抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的治療薬

序文抗悪性腫瘍薬による薬物有害反応(adverse drug reactions: ADR)は医原性損傷でよくみられるものであり、肺が標的となることが多い[1-3]。一部の抗悪性腫瘍薬に起因する副作用(特に累積投与量に関連するもの)は予防できる可能性があるが、多くは特異体質性があり、予測できない。

癌治療は、分子標的治療と呼ばれる手法である、個々の腫瘍の分子的特徴に基づいて選択されることが増えてきている。例えば、ヒト上皮増殖因子2(HER2)を過剰発現する乳癌に対するモノクローナル抗体トラスツズマブ;KIT受容体チロシンキナーゼに変異を有する胃腸間質腫瘍(GIST)に対するチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるイマチニブ、ならびに慢性骨髄性白血病(標的はBcr-Abl融合タンパク質);およびKras癌遺伝子に変異を欠く転移性結腸直腸腫瘍に対するセツキシマブなどの抗上皮増殖因子受容体(EGFR)モノクローナル抗体の使用が挙げられる。これらの薬物の多くは肺毒性と関連している。

本項では、癌治療に用いられる分子標的治療薬で認められる肺毒性の発現率及び特異的パターンの概要を示す。抗悪性腫瘍薬の使用に関連する肺毒性の臨床像、病因、診断、鑑別診断、及び治療に関する一般的な考察は、従来の細胞傷害性化学療法薬に関連する肺毒性と同様に、別々に扱われる。(全身抗悪性腫瘍療法に伴う肺毒性: 臨床像、診断、及び治療、並びに抗悪性腫瘍療法に伴う肺毒性: 細胞傷害性薬剤を参照)。

低分子キナーゼ阻害剤

抗EGFR剤-ゲフィチニブ(Iressa)、エルロチニブ(Tarceva)、アファチニブ(Gilotrif)、オシメルチニブ(Tagrisso)、及びダコミチニブ(Vizimpro)は、上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ(epidermal growth factor receptor: EGFR)チロシンキナーゼの経口活性を有する低分子阻害剤である。これらは主に進行非小細胞肺癌(advanced non-small cell lung cancer: NSCLC)の治療に用いられる。

ゲフィチニブ又はエルロチニブの投与を受けた患者の約1%及びオシメルチニブの投与を受けた患者の3%に肺毒性が発現し、通常は治療開始から2～3ヵ月以内に発現する。このリスクは、肺疾患の既往がある患者さんと喫煙者ではさらに高くなります。ゲフィチニブの投与中に間質性肺疾患(interstitial lung disease: ILD)を発現した患者の約3分の1は、この合併症で死亡する。オシメルチニブの投与を受けた患者の死亡率は低いと考えられる。813名のレビューの1件で、27名にILD/肺臓炎、及び4名(全体の15%)に死亡が認められた[4]。エルロチニブの投与中にILDを発現した患者の死亡率は、その特徴が十分に明らかにされていないが、入手可能な情報によればゲフィチニブとほぼ同様であると考えられる。

これらの薬剤の肺毒性の根底にある機序は不明である。EGFRはII型肺細胞で発現し、肺胞壁の修復に関与する。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR tyrosine kinase inhibitor: TKI)は、肺胞の修復機序を遮断することにより、敗血症、放射線療法、肺損傷の既往歴、及び他の薬剤など、他の原因による肺損傷の影響を増強する可能性がある[5-9]。

治療は主として支持療法であり、臨床的に必要に応じて直ちに薬物を中止、酸素補給、経験的抗生物質、及び機械的人工換気を実施する(「全身性抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 臨床像、診断、及び治療」の項を参照)。グルココルチコイドの全身投与が通常推奨されるが、これらの投与を支持するエビデンスの大部分は逸話的であり、高用量のグルココルチコイドの経験的投与にもかかわらず死亡が依然として認められる。

NSCLCに対するゲフィチニブに起因するILD408例の市販後解析では、最もよく認められた症状は、咳嗽又は微熱の有無にかかわらず、急性呼吸困難であった[10]。症状は短時間で重症化することが多く、入院が必要となった。症状発現までの時間の中央値は日本人で24～31日、米国人で42日であった。3分の1は死亡に至った。

CTスキャンでは、主に4つのパターンが認められた。すなわち、非特異的スリガラス陰影(29名)、多巣性の気腔硬化(7名)、中隔肥厚を伴う斑状のスリガラス様浸潤(3名)、及び牽引性気管支拡張症を伴う広範なスリガラス状浸潤又は気腔硬化(20名)である(11名)。また、患者は非特異的なX線検査所見を示すことがある。びまん性肺胞損傷を反映すると考えられる所見であるスリガラス様浸潤又は気腔硬化が広範囲に及ぶ患者では、死亡率が特に高かった(75%)[11]。

生検を実施した症例のうち、最もよく認められる組織学的パターンはびまん性肺胞損傷、線維化を伴う又は伴わない間質の炎症、及び器質化肺炎であり、肺胞出血も報告されている[12, 16, 17, 19]。

治療は主に支持的であり、直ちに永続的に薬物を中止する。さらに、グルココルチコイド治療の早期使用が有益であることを示唆する研究もある[21]。しかし、グルココルチコイド治療の有効性はレトロスペクティブシリーズでのみ検討されている[17,19]。より詳細な報告では、ゲフィチニブに関連したILD70例について、グルココルチコイドが66例に投与された。ILDの改善が認められた患者の割合は、抗生物質による治療を追加しても増加しなかった(抗生物質の投与を受けた患者及び受けなかった患者の割合は、それぞれ18%及び61%)[17]。

エルロチニブ-エルロチニブによる肺毒性に関する情報は限られている。ILDはときに致死的となることがあり、エルロチニブの投与を受けた患者の約0.8%で最初に報告された[24-27]。9907名を対象とした国内市販後調査(POLARSTER)では、ILDの発現率は約4%(グレード3以上: 3%)であり、死亡率は30%であった[28]。進行非小細胞肺癌を対象としたエルロチニブのプラセボ対照無作為化試験では、咳嗽、呼吸困難、及びILDの発現率はエルロチニブ群と対照群で同様であった[26,29]。しかしながら、ILDはいくつかの理由で過小診断されている可能性がある。ILDは診断検査を必要とするが、抗悪性腫瘍療法中に呼吸器症状を発現した患者では実施されていない可能性がある。これはおそらく、ILDが進行非小細胞肺癌によると想定されるためである。さらに、進行癌、特に鱗状腺癌亜型(以前は気管支肺胞癌と呼ばれていた)と薬物誘発性ILDとを鑑別することは困難である。(「肺悪性腫瘍の病理」の項参照)。

細胞傷害性化学療法とエルロチニブの併用がILDのリスクを増大させるかどうかは、不明である[30-32]。

臨床症状は典型的には急性の呼吸困難であり、ときに咳嗽や微熱を伴うが、これらは短期間で重度となり、入院が必要となることが多い[33]。本報告書では、ILD発現までの時間の中央値は47日(範囲: 5日～9ヵ月超)であった。ゲフィチニブと同様に、既存の肺線維症がリスク因子となる可能性がある[30]。

エルロチニブの投与中にILDを発現した患者の真の死亡率は不明であるが、死亡が報告されている[31,33,34]。1件の報告では、非小細胞肺癌に対するエルロチニブ単独療法中に肺毒性を発現した患者4名中1名が死亡した[35]。

治療は主にエルロチニブの投与中止による支持療法である。グルココルチコイド療法により臨床症状が改善する場合もある[36]。しかし、死亡は依然として認められる[30,31,34]。

アファチニブ-アファチニブは、ErbB1(EGFR)、ErbB2(ヒト上皮増殖因子2[HER2])、およびErbB4を含む、ErbBファミリーの高度に選択的な不可逆的阻害剤である。非小細胞肺癌患者を対象とした2件の無作為化試験で、アファチニブ40mg/日が投与され、ILD発現率は以下のとおりであった[37,38]:

↓Lung LUX 3試験では、アファチニブの投与を受けた患者230名中3名にILD (1%)が発現し、この4名のうち2名は呼吸器代償不全により死亡した[37]。

↓肺LUX 6において、アファチニブの投与を受けた患者242名中1名でグレード4のILDが発現したが、抗生物質及びグルココルチコイドの投与後に回復した[37,38]。

オシメルチニブ-臨床試験を通じて、ILD/肺臓炎はオシメルチニブ治療を受けた患者の約2～3%に発現しており[4,39]、約15%(6名中1名)は死亡に至っている[4]。

米国サイメルチニブ処方情報では、ILDを示唆する呼吸器症状(例、呼吸困難、咳嗽、発熱)が悪化した場合には、本剤の投与を控えること、及びILDが確認された場合には本剤の投与を永続的に中止することを推奨している。EGFR発現患者253名を対象とした用量漸増試験では、肺臓炎に似た事象が6名発現したが、6名はいずれも治験薬の投与中止後に回復又は軽快した[39名]。

免疫チェックポイント阻害剤の投与後にオシメルチニブを投与すると、ILD/肺臓炎のリスクが増大する可能性がある:

● 抗プログラム細胞死1(PD-1)抗体(例、ニボルマブ、ペンブロリズマブ)の前後に異なる種類のEGFR TKIを投与された患者26人を対象としたレトロスペクティブ研究では、抗PD-1薬投与後にオシメルチニブ投与を受けた患者7人中3人がILDを発症したが(42.8%)、抗PD-1薬投与後に第一世代または第二世代薬を投与した患者、または抗PD-1抗体投与前にオシメルチニブを投与した患者ではILDのリスクは上昇しなかった[40]。ILDを発現した患者は、EGFR TKIによる治療中止後にグルココルチコイドの全身投与を受け、ILDは消散した。

↓抗PD-(L)1薬と抗EGFR TKIの治療を受けたEGFR変異を認める非小細胞肺癌患者126名を対象とした別のレトロスペクティブレビューでは、薬剤又は投与の順序にかかわらず、6名中15名(41名)に重篤な免疫関連有害事象(irAE)の増加が、抗PD-(L)1薬の投与後にオシメロチニブを投与した患者で認められ、6名中4名に肺臓炎が発現した[41]。IrAEは、オシメルチニブ開始後20日の中央値で発現した。興味深いことに、抗PD-(L)1剤を投与してから3ヵ月以内にオシメルチニブを開始した患者では、最後に抗PD-(L)1剤を投与してから3～12ヵ月を超えてオシメルチニブを開始する前に12ヵ月を超えて投与した患者と比較して、重度の虹彩有害事象が多くみられた。(「チェックポイント阻害剤による免疫療法に関連する毒性」の項参照)。

ラパチニブ-ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びオシメルチニブとは対照的に、EGFR-I及びHER2(EGFR-2)のデュアル阻害剤であるラパチニブでは肺毒性は極めてまれであると考えられる。ラパチニブ及びカペシタビンの投与を受けた患者で、間質性肺臓炎が発現した報告は1名のみである[42]。

Dacomitinib-Dacomitinibは、EGFR/HER1、HER2、及びHER4のキナーゼ活性を不可逆的に阻害する薬剤であり、特定のEGFR変異を認める非小細胞肺癌の一次治療薬として承認されている。(「上皮細胞増殖因子受容体に活性化変異を認める進行非小細胞肺癌の全身療法」の項参照)。

全体として、ダコミチニブ投与患者394例中0.5%で致死的な可能性のあるILD/肺炎が報告され、0.3%が致死的であった[43]。1件の試験では、ILDのために1.8%[44名]が治験薬の投与を中止した。米国処方情報ダコミチニブでは、ILDを示唆する呼吸器症状の悪化を認める患者への投与を控えること、及びILDが確認された場合は治験薬の投与を中止することを推奨している。

Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤

イマチニブ-Bcr-Abl、KIT、及び血小板由来増殖因子受容体(platelet-derived growth factor receptor: PDGFR)チロシンキナーゼの経口活性阻害薬であるイマチニブは、消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor: GIST)及びフィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病(Ph+CML)の有効な治療薬である。

イマチニブ治療中に報告された肺合併症のほとんどは、主な副作用である体液貯留と関連している[45-47]。しかしながら、末梢性および眼窩周囲の浮腫は、胸水または心膜液貯留、および肺水腫よりも、はるかに頻繁に体液貯留を発現する。

イマチニブでは、好酸球浸潤を伴う又は伴わない急性肺炎[48-50]、及び亜急性間質性肺臓炎[51,52]がまれに報告されている。100mg/日という低用量で肺毒性が報告されている[50]。

最大規模のシリーズは、日本でノバルティスに報告された27名のイマチニブ誘発性ILDである[53]。ILD発現までの期間の中央値は49日(範囲10～282日)であった。主な臨床症状は、低酸素症の有無にかかわらず、微熱、乾性咳嗽、及び進行性の労作時呼吸困難の亜急性発現であった[48,54,55]。本邦では27名中11名(41%)に肺疾患の既往が認められた[53]。

一般に、X線検査では両側のびまん性又は斑状のスリガラス陰影、硬化、及び/又は細結節性陰影が認められる[53]。気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)では、リンパ球、泡沫状マクロファージ、及び/又は好酸球増加症が認められる[52, 53, 55]。気管支生検では、肺胞蛋白症、間質の炎症と線維化、肺胞炎、又は組織化が認められることがある[50,53,55]。末梢性好酸球増加症がみられることがある[53]。

この症候群は薬物の投与を中止するだけで回復する可能性があるが[50,55]、大部分の症例は消散のためにグルココルチコイド療法を必要とする[48,51,54,56,57]。1名の死亡が報告されている[58]。

「再投与」-肺毒性を発現した患者に対しては、その事象の重症度及び他の治療法の有無に応じてイマチニブの投与を再開するか否かを個別に判断する必要がある。(「全身抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 臨床症状、診断、及び治療」の項参照)。

再投与によって必ずしも肺損傷の再発が促進されるわけではない[53,59]。以上の日本での集積により、11名のILD改善後にイマチニブが再投与された。4名に肺毒性が再発した[53]。しかし、他の治療選択肢がない限り、一般に再投与は推奨されない。

ダサチニブ-第2世代のBcr-Abl TKI(ダサチニブなど)は、Bcr-Abl、KIT、及びPDGFR、並びにSrcキナーゼを含む他のシグナル伝達経路を阻害する。これらのTKIはPh+CMLの治療にのみ用いられる。

ダサチニブは、Bcr-Abl TKIのうち、肺への副作用の発現率が最も高いと報告されている。ダサチニブの投与中に、胸膜、肺血管、及び肺実質の異常が別々に又は同時に発現することがある。

胸水-胸水は、イマチニブの投与を受けた患者と比較して、ダサチニブの投与を受けた患者で多くみられ、両側性又は片側性である。臨床試験でダサチニブの投与を受けた患者の10～35%に胸水が発現し、その大部分は滲出性でリンパ球優位であった[60～65]。(「慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤の臨床使用」、「肺の合併症」及び「慢性期の慢性骨髄性白血病の初期治療」、「肺の合併症」の項参照)。

Ph+CMLに対するダサチニブの投与を受けた高齢者172名の報告では、胸水の発現率は30%、再発率は15%、投与中止の必要が6%であった[62]。胸水発現までの平均期間は11ヵ月(範囲: 3.6～18.6ヵ月)であった。肺疾患の併発およびより高い初回1日用量(140mgと100mg)のみが、有意なリスク因子であった。また、低用量のダサチニブの投与を受けた患者を個別に解析した結果、原肺疾患はもはやリスク因子として特定されなかった。

DASISION試験では、胸水の発現はイマチニブと比較してダサチニブの投与を受けた患者で有意に多かった(28名対0.8%)[65]。胸水の発現率は、65歳以上の患者(25名中15名、60%)で65歳未満の患者(233名中38名、25%)と比較して高かった。胸水は、休薬(62%)、用量減量(41%)、利尿薬(47%)、グルココルチコイド(32%)、及び/又は胸腔穿刺(12%)により管理した。治療を中止せざるを得なかったのは15名(6%)のみであり、胸水に起因する死亡は認められなかった。

ダサチニブレジメンを1日2回70mgから1日100mgに変更すると、抗腫瘍効果に影響を及ぼすことなく、胸水のリスクを軽減することができる[66]。ダサチニブとの関連性がある胸水が発現した場合の至適治療法は不明である。ケースシリーズでは、グルココルチコイドの全身投与、利尿薬、胸腔穿刺、及びダサチニブの中断又は中止が行われている[60,62,67,68]。まれに胸膜癒着術が施行される[68]。上記の療法の併用も用いられている。

肺動脈性肺高血圧症-Ph+CMLに対するダサチニブの投与を受けた患者における可逆性肺動脈性肺高血圧症(reversible pulmonary arterial hypertension: PAH)の症例報告[65,69-73]French Pharmacovigilance Agencyからのデータは、ダサチニブの投与を受けた患者におけるPAHの発現率は低い(0.45%)ことを示唆しているが、これは不完全な症例所見であるため過小評価されている可能性がある[73]。(成人肺動脈性肺高血圧症の治療及び予後(グループ1)の項参照)

DASISION試験では、ダサチニブの投与を受けた患者の14名(5%)に心エコー検査でPAHが疑われ、このうち9名に胸水が発現した。心カテーテル検査を実施したのは1名のみであり、PAHの診断は確定しなかった[65]。

PAHの患者は、典型的には労作性呼吸困難、疲労、頻呼吸、及び末梢性浮腫を発現し、ダサチニブ治療の8～48ヵ月後に発現する[69-73]。右心カテーテル法による肺動脈圧(pulmonary artery pressure: PAP)は、53～66mmHg (収縮期圧)[69～72]、25～50mmHg (平均圧)[71, 73]である。少数の患者では臨床的及び血行動態的に完全に回復したが、大部分は3～36ヵ月(中央値9ヵ月)の追跡調査後に完全に回復しなかった[69～73]。1件のケースシリーズでは、エンドセリン受容体拮抗薬が2名の患者に、カルシウムチャネル遮断薬が1名目の患者に投与された[73名]。その後の改善がこれらの治療法、ダサチニブの投与中止、又はその両方と関連するかどうかは不明である。

PAHはポナチニブでも報告されているが、他のBcr-Abl TKIでは報告されていない[73,74]。(下記「ポナチニブ」参照)

肺臓炎-肺実質の変化は、ダサチニブ投与中に呼吸器症状を発現した患者でまれに認められる[75,76]。CML患者40名の臨床試験では、9名(23%)にダサチニブ投与29～500日後に肺の異常が発現した[75]。3名は胸水を伴わない実質性変化(スリガラス様陰影又は肺胞の陰影及び中隔肥厚)を有し、5名は胸水と実質性疾患の両方を有し、1名は両側性胸水のみを有した。5名の患者では、BAL液の分析でリンパ球増加症又は好中球増加症が認められた。気管支生検は1名の患者でのみ実施され、診断は確定できなかった。

8名はダサチニブの投与を継続し、残りの1名はグルココルチコイドの投与を受けたが、ダサチニブの投与を中断することはなかった。ダサチニブに関連した肺の異常は7名の患者で完全に回復し、2名では部分的に回復した。X線学的に実質変化が認められた7名のうち、6名はダサチニブの中断(5名)又はグルココルチコイドの追加(1名)により3ヵ月以内に完全消失し、残りの1名は中隔肥厚が持続した。死亡は認められなかった。

治験薬の投与再開-ダサチニブ誘発性のPAHを発現した患者には、治験薬の投与を再開しないこと。他の第二世代TKIであるニロチニブによる安全な治療が、ダサチニブに関連したPAHの8名の患者で報告されている[69,70,72,73]。さらに、診察時に重度のPAHを発現した1名に、ダサチニブの投与中止後に進行性の呼吸不全が発現したが、ニロチニブの投与中にニロチニブの寄与の有無は不明であった[73]。

ダサチニブによるPAHを発症した患者に対するイマチニブ治療は報告されていないが、ダサチニブに関連するPAHに先立つイマチニブ治療が記載されている。1件の報告では、1名の患者はPAH発症前に2年間イマチニブの投与を受け、その後2年半のダサチニブの投与を受けた。PAH発症はイマチニブによるものではなく、ダサチニブによるものと推測される[69]。PAHは、40種を超えるキナーゼとの相互作用に関連するダサチニブの「オフターゲット」副作用である可能性があると仮定されており、これらの副作用の多くは、より選択的なニロチニブ及びイマチニブの影響を受けない[69,77]。

PAH以外の肺毒性を発現した患者には、重症度及び他の治療法の有無に応じてダサチニブの投与を再開するか否かを個別に判断する必要がある。(「全身抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 臨床症状、診断、及び治療」の項参照)。

1つの選択肢は、低用量で再開することである。以上のシリーズでは、X線像上の変化が消失した後に低用量のダサチニブを再投与した患者で、両側胸水として発現し、実質性の要素を伴わない呼吸器症状が再発したのは4名中1名のみであった[75]。

ニロチニブ-ニロチニブはBcr-Abl、KIT、及びPDGFRを標的とするが、Srcキナーゼは標的としない。ニロチニブで胸水その他の肺毒性が発現することはまれである。1件の試験では、Ph+CMLに対するニロチニブの投与を受けた患者の1%未満に胸水が認められた[78,79]。

ボスチニブは、Bcr-Abl経路及びSrc経路を標的とするが、KIT経路又はPDGFR経路を標的としない第二世代の薬剤である。ニロチニブ及びダサチニブと同様に、成人Ph+CMLに対する適応でのみ承認される。主な肺毒性は胸水であり、118名を対象とした1試験では、9名(8%)に胸水が発現し、このうち7名はダサチニブなどのBcr-Abl TKIによる治療歴があった[80]。

ポナチニブ-ポナチニブは、CML患者の約15%に認められるBcr-Ablタンパク質のT315I耐性変異を特異的に標的とする多標的TKIである。ポナチニブの投与を受けた患者で、PAHの発現はまれである。1件の症例報告では、CMLに対するポナチニブの投与開始から6ヵ月後にPAHが発現し、シルデナフィル及びアンブリセンタンの投与中止後にPAPの顕著な改善が認められた[74]。本症例は、CMLの経過中に2年間にわたりダサチニブ(多くの報告でPAHに関連する)を投与されたが、ダサチニブの投与中止6ヵ月後までPAHの徴候は発現しなかったことから、複雑であった。(前述「ダサチニブ」参照)

ALK阻害剤-クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、及びロラチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ(anaplastic lymphoma kinase: ALK)の経口活性阻害剤である。腫瘍に特徴的なEML4-ALK融合癌遺伝子が存在する場合、これらの薬剤はいずれも進行性又は転移性の非小細胞肺癌の治療薬として承認されている。(「未分化リンパ腫キナーゼ(anaplastic lymphoma kinase: ALK)融合癌遺伝子陽性の非小細胞肺癌」の項参照)。

類薬ではいずれもILD/肺臓炎の発現との関連性が認められている:

↓臨床試験において、クリゾチニブは1719名中50名(3%)の患者にILD、及び26名(1.5%)に重篤な、生命を脅かす、又は致命的な肺臓炎を引き起こし、これらの事象は一般に治療開始から3ヵ月以内に発現した[81]。クリゾチニブは、肝細胞増殖因子受容体型チロシンキナーゼであるMET (間葉上皮移行)も阻害するため、肺毒性の一因となる可能性がある。(下記「MET阻害剤」参照)

