項

早期診断・早期治療を目的としてリスクを有する血族に対して行う評価関連の情報については、「管理」の中の「リスクを有する血縁者の評価」の項を参照されたい。

家族計画

出生前検査ならびに着床前遺伝学的検査

分子遺伝学的検査

17q12反復欠失症候群のリスクが高いことが知られている妊娠 罹患家族成員で17q12反復欠失が同定されると、17q12反復欠失症候群の出生前および着床前遺伝学的検査が可能となる。

17q12反復欠失症候群のリスクが高いことが知られていない妊娠 陽性家族歴以外の適応（例：超音波検査で検出された胎児腎異常）による出生前CMAは17q12反復欠失を検出する可能性がある[Wapner et al 2012, Wan et al 2019, Zhang et al 2024]。胎児高エコー腎と17q12反復欠失の間には高い相関がある[Jing et al 2019, Huang et al 2024, Verscaj et al 2024]、いくつかの著者が出生前に原因不明の高エコー腎が検出された場合に17q12反復欠失の遺伝子検査を推奨している[Jones et al 2015, Jing et al 2019]。
注：妊娠が17q12反復欠失症候群のリスクが高いことが知られているかどうかにかかわらず、出生前検査結果は表現型を確実に予測することはできない。
出生前および着床前遺伝学的検査の使用に関しては、医療専門家の間および家族内で視点の違いが存在する可能性がある。ほとんどの医療専門家は出生前および着床前遺伝学的検査の使用を個人的決定と考えるが、これらの問題についての議論は有益かもしれない。

更新履歴：

  1. Gene Reviews著者: Marissa W Mitchel, MS, CCC-SLP, Daniel Moreno-De-Luca, MD, MSc, Scott M Myers, MD, Rebecca V Levy, BM BCh, MSc, Stefanie Turner, MS, CGC, David H Ledbetter, PhD, FACMG, Christa L Martin, PhD, FACMG.
    日本語訳者:久島周(名古屋大学医学部附属病院　ゲノム医療センター・精神科）
    GeneReviews最終更新日: 2025.2.20.　　日本語訳最終更新日:  2025.3.31[in present]

原文:　17q12反復欠失症候群

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