↓に、セリチニブの投与を受けた患者255名の分析では、肺臓炎が4%にみられ、重症(グレード3又は4)が3%にみられた。このうち1名は死亡した[82]。1日50～750mgの用量で治療を受けた患者130名を対象とした第I相試験では、4名にセリチニブ治療との関連性が疑われるILDが発現したが、いずれも治験薬の投与中止及び対症療法により回復した[83]。

↓臨床試験では、アレクチニブに曝露された患者253名中1名(0.4%)に重度(グレード3)のILDが発現した[84]。

↓臨床試験において、ロラチニブの投与を受けた患者の2%未満にILD/肺臓炎に一致する重篤又は生命を脅かす肺の副作用が発現している[85,86]。

↓臨床試験において、ILD/肺臓炎はブリガチニブの投与を受けた患者の4～9%に発現し、グレード3～4の反応は3.7%[87,88]に発現した。この急性肺毒性は、他のALK阻害剤で発現するものとはやや異なる。それは速やかに発現し(治療開始後1～9日、中央値2日[87日])、肺臓炎が消失するまでブリガチニブの投与を中止すると、約半数が治療を再開することができる[87]。米国ブリガチニブ処方情報では、ILDの発現率を低下させるため、ブリガチニブの低用量(例、90mgを1日1回)から開始し、忍容性があれば7日後に用量を漸増することを推奨している。ブリガチニブの投与が14日間以上中断された場合は、治療を再開し、忍容性が確認された用量まで用量を漸増する。

トラメチニブ- トラメチニブはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素MEK1及びMEK2の経口活性阻害薬であり、特定のBRAF遺伝子変異を有する転移性黒色腫の治療薬として承認されている。(「転移性メラノーマに対する分子標的治療」の項参照)。

本薬の臨床試験では、ILD 又は肺臓炎の発現率は約2%であり、中央値は160日[89]であった。米国添付文書では、治療に関連するILD又は肺臓炎の発現まで、咳嗽、呼吸困難、低酸素血症、胸水、又は胸部X線写真の陰影が新たに発現した患者に対して、本薬の投与を差し控えることを推奨している。回復性に関する情報は得られていない[89]。

BRAF阻害剤

ベムラフェニブ-ベムラフェニブは、進行メラノーマ及びエルドハイム・チェスター病の治療薬として承認されている経口活性BRAF阻害剤(V600E)である。(「Erdheim-Chester病」、「BRAF阻害作用」及び「転移性メラノーマに対する分子標的治療」の項参照)。

また、サルコイドーシス様肉芽腫性反応の2例を含むILDの症例も報告されている。これらのまれな報告[90,91]では、治験薬の投与を中止すると転帰は良好であった。

エンコラフェニブ + エンコラフェニブ – エンコラフェニブは、BRAF変異を認める切除不能又は転移性黒色腫患者に対する、経口活性MEK阻害剤であるビニメチニブとの併用使用が承認されている経口活性BRAF阻害剤(V600E又はV600K)である。(「転移性黒色腫に対する分子標的治療」の項参照)。

臨床試験では、encorafenib及びimetinibの投与を受けた患者2名(0.3%)にILD(肺臓炎など)が発現した[92名]。米国処方情報では、ILDの可能性がある場合及びその副作用の重症度に応じて治療の中断、用量の減量、又は永続的な中止等の新たな又は進行性の肺症状の評価を推奨している。

さらに、encorafenib及びimetinibの投与中に6%の患者に静脈血栓塞栓症が発現し、そのうち3.1%は肺塞栓症であった。米国処方情報では、副作用の重症度に応じて、薬剤の投与を控える、用量を減量する、又は永続的に薬剤の投与を中止することを推奨している。

Idelalisib、copanlisib、duvelisib、及びalpelisib

● イデラリシブ-イデラリシブはホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)デルタの経口阻害薬であり、再発慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、および小リンパ球性リンパ腫の治療薬として承認されている。

(「再発又は不応となった慢性リンパ性白血病」の項参照)、イデラリシブの投与を受けた患者で死亡又は重篤な肺臓炎が発現している[93]。不応性濾胞性リンパ腫患者を対象としたイデラリシブ単剤療法の第II相試験では、肺炎(感染性及び非感染性の原因を含む)の重症度にかかわらず、11～19%に発現し、7～17%は重症(グレード3以上)であった[94,95]。

新しい咳嗽、呼吸困難、低酸素症、間質性陰影、又は治療中に5%以上のパルス酸素飽和度低下が認められた患者には、薬剤の投与を中断し、肺臓炎の有無を評価すべきである[93]。イデラリシブに関連すると考えられる肺臓炎患者には、薬剤の投与中止及びグルココルチコイドの投与が行われている。

↓Copanlisib-Copanlisibは、悪性B細胞で発現するα及びデルタアイソフォームに対する阻害活性を有する静脈内PI3K阻害剤であり、不応性濾胞性リンパ腫に対して米国で承認されている。イデラリシブと同様に、致命的かつ重篤な肺臓炎が発現している。米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)により承認された米国処方情報によれば、コパンリシブ投与を受けた成人168名中23名(14%)に重篤な(グレード3又は4)下気道感染(ニューモシスチス・イロベチイ肺炎[Pneumocystis jirovecii pneumonia: PJP]を含む)が発現した。5%に重篤な非感染性肺臓炎が報告された。

本製造業者は、咳嗽、呼吸困難、低酸素症、又は間質性陰影などの呼吸器症状を発現した患者には、リスクのある患者に対して対処療法を開始する前に本剤の投与を中止するようPJPの予防投与を勧告する。P-JP感染が確認された場合は、回復するまで治療を行い、P-JPの予防投与を併用してコパンリシブを再開する。感染性の原因が特定されない場合、コパンリシブが原因と考えられる非感染性肺臓炎の患者は、薬物の投与を控え、グルココルチコイドの全身投与を受けることにより管理されている。製造業者は、グレード3または4の肺臓炎の場合はコパンリシブの投与を永続的に中止するが、グレード2の肺臓炎が回復した場合は、より低用量で再導入する可能性があると助言する。

↓Duvelisib-Duvelisibは、慢性リンパ性白血病及び濾胞性リンパ腫の治療薬として承認されている、PI3Kデルタ及びγの経口デュアル阻害剤である。(「再発又は不応となった濾胞性リンパ腫の治療」及び「再発又は不応となった慢性リンパ性白血病の治療」の項参照)。

明らかな感染性の原因がなく、ときに致命的となる重篤な肺臓炎が、duvelisibの投与を受けた患者の5%で報告されている[96]。発現までの期間の中央値は4ヵ月であった。United States Prescribing Information for duvelisibは、duvelisibによる治療中のPJP肺炎の予防投与を推奨している。新たな、あるいは進行性の肺の徴候や症状(例、咳嗽、呼吸困難、新たなX線上の陰影、又は酸素飽和度の5%を超える低下)が発現した患者は、病因の評価を待たずに治験薬の投与を中止すべきである。中等度(グレード2(表1)の非感染性肺臓炎は、グルココルチコイドの全身投与による治療が推奨され、消散後に減量しながら治療を再開するが、重度の場合は治療を中止する必要がある。

↓Alpelisib-Alpelisibは、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、PIK3CA変異を認める進行性、又は転移性乳癌に対する内分泌療法との併用で承認されている、PI3Kαの経口活性阻害剤である。米国添付文書によれば、ILDを含む重篤な肺臓炎がalpelisibの投与を受けた患者で報告されている。臨床試験では、alpelisib投与患者284名の1.8%に肺臓炎が発現した[92,97]。呼吸器症状が新たに発現又は悪化した場合、又は肺臓炎の疑いがある場合、米国添付文書では、患者の評価のために直ちに治療を中止することが推奨されている。肺臓炎であることが確認された場合は、投与を中止すること[92,97]。

PDGFR-α阻害剤-アバプリチニブは、PDGFR-αエクソン18(D842V)変異を認める切除不能又は転移性GIST患者に対する承認を受けた、血小板由来増殖因子受容体α(platelet-derived growth factor receptor alpha: PDGFRa)を標的としたTKIである。(「高度消化管ストロマチに対するチロシンキナーゼ阻害療法」の項参照、「PDGFRA D842Vの遺伝子治療薬のアバプリチニブ」の項参照)。

第I相試験では、呼吸困難が17%に、胸水が12%に発現した(グレード3以上が2%)。United the United States Prescribing Informationによれば、肺毒性を含むグレード3又は4の毒性が発現した場合は、グレード2以下に回復するまで投与を継続することとされている。本剤の投与は、臨床判断により同一用量又は減量して再開することが可能である。

FLT3阻害剤

↓ミドスタウリン-ミドスタウリンは、fms関連チロシンキナーゼ(fms-related tyrosine kinase: FLT3)遺伝子の経口活性阻害薬であり、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia: AML)及びFLT3遺伝子変異を有する患者への適用が承認されている。第III相臨床試験では、midostaurin+化学療法を受けた28名(8%)にグレード3～5の肺臓炎又はX線上の肺陰影が発現した[98]。

米国処方情報では、ILDと肺臓炎の両方の症例が報告されており、一部は死亡に至ったと報告されており、感染性の原因がなくILD又は肺臓炎の徴候又は症状を発現した患者に対しては、ミドサウリンの投与を中止することが推奨されている。

↓ Gilteritinib – Gilteritinibは、FLT3の2番目の経口活性阻害薬であり、AML及びFLT3変異を認める患者への使用が承認されている。米国処方情報では、ギルテリチニブ治療を受けた患者の35%に呼吸困難、28%に咳嗽が認められている。患者の12%にグレード3以上の呼吸困難が発現した。グレード3以上の毒性が発現した場合には、治験薬の投与を中断し、用量を減量することが推奨される。

MET阻害剤-MET(間葉上皮細胞移行)は肝細胞増殖因子受容体型チロシンキナーゼである。MET阻害剤であるcapmatinibは、METエクソン14のスキッピングをもたらす特異的なMET遺伝子変異を認める進行非小細胞肺癌の治療薬として承認されている。

(「進行非小細胞肺癌に対する遺伝子型を標的とした個別化治療」の項参照)、間質性肺疾患(interstitial lung disease: ILD)/肺臓炎は、本剤を投与したGEOMETRY単独1試験[99,100]で4.5%に発現し、患者の1.8%にグレード3の毒性が発現し、1名が死亡した。発現までの期間の中央値は1.4ヵ月であった。その他の肺毒性は、ゲオメトリーモノ-1試験[99,100]でカマチニブの投与を受けた患者でよく認められた。グレード3の胸水がカプマチニブの投与を受けた患者の4%に発現した。さらに、患者の24%に呼吸困難が発現し、7%にグレード3又は4の呼吸困難が発現した。

いずれの患者も、肺症状の悪化を新たに発見された場合にはモニタリングを実施し、ILD/肺臓炎の他の原因が発見されない場合には、本剤の投与を永続的に中止すべきである。

他のMET阻害剤であるクリゾチニブとの関連性を上記で考察した。

RET阻害剤-トランスフェクション(transfection: RET)中に再編成された遺伝子と種々の融合パートナーとの間の再配列が、NSCLCの1～2%で確認されており、これらは特異的RET阻害剤の標的となり得る。(「進行非小細胞肺癌に対する遺伝子型を標的とした個別化治療」の項参照)。

そのような薬剤の1つであるプラルセチニブは、転移性RET融合陽性の非小細胞肺癌の治療薬として米国で承認されている経口キナーゼ阻害薬であり、生命を脅かす重篤なILD/肺臓炎との関連性が認められている。複数の臨床試験で、肺臓炎が投与患者の約10%に発現しており、このうち2.7%はグレード3～4、0.5%はグレード5(致命的)の反応を示した[101]。米国処方情報では、グレード1又は2のILD/肺臓炎が回復するまで、及びILD/肺臓炎の再発又はグレード3/4の毒性が発現した場合には、治療を中止するよう勧告している。

興味深いことに、肺臓炎は2回目の経口RET阻害剤であるselpertatinibでは発現率が低かった(2%以下)[102]。

TRK/ROS1阻害剤‐神経栄養性チロシン受容体キナーゼ(NTRK)遺伝子、NTRK1、NTRK2、およびNTRK3は、膜貫通トロポミオシン関連チロシンキナーゼ(TRK)をコードする[103,104]。これらのRK遺伝子の1つを含む融合遺伝子は、癌で最初に報告された遺伝子転座の1つである。TRK融合陽性腫瘍は全体的にみてまれであるが、様々な悪性腫瘍で認められる。TRK特異的阻害剤が利用可能であり、TRK融合を有するあらゆる組織型の進行腫瘍に対して承認されている。

Entrecinibはc-ROS癌遺伝子1(ROS1)の阻害薬でもあり、ROS1遺伝子再構成を認める非小細胞肺癌患者に対する治療薬として承認されている。(「進行非小細胞肺癌に対する個人化遺伝子型指向療法」の「ROS1再構成」の項参照)。

これらの薬物では、肺合併症がよくみられるが、通常は軽度である:

↓Entrectinib-Entrectinib-TRK融合陽性又はROS1再構成を認める非小細胞肺癌患者を対象とした4件の試験を併合した解析では、呼吸困難が31%の患者に発現し、胸水が10%に発現し、呼吸不全が2%の患者に発現した[105]。

↓ラロトレチニブ-ラロトレクチニブを投与されたTRK融合遺伝子陽性腫瘍の患者を対象とした3件の第I/II相試験を統合した解析では、呼吸困難が患者の18%に発現し、咳嗽が患者の26%に発現した。これらの副作用は主にグレード1又は2であった[106,107]。

VEGF標的薬剤血液供給の開発は、腫瘍増殖のための必要条件である。血管新生を制御する主な因子は血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor: VEGF)である。種々の方法によるVEGFの阻害は、顕著な抗腫瘍応答を生じる。(「血管新生阻害剤の概要」の項参照)

VEGF経路の阻害には、3つの異なるアプローチがある。VEGF受容体の細胞内ドメインを阻害するための低分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブなど)の使用、VEGF受容体の細胞内ドメインの結合を阻害するモノクローナル抗体、VEGF受容体(VEGFR)の活性化を阻害するベバシズマブなどのモノクローナル抗体、並びにVEGFRの結合及びVEGFR1への胎盤増殖因子(placenta growth factor: PlGF)の結合を阻害するヒトIgG1のFc部分に結合した複数のVEGFRの結合ドメインからなる融合分子アフリベルセプトの使用、である。

腫瘍の空洞化(扁平上皮がんでよりよくみられる)の存在が出血のリスク増大を意味するかどうかは不明である。

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer: NSCLC)に対するスニチニブ及びソラフェニブの使用で、スニチニブ及びソラフェニブ(sorafenib)に伴う腫瘍空洞化及び出血性合併症がまれに認められている。しかし、他の悪性腫瘍に対していずれかの薬剤の投与を受けた患者における肺出血は報告されておらず、肺癌の治療薬として承認されていない。

スニチニブで、呼吸困難及び咳嗽が報告されている。消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor: GIST)又は進行性腎細胞癌の治療薬として承認された薬剤のレビューでは、重症(グレード3又は4)の呼吸困難が19%、咳嗽が13%[108]にみられた。スニチニブによる肺臓炎の報告はない。一方で、製造販売後に肺塞栓症が発現し、死亡に至った症例も報告されている[109]。

ソラフェニブの投与を受けた患者で、呼吸困難、咳嗽、及び発熱を伴う肺毒性がまれに報告されている。進行腎細胞癌又は切除不能肝細胞癌に対するソラフェニブの投与を受けた患者を対象とした市販後調査では、肺毒性は極めてまれであった(0.44%)[110]。しかし、これらの事象のうち、約50%に胸部画像診断でびまん性肺陰影が認められ、死亡率は41%(62名中25名)であった。このため、ソラフェニブの投与を受けている患者で肺毒性が疑われる場合は、早期に薬剤を中止することが最も賢明なアプローチである。

Pazopanib-Pazopanibは、VEGF受容体1、2、及び3、血小板由来増殖因子受容体、並びに腎細胞癌及び軟部組織肉腫の治療薬として承認されているKITを標的とした多標的TKIである。パゾパニブの投与を受けた患者で、気胸が報告されている:

↓局所進行性又は転移性の非脂肪肉腫患者を対象としたパゾパニブの有効性を評価した第III相試験(PaLETE試験)では、246名中8名(3%)に気胸が発現した[111]。

↓単一施設試験において、パゾパニブの投与を受けた43名中6名(14%)に気胸が発現した[112名]。いずれも胸膜または胸膜下に肺転移を認めたことから、この機序は肺胞-胸膜瘻孔に至る腫瘍壊死に起因するものと考えられた。

肺転移を認める悪性軟部腫瘍患者[111,112名]には、パゾパニブの投与を考慮する前に注意すること。

その他のモノクローナル抗体

EGFRを標的とする薬剤-セツキシマブ(erbitux)及びパニツムマブ(panitumumab: Vectibix)は、上皮細胞増殖因子受容体(epidermal growth factor receptor: EGFR)を直接標的とするモノクローナル抗体であり、いずれも進行大腸癌の治療に用いられ、セツキシマブは頭頸部癌にも有効である。

重度の急性注入に伴う反応(気管支痙攣など)が、セツキシマブの投与を受けた患者の2.5%～20%以上で地域によって報告されている。パニツムマブでは、注入に伴う反応の発現率がはるかに低い(全体の4%、重症度1%)。本項では、他項で詳述する。(「癌治療に用いられるモノクローナル抗体の注入に伴う反応」の項、「パニツムマブ」及び「癌治療に用いられるモノクローナル抗体の注入に伴う反応」の項参照)。

ゲフィチニブ及びエルロチニブは、抗EGFR低分子チロシンキナーゼ阻害剤(anti-EGFR small molecule tyrosine kinase inhibitor: TKI)とは対照的に、セツキシマブでは肺実質毒性はまれであると考えられる[113-115]。進行大腸癌患者2006名のシリーズでは、セツキシマブに関連した肺損傷が24名(1.2%)に発現し、重症は15名[115名]のみであった。14名の患者はパルスグルココルチコイド療法を受け、10名の患者は薬剤性肺障害で死亡した。このうち8名はグルココルチコイドの投与を受けていた。セツキシマブ起因性肺損傷の発現率は、高齢患者、間質性疾患の既往歴のある患者、又は肺損傷の早期発現(投与開始から90日以内)のある患者で高かった。

当初の報告では、パニツムマブによる肺毒性はまれであることが示唆された。臨床試験に組み入れられた1467名中2名(1%未満)に肺線維症が発現した[116]。しかし、市販後調査において、致命的な間質性肺疾患及び肺線維症の発現件数の増加が米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)に報告されたことから、2011年12月にこの問題について警告が出された。パニツムマブに関連する肺疾患が一部の患者で致死的となっているため、間質性肺疾患が発現した場合は、パニツムマブの投与を中止するのが典型的である。

(上記「抗EGFR剤」の項参照)、Moxetumab-Moxemumab pasudotoxは、不応性毛様細胞白血病の治療薬として承認されているCD22指向性細胞毒素である。(「有毛細胞白血病の治療」の項、「抗CD22抗体(moxetumab pasudotox)」の項参照)。

注入に伴う反応(主に悪寒、咳嗽、めまい、呼吸困難、熱感、潮紅、頭痛、高血圧、低血圧、筋肉痛、悪心、発熱、頻脈、嘔吐、又は喘鳴と定義される)は、各点滴静注前にH1受容体拮抗薬(H1 antihistamine: H2-receptor blocker: H2-receptor blocker)、アセトアミノフェン、及び経口コルチコステロイドの前投与を実施していたにもかかわらず、治療した全患者の半数で報告されている。(「癌治療に用いられるモノクローナル抗体の注入に伴う反応」の項参照)

さらに、低アルブミン血症、低血圧、体液過剰の症状、および血液濃縮を特徴とする毛細血管漏出症候群(CLS)が、併用安全性データベース解析で治療を受けた患者129例中44例(34%)で報告され、5例で重度(グレード3または4(表2))であった[117]。大部分の事象は治療cycleの最初の8日間で発現し、回復までの時間の中央値は12日であった。

米国添付文書では、患者の体重及び血圧、並びにアルブミン、ヘマトクリット、白血球数、及び血小板数などの臨床検査パラメータのモニタリングを事前に実施することを推奨している。CLSが疑われる場合は、パルス酸素飽和度を評価し、CLS患者には臨床的に必要な場合には直ちにグルココルチコイドの経口又は静脈内投与及び入院による治療を施すべきである。グレード2のCLSでは、回復するまで治験薬の投与を中止し、グレード3のCLSの場合は治験薬の投与を中止する。

リツキシマブ-リツキシマブは、マウス及びヒトの成分の両方を含む、B細胞を枯渇させる抗CD20モノクローナル抗体である。主にCD20陽性の非ホジキンリンパ腫の治療に用いられているが、リウマチおよび固形臓器移植の適応では、この薬剤に曝露される患者の数が増加している。

リツキシマブの最も予測可能な副作用の1つは、初回投与から30～120分以内に50%を超える患者に発現する注入に伴う反応である。主な症状と徴候は、頭痛、発熱、悪寒、発汗、皮膚発疹、呼吸困難、軽度の低血圧、悪心、鼻炎、蕁麻疹、そう痒症、無力症、並びに舌及び咽喉の腫脹(血管浮腫)の感覚であり、気管支痙攣が発現するのは症例の10%未満である。注入に伴う反応は、その後の注入に伴う反応として顕著に少ない。

(「癌治療に用いられるモノクローナル抗体の注入に伴う反応」の項参照)、肺実質毒性はまれである[118-120]。リンパ腫に対するリツキシマブの投与を受けた患者での発現率については、以下の報告で取り上げている:

↓107名の患者を対象としたシリーズでは、非ホジキンリンパ腫に対するリツキシマブを含む化学療法中に9名(8%)に間質性肺炎(interstitial pneumonia: ILD)が発現した[119名]。来院前のリツキシマブ治療cycle数の中央値は2回であった。臨床症状は、呼吸困難又は乾性咳嗽を伴う又は伴わない高熱であった。治療は、非定型病原体に対してゆっくりと漸減し、経験的に抗生物質を投与する高用量のグルココルチコイドで構成された。8名はグルココルチコイドに反応し、1名は二次感染で死亡した。4名中2名は治験薬の投与を再開した結果、間質性肺臓炎が再発したが、一般に推奨されない。

↓1件のランダム化試験で、ILDはリツキシマブ+CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン+プレドニゾン)で治療された患者で、CHOP単独の患者と比較してより高い割合で報告された(14名対0%)[120名]。しかし、これらの症例の一部はPneumocystis jirovecii又は真菌感染による日和見感染であった。

本剤の投与を中止し、速やかにグルココルチコイドを投与開始することにより、典型的に肺の症状が消失するが、死亡例も報告されている。公表されている文献をシステマティックにレビューしたところ、リツキシマブに関連した肺障害を発現した患者31名中9名(29%)が死亡した[121]。

Tafasitamab – Tafasitamabは、移植適応のない再発又は不応のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療薬として、レナリドミドとの併用で承認されているCD19を標的とした細胞溶解性抗体である。(「再発又は不応となったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療」の項参照)。

併用療法の試験では、咳嗽の頻度は高かったが、典型的には軽度(26%、1.2%でグレード3または4)であり、呼吸困難(12%は全グレード、1.2%は重度)であった[122]。治療期間中に発現した気道感染、気管支炎、及び肺炎は、それぞれ24%、16%、及び10%であったが、重症度は5%未満であった。特に、この治療に関連する毒性の一部は、肺臓炎との関連性が約15%に認められるレナリドミドに起因すると考えられる。

(「抗腫瘍療法に伴う肺毒性:細胞毒性薬」の項を参照)トラスツズマブ-トラスツズマブ(ハーセプチン)は、乳癌細胞表面のヒト上皮増殖因子2(HER2)タンパク質の特異的エピトープに結合するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブの初回投与期間中に、20～40%の女性に注入に伴う反応が発現し、呼吸困難、発熱、悪寒、悪心、頭痛、及び腹痛などの症状が発現する。ほとんどの反応は軽度である。アナフィラキシーを特徴とする重篤な注入に伴う反応(気管支痙攣、低血圧、血管浮腫)を発現するのは患者の約0.3%にすぎない。(癌治療に用いられるモノクローナル抗体の注入に伴う反応」の「トラスツズマブ及びその他のHER2を標的とした治療薬」の項参照)。

トラスツズマブの投与を受けた患者で、急性呼吸窮迫症候群(acute respiratory distress syndrome: ARDS)、亜急性間質性肺炎、及び器質化肺炎の孤発例が報告されている(発現率1%未満)[123-127]。まれに、トラスツズマブによる肺毒性が致死的となることがある[125～127]。治療中に肺炎又はARDSを発現した患者は、いずれもトラスツズマブの投与を中止することが望ましい。グルココルチコイドによる治療後の改善が報告されているが、トラスツズマブによる肺毒性におけるグルココルチコイド療法の役割は、正式には検討されていない[123,124,126,128]。

トラスツズマブは、肺に転移が認められる患者又は肺に広範囲に及ぶ患者には慎重に投与する必要がある[127]。

アド-トラスツズマブエムタンシン-アド-トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)は、トラスツズマブと細胞傷害性微小管阻害剤であるDM1を結合させた抗体薬物複合体である。トラスツズマブは、過去にトラスツズマブ及びタキサンに曝露されたことのある進行乳癌患者に対する適応で承認されている。(「HER2陽性の転移性乳癌に対する全身療法」の項参照)。

T-DM1で急性肺臓炎(重症例、生命を脅かす症例を含む)が報告されることはまれである。臨床試験では、全体的に発現率は低い(0.8～1.2%)[129]。臨床症状、徴候は、呼吸困難、咳嗽、疲労、及び肺の陰影であった。進行性の悪性腫瘍又は他の併存疾患のために、呼吸困難が既存する患者は、リスクが増大する可能性がある。グルココルチコイドの有無にかかわらず、回復性に関する情報は得られていない。T-DM1の投与は、肺毒性を発現した患者には投与を中止すべきである[130]。

Fam-trastuzumab deruxtecan-Fam-trastuzumab deruxtecanは、トラスツズマブが細胞傷害性トポイソメラーゼ1阻害剤に結合する第二の抗体薬物複合体である。トラスツズマブは、過去にトラスツズマブ及びタキサンに曝露されたことのある進行乳癌患者に対する適応で承認されている。(「HER2陽性の転移性乳癌に対する全身療法」の項参照)。

9～14%に肺臓炎などの重篤で、ときに致命的なILDが発現し、本剤の投与を受けた患者の2.2～2.6%に死亡に至ったと報告されている[131,132]。米国添付文書では、ILDの徴候及び症状を注意深くモニタリングし、呼吸器系愁訴の初期のX線検査による評価、グルココルチコイドの早期投与開始、及びグレード2以上のILDに対する薬剤の永続的投与中止を実施することが重要である(表1)。

KECKINT Inhibitor RScheckpoint阻害剤は、免疫系を増強する免疫調節抗体である。主な標的は、プログラム細胞死1(PD-1)受容体(例、ペンブロリズマブ、ニボルマブ)、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1;例、アテゾリズマブ)、および細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4;例、イピリムマブ)である。これらの薬剤は、疾患状態の中でもとりわけ、進行性黒色腫及び進行性非小細胞肺癌に対して承認されている。これらの薬剤で肺毒性のスペクトラムが報告されており、症状、重症度の分類、推奨される診断的精密検査、及び管理については別途考察する(表3)。

(「免疫チェックポイント阻害を伴う進行性黒色腫の免疫療法」および「ドライバー変異を欠く進行性非小細胞肺癌の管理:免疫療法」および「チェックポイント阻害性免疫療法に伴う毒性」の項を参照) CDK 4/6 INHIBITORSサイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害薬であるパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブは、進行性ホルモン受容体陽性ヒト上皮成長因子2(HER2)陰性乳癌に対する第一選択療法として内分泌療法と併用される。(「転移性ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌に対する治療アプローチ: 内分泌療法及び分子標的治療薬」の「フルベストラント+CDK 4/6阻害剤」の項参照)。

市販後調査では、これら3剤の投与を受けた患者で、重篤な肺の炎症を発現する可能性がわずかにあることが確認されている[133]。特定のリスク因子は特定されていない。米国処方情報では、3剤ともに、低酸素症、咳嗽、呼吸困難、又はその他の原因不明の間質性陰影などの肺の徴候又は症状を定期的にモニタリングし、新たな症状/徴候が発現した場合又は悪化した場合には、治療を中断し、可能であれば中止することを推奨している。グレード2のILD/肺臓炎が持続又は再発した患者(表1)には、治験薬の投与を中断又は減量することが推奨される。グレード3又は4のILD/肺臓炎のある患者では、いずれも治験薬の投与を中止すること。

パラマイシン及びアナリシス肺臓炎は、mTOR阻害剤(以前は哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)の副作用として知られている。固形癌患者(2233名)を対象としたテムシロリムス及びエベロリムスのメタアナリシスでは、肺毒性の発現率はそれぞれ3%及び12%であった(134,135名)。臨床像は、無症候性のX線像上の異常から重大な呼吸器障害まで様々であり、大部分の症例は治験薬の投与を中止することにより回復する。(「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害剤の薬理作用」の項参照)

エベロリムス及びテムシロリムスは抗増殖特性を有するマクロライド系mTOR阻害剤であり、進行性腎細胞癌及び非分泌性進行神経内分泌腫瘍の治療に有効である。これらの薬剤の投与を受けた患者で、まれに致命的となる可能性のある間質性肺疾患(Interstitial lung disease: ILD)が発現することが以下の項[136～139]で述べる。

テムシロリムス-テムシロリムスは、臨床試験に組み入れられた癌患者の0.5～5%に肺臓炎との関連性が認められており、まれに死亡するなど、重篤な毒性を有する患者もいる[138,140～143名]。肺臓炎が疑われる症状及び徴候には、胸水、低酸素症、咳嗽、呼吸困難、及び倦怠感がある。

軽度の肺臓炎は重度の肺臓炎よりもよくみられる[144]。反応評価のために実施した連続的なX線検査の独立したレビューで、テムシロリムスの投与を受けた進行神経内分泌腫瘍患者及び子宮内膜癌患者の36%に薬剤性肺臓炎と一致するX線所見が認められた[145]。X線検査では、スリガラス陰影又は硬化が認められた。半数は無症候性であった。また、薬剤の投与を継続したが、肺臓炎の悪化はみられなかった。

一方で、再投与後に肺臓炎が再発する割合が高いことが報告されているものもある。第II相試験では、テムシロリムスで治療した患者208名中4名(2%)にグレード3及び4を含む様々な重症度のILDが発現した(表1)[139]。抗生物質及び/又はグルココルチコイド並びに/又はテムシロリムスの減量又は投与中止により管理した。症状消失後に再治療を実施した4名のうち、2名に再発性肺臓炎が発現した。

テムシロリムスの投与中にX線像の変化が発現した患者(ILDを示唆する症状の有無は問わない)に対するモニタリング及び管理ガイドラインは、現時点では確立されていない。これまでに、第III相試験の経験を踏まえたアプローチ(表4)が提案されている[142]。しかし、本治験では、テムシロリムスの投与中に重症度にかかわらず肺臓炎を発現した患者は4名のみであり、このうち1名のみが重症であった。

我々の見解及びその他の見解では、症候性の薬剤起因性の肺毒性が臨床的に疑われる場合には、通常、治療を中止し、別の薬剤を検討する必要がある[136,137]。グルココルチコイド療法の使用経験は公表されていない。

エベロリムス-エベロリムスは経口投与用のmTOR阻害剤である。エベロリムスの全身投与を受けた患者の8～14%に臨床的肺臓炎が報告されている。テムシロリムスと同様に、低悪性度肺臓炎の発現率は高悪性度肺臓炎よりも高いと考えられる[143,144,146-151]。所見の範囲を以下に示す:

↓進行腎細胞癌に対するエベロリムスのプラセボ対照無作為化試験[146]では、エベロリムス投与患者274名中37名(14%)に臨床的肺臓炎が疑われた。10名は重症(グレード3)の肺臓炎であり(表1)、このうち5名は薬剤投与前に放射線学的に肺臓炎の所見が認められた。

↓別の第III相試験では、進行腎細胞癌に対してエベロリムスの投与を受けた患者22名(8%)に何らかのグレードの肺臓炎が発現し、その重症度はグレード3(表1)であったのは8名[137]であった。

↓同様に、進行カルチノイド患者429名を対象としたオクトレオチド単剤療法又はエベロリムス単剤療法の無作為化試験では、併用療法を受けた患者18名(8%)で何らかのグレードの肺臓炎が検出されたのに対し、対照群では肺臓炎は認められなかった。このうち、3名[152名]は重篤(生命に関わる状態であり、入院又は治療介入が必要であり、機能障害又は永久的損傷の原因となる)であった。

↓非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer: NSCLC)に対してエベロリムスを投与された64名の患者を対象としたレトロスペクティブレビューでは、24名(38%)に治療中に肺臓炎と一致する新たなX線像の発現又は悪化が認められ、21名は治療開始後3ヵ月以内にILDを発現した[147]。大部分の患者で、肺臓炎は治療の中止なしに同じ又はより低いグレードに留まった。

↓エベロリムス溶出冠動脈ステント留置後に肺臓炎も報告されているが、その発現率は不明である[153]

最もよくみられる症状は、呼吸困難、咳嗽、疲労、及び発熱である[146,147]。最もよくみられるX線像の特徴は、肺底部の限局性の硬化またはすりガラス様陰影であるが、患者によってはびまん性のすりガラス様陰影または硬化性陰影を呈する[146,147]。

気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)での所見は、進行性腎細胞癌に対してエベロリムスの投与中に間質性肺疾患を発現した患者7名の報告で報告されており、このうち4名はBALでリンパ球増加症(43～82%)を発現し、2名は好酸球数増加(10%及び14%)を発現した[150]。3名の患者から得られた経気管支肺生検では、間質のリンパ球性炎症と肺胞壁の軽度の中隔肥厚がみられ、一部の肺胞では線維素性滲出液が認められた。

エベロリムス関連ILDの臨床経過は2件の報告で記述されている:

↓37名に臨床的肺臓炎が疑われる進行腎細胞癌に対するエベロリムスのプラセボ対照無作為化試験では、16名[146名]にグルココルチコイド療法が開始された。37名中20名(54%)はフォローアップ期間内に回復した。グレード3の肺臓炎を発現した10名のうち、6名にグルココルチコイドが投与された。エベロリムスを継続した3名のうち、1名は軽快、1名は軽快、1名は死亡した。薬剤毒性ではなく、疾患の進行によるものと考えられた。治療を中止した7名のうち、全例で完全寛解が得られた。グルココルチコイド治療の回復への寄与は不明であった。

↓上記のレトロスペクティブシリーズの1件において、エベロリムスによる治療中にILDを発現した7名の患者のうち、2名は軽度のILDであったが、この薬剤の投与は成功した。しかし、4名のグレード3のILDでは、薬剤の投与が中止され、グルココルチコイドが投与され、X線検査及び症状が2ヵ月以内に消失した[150名]。薬剤中断又はグルココルチコイド療法が肺臓炎に及ぼす相対的影響を判定するには患者数が少なすぎた。

エベロリムスの投与中に症状又はX線像の変化が発現した患者については、肺臓炎のグレードに基づきモニタリング及び管理ガイドラインが提案されている(表1)[146,151,154]。

↓グレード1の肺臓炎-エベロリムス療法を継続しながら、患者を注意深く観察する(例、胸部X線写真/コンピュータ断層撮影[CT]スキャンを2cycle毎に繰り返す)。

↓グレード2の肺臓炎-エベロリムスとして5mgを1日1回減量し、グレード1以下に改善がみられた場合は3週間以内に治験薬の投与を中止する。グルココルチコイドは、咳嗽が問題となる場合にのみ投与する。胸部CTスキャン及び肺機能検査を各cycleで実施する。

↓グレード3の肺臓炎-感染後にグルココルチコイドを全身投与しない。改善後は忍容性があればグルココルチコイドを漸減する。肺臓炎がグレード1以下に改善するまで、エベロリムスの投与を中断する。臨床的ベネフィットが明らかな場合は、5mg/日に減量し、2週間でエベロリムスの投与を再開する。胸部CT及び肺機能検査をその後の各cycleでモニタリングする。

↓グレード4の肺臓炎-感染後の全身性グルココルチコイドの投与は除外する;改善後は忍容性があればグルココルチコイドを漸減する。エベロリムスを中止する。

要約及び推奨事項

↓薬物性肺疾患の明確な基準はない。徴候や症状は一般に非特異的であるため、診断は通常除外すべきである。推定診断は、肺臓炎が治療開始直後に発現した場合に下すことができる。肺臓炎が推定薬剤の投与中止後及び/又は糖質コルチコイドの投与後に速やかに回復し、呼吸器障害の別の説明ができない場合に実施する[155]。

↓分子標的治療薬による治療中に肺毒性を発現した患者にとって、治療の継続、治療の中断、又は代替薬に変更する決定は、臨床状況、及び肺毒性の性質と重症度に基づき、慎重に考慮しなければならない。一般に、重篤な肺毒性が疑われる場合には、投与を中止する必要がある。

↓被疑薬の投与中止以外に有効であると証明された特異的治療はない。より重症な症例では、逸話的報告に基づき、グルココルチコイドの使用がしばしば推奨される。これらの状況では、日和見感染のリスクがわずかに増大する可能性があるが、短期間の高用量グルココルチコイド投与が適切であると考えられる場合が多い。(「全身抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 臨床症状、診断、及び治療」の項参照)。

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2021年11月20日

全身性抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性の臨床像、診断、及び治療

序文
抗悪性腫瘍薬による薬物有害反応(adverse drug reactions: ADR)は医原性損傷でよくみられるものであり、肺が標的となることが多い[1-4]。一部の抗悪性腫瘍薬に起因する副作用(特に累積投与量に関連するもの)は予防できる可能性があるが、多くは特異体質性があり、予測できない。

疫学情報
一部では、抗悪性腫瘍薬の投与を受けた全患者の10～20%に何らかの形で肺毒性が発現すると推定されるが、発現率は薬剤、用量、及びその他の要因により異なる[5-9]。ある集団ベースの試験では、薬剤性肺障害に起因する呼吸不全の発現率は100,000患者・年あたり6.6件[9]であり、53%は化学療法剤と関連していた。肺毒性の発現率が高いのは、肺が血液供給全体を受けているためであり、他の臓器に対する有害な抗悪性腫瘍薬の曝露が増大する可能性がある[10]。薬剤性急性呼吸窮迫症候群は、薬剤起因性のものでない場合[11]と比較して、経過が良好である可能性があることを示すエビデンスがある一方で、抗悪性腫瘍療法に起因する肺毒性(少なくとも進行非小細胞肺癌の場合)を認める患者の予後は不良であり、生存期間の中央値は3.5ヵ月(95% CI、2.3～7.2ヵ月)である[8]。

抗悪性腫瘍薬起因性肺障害の発生機序はほとんど解明されていない。大部分の毒性作用は直接的な細胞毒性によると考えられる。以下の病態生理学的機序が提唱されている[12-14]:

↓肺細胞又は肺胞毛細血管内皮細胞への直接的な傷害とそれに続くサイトカインの遊離及び炎症細胞の動員

↓サイトカインの全身性放出(例、ゲムシタビンによる)は、内皮機能不全、毛細血管漏出症候群、及び非心原性肺水腫を引き起こす可能性がある。(「抗悪性腫瘍療法に伴う肺毒性: 細胞傷害性薬剤」の項参照)。

↓リンパ球及び肺胞マクロファージの活性化による細胞性肺障害(「薬物過敏症: 分類及び臨床的特徴」の項参照)。

↓遊離酸素ラジカルによる酸化的損傷(例、ブレオマイシン関連肺損傷)(「ブレオマイシンによる肺障害」の項参照)

↓免疫系の意図しない調節不全と免疫チェックポイント遮断によるT細胞の活性化。(「チェックポイント阻害剤免疫療法に関連する毒性」の「肺臓炎」の項参照)。

↓上皮細胞増殖因子受容体(epidermal growth factor receptor: EGFR)はⅡ型肺細胞で発現し、肺胞壁の修復に関与する。また、EGFRを標的とする薬剤は肺胞の修復機構を障害する可能性がある。(抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的治療薬を参照)。

↓放射線照射想起性肺臓炎は、別の肺傷害(すなわち、細胞傷害性化学療法)が後日遭遇したときに明らかになる無症状の累積的実質放射線誘発性損傷の存在によって媒介される。(「放射線性肺障害」の項参照)

また、癌患者によくみられる高濃度の吸入酸素への曝露が、肺毒性を起こしやすい原因となっている可能性も考えられ、ブレオマイシンの曝露を受けた患者での発現率が最も高いことが報告されている[15]。

抗悪性腫瘍薬起因性肺疾患の臨床像は様々であり、複数の臨床症状が報告されている(表1)[12]。これらの臨床症候群は、しばしば異なる規準および用語が用いられるため、その正確な定義は不明である。大部分の臨床試験は肺毒性の詳細を報告していないため、文献報告では臨床的あるいはX線学的基準(例、急性肺損傷、肺臓炎、非心原性肺水腫、急性呼吸窮迫症候群(acute respiratory distress syndrome: ARDS)あるいは病理学的所見(例、びまん性肺胞損傷、器質化肺炎、好中球性肺胞炎)に基づいて肺毒性を記載している(表1)。

症状と徴候–これらの症候群の大部分は非特異的であり、咳嗽、呼吸困難、微熱、及び低酸素血症がある。悪寒と痰の産生が報告されることはまれであるが、体重減少などの全身症状がみられることもある[13]。肺の聴診では、両肺底部の断続性ラ音が明らかになることがあるが、しばしば正常である。喘鳴はまれであるが、喘鳴が認められる場合は、気管支収縮の一部を伴う過敏性機序が示唆される。麻疹様発疹は、好酸球増加症及び全身症状を伴う薬疹(drug resensitivity: DRESS)としても知られる、薬剤性過敏症(drug-induced hypersensitivity: DIHS)のように、ある薬剤に対して過敏症のエビデンスを示すものである。(「好酸球増多症及び全身症状を伴う薬物反応」の項参照)。

臨床症状の発現時期は様々であり、治療の第1cycle初期又はその後の治療コース早期に発現することがある。免疫療法で観察される遅発性の線維症[16]又は遅発性の肺臓炎[14]を除き、肺毒性は通常、治療開始後数週間から数ヵ月以内に発現する[12]。(「Nitrosourea-induced pulmonary injury」及び「checkpoint inhibitor immunotherapy」の「肺臓炎」の項参照)。

現代の抗腫瘍療法のプロトコールは複数の薬剤から構成されているため、肺毒性の原因となる特定の薬剤を特定することは困難であると考えられる。呼吸器症状は、ある薬剤を別の薬剤と比較して疑わせるほど特異的であることはほとんどない。

評価

肺機能検査 – 抗悪性腫瘍療法による肺臓炎の患者では、肺機能検査(pung function testing: PFT)により、一酸化炭素拡散能(diffusing capacity for carbon monoxide: DLCO)の低下がしばしば認められるが、これがPFTの最初の異常であり、唯一の異常と考えられる[17-22]。拘束性のPFTパターン(すなわち、総肺活量(total lung capacity: TLC)及び努力肺活量(forced vital capacity: FVC)は、進行例又は急性肺損傷後の長期追跡調査時に認められることがある[21]。(成人の肺機能検査の概要及び「一酸化炭素拡散能」の項参照)

また、異常なガス移動は、安静時又は労作時の酸素飽和度の低下として発現することがある。

プラチナ製剤のひとつであるブレオマイシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、シクロホスファミド、又はドキソルビシンを含む化学療法レジメンは、DLCOの有意な低下と関連するが、小さな変化は症状又は手術可能性と相関しない[17,23,24]。

(「ブレオマイシンによる肺障害」の項参照)、肺静脈閉塞性疾患(シクロホスファミド、ゲムシタビン、マイトマイシンなど)は、推定55%未満のDLCO減少などのガス導入異常と関連しており、スパイロメトリー又は肺気量の異常は最小限であるか、又は全く認められない。

「疫学、病因、臨床評価、及び成人の肺静脈閉塞性疾患/肺毛細血管腫症の診断」の「低拡散能及び低酸素化」を参照。
画像診断–片側性又は両側性の網状紋理、すりガラス様陰影、又は硬化など、様々なX線像パターンを記載する[12, 25, 26]これらのパターンは、個々の患者において混合され得る。胸水および腫瘍浸潤に似た限局性の結節性硬化がみられることもある(画像1)。

胸部高分解能コンピュータ断層撮影(high resolution computed tomography: HRCT)で最もよくみられる異常は、スリガラス陰影、硬化、小葉間中隔肥厚、及び小葉中心性結節である[26]。HRCTの異常のパターン、分布、及び範囲は、診断及び予後の価値が限られている[25]。(「肺の高分解能コンピュータ断層撮影」の項参照)

ブレオマイシンによる肺障害のX線像は様々である(表2)。初期の肺線維症の典型的なパターンには、両基底膜下の網状およびすりガラス様陰影があり、体積減少および肋骨横隔膜角の鈍化を伴う;細かい結節性の密度も存在することがある。これらの初期の所見は、進行性の硬化と蜂巣状像を示す。(「ブレオマイシンによる肺障害」の項参照)

放射線性リコール肺臓炎は、カルムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、パクリタキセル、及びトラスツズマブで報告されている[12]。胸部画像検査では、肺陰影の分布は過去の放射線療法用ポータルと正確に同一であるが、このパターンは特有である。

肺静脈閉塞性疾患のCT像には、中心動脈の拡張、小葉中心性スリガラス陰影、中隔の肥厚、及び胸水がある。

薬剤性肺門リンパ節腫脹は、メトトレキサート誘発性肺疾患の場合を除き、まれである(「疫学、病因、臨床評価、及び成人の肺静脈閉塞性疾患/肺毛細血管腫症の診断」の「コンピュータ断層撮影」の項参照)。

心機能評価は間質性肺疾患(Interstitial lung disease: ILD)の初期評価時に行うことが賢明であり、心不全、肺高血圧症、及び肺静脈閉塞性疾患がILDの鑑別診断に用いられることがある。評価には通常、心電図、血清脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはN末端プロBNPレベル、および心エコー図を用いる。

(「成人間質性肺疾患への対処法: 診断的検査」の項参照) 気管支鏡検査及び気管支肺胞洗浄–気管支鏡検査又は気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)で薬剤性肺毒性に特異的な所見は認められない。通常、BAL液細胞数は増加する。リンパ球増加症、好中球増加症、又はまれに好酸球増加症がみられることがある[12]。細胞密度のパターンも、他の所見も薬物性肺毒性の診断を特異的に確立することはできない。気管支鏡検査の主な役割は、感染、特に日和見微生物、又は再発性悪性腫瘍を除外することである。

病理組織学的検査–通常の間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、好酸球性肺炎、過敏症性肺炎、器質化肺炎、びまん性肺胞損傷、肺胞出血、及びまれに非壊死性肉芽腫症、肺静脈閉塞性疾患、及び肺胞蛋白症[27]を含む、抗悪性腫瘍薬に関連した肺毒性を有する患者において、肺損傷の実質的な全ての病理組織学的パターンが報告されている。

診断なしの特異的検査では、治験薬の投与中止後に当該薬剤の投与を再開しない限り、抗悪性腫瘍薬による肺毒性の診断を確定する(「特発性間質性肺臓炎: 分類及び病理」並びに「びまん性肺胞出血症候群」及び「疫学、病因、臨床評価、及び成人肺静脈閉塞症/肺毛細血管血管腫症の診断」を参照)。代わりに、診断は通常、適合する臨床パターン(表1)、既知の又は疑わしい原因である薬物、及び基礎疾患である悪性腫瘍からの感染症又は肺病変の除外を組み合わせて実施する。

ルーチンの検査–臨床検査(例、全細胞数、凝固検査、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、血液培養、喀痰培養、ウイルス血清学的検査)は、他の疾患が患者の呼吸器系障害の原因となっているかどうかを判定するために用いられる。

肺機能検査は、特定の診断を下すよりも肺機能障害の程度を評価する上で重要である。X線検査で診断を確定できるほど特異的な所見が得られることはまれであるが、疾患の重症度の測定や他の疾患(例、肺塞栓症)の除外には有用である。(下記「鑑別診断」の項参照)

気管支鏡検査–気管支鏡検査及び気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)の主な役割は、感染、びまん性肺胞出血、及び腫瘍のリンパ管炎性転移などの他の過程を除外することである。

洗浄液を採取し、細菌、真菌、及びマイコバクテリアの塗抹標本、特殊染色、及び培養検査を実施する。また、ウイルス培養及び細胞学的検査のために検体を採取し、ウイルス封入体を調べることもある。(発熱及び肺浸潤を伴う免疫不全患者へのアプローチ)

肺出血を同定するためのBAL法には、1つの部位に3回連続で洗浄する方法がある。流出液は通常、各連続サンプルで次第に出血性の体液が増加する。このことはヘモジデリンを含むマクロファージを示す細胞学的検査により確認される。

(「びまん性肺胞出血症候群」の項参照)、悪性細胞の細胞学的分析も実施すること。急性肺損傷及び急性呼吸窮迫症候群(acute respiratory distress syndrome: ARDS)における気管支肺胞細胞異形成は悪性腫瘍に類似することがあるため、形態学的検査は慎重に解釈し、可能であれば細胞系譜を確認する免疫組織化学的又は分子的検査と組み合わせる必要がある[28]。

特定の禁忌がない患者では、経気管支肺生検は、BAL単独よりもリンパ管炎性の腫瘍の拡がりや侵襲性の真菌感染を同定する可能性を改善すると考えられる。さらに、生検により、真菌(又はウイルス)感染におけるコロニー形成と侵入の区別が可能となる。

生検–肺生検は、抗悪性腫瘍薬による肺損傷が疑われる患者の評価において、役割は限られている。(発熱及び肺浸潤を伴う免疫不全患者へのアプローチ、及び成人における軟性気管支鏡検査: 適応及び禁忌」の項参照)。主な役割は、侵襲性の低い手段で除外できない場合に他の過程を除外することである。特徴的な所見がなく、薬剤性肺疾患の組織学的基準が確立されていないため、肺生検が肺損傷の決定的な原因として抗腫瘍薬となることはまれである。

(「間質性肺疾患の診断における肺生検の役割」の項参照)、抗悪性腫瘍薬による肺毒性の鑑別診断は困難であり、主に除外診断の1つである。抗悪性腫瘍薬誘発性の肺毒性を有すると思われる呼吸器症状及び/又は肺浸潤を認める患者の大半は、鑑別診断が広範囲に及ぶ:

↓癌患者では、肺浸潤及び呼吸器障害の一般的な原因は感染である。化学療法を受けている患者は、治療と原疾患の両方で免疫抑制状態にあることが多く、様々な日和見肺感染症及びより一般的な肺炎の非定型的症状を発現しやすい。(「免疫不全患者の肺感染症の疫学」及び「発熱及び肺浸潤を伴う免疫不全患者へのアプローチ」の項参照)。

↓放射線誘発性肺障害は、化学療法と放射線療法の同時併用又は逐次併用投与を受けた患者において、抗悪性腫瘍薬起因性肺毒性に対して相乗効果を示す可能性がある。(「放射線誘発性肺障害」及び「タキサン誘発性肺毒性」の項参照)。

↓抗悪性腫瘍薬の投与を受けた患者では、ときに心原性及び非心原性の肺水腫が発現することがある。例として、ドキソルビシンは心不全として発現する可能性のある用量依存性の心筋症と関連している。ドセタキセルへの累積曝露は、胸水を伴う又は伴わない非心原性肺水腫の臨床像をもたらす毛細血管漏出症候群と関連している。

また、肺水腫は抗悪性腫瘍薬の投与とは無関係であると考えられる。(「タキサンによる肺毒性」、「毛細血管漏出及びドセタキセル」並びに「アントラサイクリンによる心毒性の臨床症状、モニタリング、及び診断」及び「アントラサイクリンによる心毒性の予防及び管理」の項参照)。肺水腫の病因を評価する際に、心エコー図が左室機能不全を示唆し、血清B型ナトリウム利尿ペプチド(serum B-type natriuretic peptide: BNP)が上昇している場合には、心原性の原因が示唆される。(成人の急性非代償性心不全の診断及び評価方法を参照)

↓腫瘍形成過程による肺の直接浸潤(例、肺転移、リンパ管炎性癌腫症、又は肺腫瘍塞栓症)が発現する可能性がある。これは典型的なX線像(例、リンパ管炎性癌腫症)、悪性細胞の細胞学的証拠、または肺生検(画像2A-B)により診断される。(成人の肺腫瘍塞栓症及び癌性リンパ管症: 診断と管理、及び「癌性リンパ管症」の項参照)。

これらの潜在的な病因は、いずれも抗悪性腫瘍薬誘発性の肺毒性と類似した臨床像及びX線像を示すと考えられる。医薬品の毒性を推定する前に、これらの事象を注意深く考慮し、除外する必要がある。

臨床で重要な意味をもつ可能性があるため、薬物毒性の診断を確立することは重要である。臨床的シナリオによっては、疑わしい場合に薬剤を中止すると、患者から延命処置(例、HER2陽性の早期乳癌に対してトラスツズマブによる術後補助療法中に肺浸潤を発現した患者)を奪われる可能性がある。(抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的治療薬を参照)、「トラスツズマブ」の項参照。

治療一般、抗悪性腫瘍薬による肺損傷の治療は、証拠に基づくものではなく経験的なものである。主な要素として、治験薬の投与中止、グルココルチコイド療法、及び支持療法がある。

薬剤の投与中止–抗悪性腫瘍薬の大部分は、疑われる薬剤の投与中止の他に有効であると証明されている特異的治療はない。一般に、重篤な肺毒性が疑われる場合には、投与を中止する必要がある。しかし、意思決定に関わる臨床医は、薬剤の投与を中止すると効果の高い薬剤がなくなる可能性があるため、リスクとベネフィット、並びに代替治療の利用可能性を注意深く比較検討しなければならない。

この原則の例外は、分化誘導剤(すなわち、オールトランスレチノイン酸または三酸化ヒ素)で治療される急性前骨髄球性白血病患者にみられる分化症候群である。鑑別症候群では、グルココルチコイドによる治療を速やかに開始する限り、通常は分化誘導薬の投与を継続する[30]。しかし、重症の呼吸器障害が発現した場合は、鑑別診断薬の投与を中止すべきである。(「急性白血病の治療に伴う分化症候群」の項参照)。

グルココルチコイド–グルココルチコイド療法の開始の決定は、通常、肺障害の重症度及び悪化の速さに依存する。薬剤起因性の肺毒性が発現した場合に、グルココルチコイドのベネフィットを裏付けるエビデンスは、大部分が観察的なものである[27]。さらに、肺生検を受けた急性又は亜急性の肺毒性の発現患者では、グルココルチコイド反応性と一致する病理組織学的パターン(例、非特異的間質性肺炎、器質化肺炎、好酸球性肺炎)がしばしば認められるという所見から、裏付けが得られている。しかし、臨床医はしばしば、病理組織学的診断が得られる前に全身性のグルココルチコイドを開始するかどうかを選択することに直面する。

肺臓炎が安定又は軽快している患者では、上述の鑑別症候群を除き、肺毒性の消失に薬物の投与を中止することが多いため、自然改善を観察しながらグルココルチコイドの投与を控えるのが一般的である。

対照的に、経験的グルココルチコイド療法は通常、急速に進行するか、あるいはより重度の肺毒性を有する患者で開始されるが、この治療法を支持する無作為化試験からのエビデンスは十分ではない。重篤な肺毒性は、安静時の呼吸困難、90%未満の酸素飽和度の低下、又はベースラインからの4%を超える低下、臨床状態の悪化、又は換気補助の必要性を特徴とする。肺臓炎/肺浸潤の重症度分類に用いた米国国立癌研究所の共通毒性基準(NCI-CTC)によれば、この重症度はグレード3又は4の毒性を示す(表3)。

グルココルチコイドの経験的使用を除き、グルココルチコイドに対して強い禁忌を示す患者、及び静脈閉塞性疾患又は進行性の通常の間質性肺炎など、グルココルチコイドに反応する可能性が低い疾患経過を示す患者を含む可能性がある。(成人の肺静脈閉塞性疾患/肺毛細血管腫症の疫学、病因、臨床評価、及び診断)、及び「特発性間質性肺炎: 分類及び病理」の「通常の間質性肺炎」及び「特発性肺線維症の治療」の項参照。

全身性グルココルチコイド療法の選択肢を考慮する場合、しばしばBALを含む適切な染色および培養を用いて感染性の原因を除外することが必須である。診断手順と培養を実施しながら、病原体に対する経験的抗菌療法がしばしば適応となる。(前述「気管支鏡検査」及び前述「生検」参照)

グルココルチコイド治療スケジュールは確立されていないが、重度の呼吸不全はしばしばプレドニゾン40～60mg/日で治療される。切迫した呼吸不全または機械的人工換気を必要とする患者には、グルココルチコイド(例、メチルプレドニゾロン1g/日を3日間まで)の静脈内投与が行われている。反応があれば、1～2ヵ月間かけて経口投与量を漸減する。グルココルチコイドの全身投与は、日和見感染症など、多くの副作用を伴う。併用薬による免疫抑制の程度に応じて、造血細胞移植、悪性腫瘍、又はエイズの発症予防が必要となる場合がある。Pneumocystis jiroveciiの予防投与の適応については、別途考察する。(「全身性グルココルチコイドの主な副作用」及び「HIV非感染患者のニューモシスチス肺炎の治療及び予防」の項参照)。

支持療法–支持療法として、酸素補給、気管支収縮(例、喘鳴、肺機能検査で気流閉塞)の証拠がある場合の吸入気管支拡張薬(例、β作動薬)、及び臨床的適応があれば機械的人工換気[12,31]がある。

特にブレオマイシンの投与を受けた患者では、高濃度の吸入O2を用いた酸素補給は避けるべきである。酸素飽和度が89%未満の場合にのみ追加し、次いで89～93%の酸素飽和度に調整する。(「ブレオマイシンによる肺傷害」の項参照)

治験薬の投与再開–薬剤性肺毒性から回復した患者に同一薬剤を再投与するか否かは、状況に応じて判断しなければならない。さらに、個々の薬剤、反応の重症度、及び他の治療法の有無に応じて判断する必要がある。抗悪性腫瘍薬による症候性の肺毒性の診断が確実であると判断された場合は、一般に再導入は実施しない。ただし、例外もある。例えば、分化誘導剤(すなわち、オールトランスレチノイン酸又は三酸化ヒ素)、ダサチニブ、及びおそらくテムシロリムス又はエベロリムスによる再投与が成功したと報告されている。(急性白血病の治療に関連する分化症候群、及び抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的薬」の「Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤」及び「抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的薬」の「ラパマイシン及び類薬」の項参照)。

スクリーニング検査では、呼吸困難の初期所見を発見するために、呼吸困難の有無、断続的な聴診、連続的な胸部X線検査、及び連続的な肺機能検査を実施する。しかしながら、主に利用可能な検査に特異性がないため、肺毒性の早期証拠に対するスクリーニングの役割は依然として不明である。

多くの施設で、ブレオマイシンの投与を受けた患者、特に累積投与量が400単位に達した場合に、一酸化炭素拡散能(diffusing capacity for carbon monoxide: DLCO)の連続モニタリングが実施されている。数名のレビューアが、DLCOがベースライン値の60%未満に低下した場合、ブレオマイシンの投与を中止することを推奨している。米国食品医薬品局承認の添付文書では、ブレオマイシンの投与を受けている患者に対して胸部X線検査を頻回に実施することを推奨している。また、DLCOが治療前の値の30～35%未満に低下した場合には、DLCOを任意に月1回測定し、投与を中止することを推奨している。しかしながら、他の多くの施設ではブレオマイシン療法中にDLCOをルーチンにモニタリングしていない。

18‐フルオロデオキシグルコース(FDG)陽電子放射断層撮影(PET)スキャン上の取り込みのモニタリングは、別の潜在的スクリーニング法として評価されている。いくつかの異なる抗悪性腫瘍薬で肺臓炎のある患者で、PETスキャンによる取り込みの増加が報告されている[32-36]。しかし、PETではリンパ管炎と薬剤性肺臓炎を鑑別できない。

要約及び推奨事項

↓抗悪性腫瘍薬に起因する肺毒性は比較的頻度が高いため、日和見感染、放射線療法に起因する肺障害、又は肺への転移を含む他の原因を入念に検討し、診断を確定する必要がある。(前述「序文」参照)

↓肺胞、間質、又は混合型の陰影、胸水、及び腫瘍浸潤に似た限局性の結節性硬化を含む、薬剤性損傷の様々なX線像パターンを記述する(表1)。(前述「画像診断」参照)

↓気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)の主な目的は、感染症、肺胞出血、及び基礎疾患である癌の転移性進展などの他の過程を除外することである。肺生検は、患者が進行性または重症の疾患を有し、肺臓炎の原因が不明の場合に適応となる。薬剤性肺疾患は、様々な組織学的パターンを引き起こしうる。(前述「診断」及び前述「病理組織学的検査」の項参照)

↓化学療法に起因する肺臓炎は、治療開始直後に肺臓炎が発現した場合に確信をもって診断することができる。呼吸器系への影響についての別の説明は得られておらず、推定薬剤の投与中止後に肺臓炎が消散したと考えられる。診断を確定することは、患者に劇的な結果をもたらし、非常に効果的な薬剤の投与中止につながる可能性がある。(前述「診断」及び前述「鑑別診断」参照)

↓抗悪性腫瘍薬による肺毒性を有する患者の大半は、治療選択の際に薬剤の投与を中止するが、代替治療のリスク、ベネフィット、及び有効性を注意深く比較検討しなければならない。例外は分化症候群であり、呼吸不全が切迫していない限り、分化誘導剤(すなわち、オールトランスレチノイン酸または三酸化ヒ素)を通常継続できる。(上記「投与中止」及び「急性白血病の治療に関連する分化症候群」の項参照)。

↓支持療法として、注意深く滴定される酸素補給、気管支収縮(例、喘鳴、肺機能検査で気流閉塞)の証拠がある場合の吸入気管支拡張薬(例、β作動薬)、肺リハビリテーション、及び一部の患者での換気補助などが考えられる。被疑薬の投与中止以外に有効であると証明された特異的治療はない。(前述「治療」参照)

↓急性又は亜急性の重篤な肺毒性(例、安静時呼吸困難、酸素飽和度のベースラインからの低下率が90%以上、又は4%以上であること、又は臨床状態の悪化)が発現した患者に対しては、経過観察及び支持療法単独(グレード1B)ではなく、グルココルチコイドの全身投与を開始することを推奨する。我々は一般にプレドニゾンを40～60mg/日で経口投与するが、切迫した呼吸不全の患者には最初にグルココルチコイドの静脈内投与を行ってもよい。(前述「グルココルチコイド」参照)

↓それほど重症でなく急速に進行する呼吸器障害を有する患者、及びグルココルチコイドに反応する可能性が低い肺の疾患経過(肺静脈閉塞性疾患又は通常の間質性肺臓炎など)を示唆する臨床像又は病理所見を示す患者については、グルココルチコイドの全身投与(グレード2C)を行わないことを提案する。(前述「グルココルチコイド」参照)

↓臨床効果が認められた場合は、グルココルチコイドの漸減を1～2ヵ月かけて実施する。(前述「グルココルチコイド」参照)

REFERENCES

2021年11月12日2021年11月12日

成人ギラン-バレー症候群: 病因、臨床的特徴、及び診断 (某成書からの資料の翻訳）

被験者背景

文献レビュー: 2021年10月まで。

序文-急性免疫介在性多発ニューロパチーは、本疾患の初期の記述の著者らの後にエポニーム・ギラン・バレー症候群(eponim Guillain-Barre syndrome: GBS)に分類される。GBSは、急性後天性脱力の最も一般的な原因の1つであり、しばしば先行する感染症により誘発される。GBSは呼吸不全や自律神経機能不全を合併することがある。

本稿では、GBSの病因、臨床的特徴、及び診断について考察する。GBSのその他の側面については、別途示す。

↓(成人におけるギラン・バレー症候群: 治療及び予後を参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-treatment-and-prognosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓(小児のギラン・バレー症候群: 疫学、臨床像、及び診断を参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-children-epidemiology-clinical-features-and-diagnosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓(小児のギラン・バレー症候群: 治療及び予後を参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-children-treatment-and-prognosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

病因-GBSによる急性多発神経障害は、先行する感染症やその他の事象に対する免疫反応が末梢神経上の共有エピトープと交差反応する(分子擬態)ときにしばしば誘発される[1、2]。すべての有髄神経(運動神経、感覚神経、脳神経、交感神経)が侵されることがある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,2

↓病理-病理学的変化の範囲及び程度は臨床型のGBSに依存する。一般的な急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP)型の患者は、電気診断検査及び腓腹神経生検におけるリンパ球浸潤で顕著な脱髄を認める一方で、急性運動軸索型ニューロパチー(acute motor axonal neuropathy: AMAN)などの他の病型の患者は、リンパ球浸潤又は補体活性化を伴わない顕著な軸索喪失を示し、変性神経線維はほとんど認められない[3(後述「ギラン・バレー症候群の変異型」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/3

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis?search=Guillain-Barre%20Syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 – H3472308466

・脱髄 – AIDP及びミラーフィッシャー症候群(MFS)の亜型では、限局性の炎症反応がミエリン産生シュワン細胞又は末梢ミエリンに対して発現する[4-6]。脱髄は、血液神経関門が欠損している神経根のレベルで始まると考えられている。硬膜付着部での血液-神経関門の崩壊により、血漿蛋白の脳脊髄液への漏出が生じる。神経上膜および神経内膜の小血管(主に静脈)に活性化T細胞が浸潤すると、マクロファージを介する脱髄が起こり、ミエリンおよびシュワン細胞への補体および免疫グロブリンの沈着が認められる[5,7,8]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/4-6

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/5,7,8

脱髄は、神経に沿った電気的跳躍伝導を遮断する。これにより伝導が遅くなり、筋力低下が起こります。その後に、より広範囲に及ぶが斑状の末梢神経脱髄が起こり、電気伝導ブロックが加わると、さらなる脱力が起こり、異なる神経内または神経間で不均一な伝導が遅延する電気生理学的証拠が生じる。軸索変性は二次的なバイスタンダー反応として発現し、その程度は炎症反応の強度と関連する。

末梢神経の再ミエリン化は数週間から数ヵ月かけて回復する。しかし、一部の患者では、重度の軸索変性が重なっており、回復が著しく遅延し、不完全である。

・軸索喪失-軸索膜上のエピトープに対する免疫反応により、急性軸索型GBS: AMAN及び急性運動及び感覚軸索ニューロパチー(acute motor and sensory axonal neuropathy: AMSAN)が発現する[4]。これらの型は米国では比較的まれであるが、アジアではGBSの発現率が高い。(後述「急性軸索性ニューロパチー」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/4

軸索型GBSでは、抗体及び補体を介した体液性免疫応答が直接的な軸索膜損傷をもたらす[9,10]。炎症性浸潤がみられない。主な免疫プロセスは、ランビエ絞輪(神経に沿ったミエリン鞘の連続する分節間の短い間隔)に作用し、傍結節性のミエリン剥離、結節の延長、ナトリウムチャネルの機能不全、及びイオン/水のホメオスタシスの変化によって引き起こされる伝導ブロックを伴う軸索の関与をもたらす[11]。この過程は一部の症例では急速に回復する可能性があるが、他の症例では軸索変性に進行する場合もある。運動神経は、前根、末梢神経、及び終末筋内運動神経小枝に関与する[12]。運動感覚変異では、感覚神経も侵される。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/9,10

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/11

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/12

↓自己抗体及び分子擬態-GBSは、先行する感染又は末梢神経上の共有エピトープとの交差反応(分子擬態)により誘発される。末梢神経上のエピトープと反応する自己抗体は、GBSの多くの症例で急性感染後の免疫誘発因子と考えられる[1,2,13-15]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,2,13-15

日本では1990年にAMANと先行するCampylobacter jejuni感染、及びGM1モノシアロガングリオシドに対する抗体との関連性が報告され、GBSにおけるCampylobacter抗体及び抗ガングリオシド抗体の役割に対する関心が高まった[16-18]。その後に報告されたC. jejuniに関する報告では、分子擬態下でのGBS発現における自己抗体の機序的役割についてさらに洞察が得られている[19]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/16-18

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/19

C. jejuni感染はGBSの最も一般的な既往歴であり、急性胃腸炎の主な原因である[20]。(下記の「感染症」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/20

C. jejuniは、GM1、GD1a、GalNac-GD1a、及びGD1bを含む特定のガングリオシドに対する抗体を産生することが可能であり、これらはAMAN及びAMSANと強い関連性がある[21]。免疫グロブリン(immunoglobulin: Ig)G抗GM1抗体を保有するAMAN患者から分離されたC. jejuni株は、GM1ガングリオシドの末端四糖類と同一のオリゴ糖構造を示した[22]。剖検では、AMANにおいてIgGが脊髄前根の軸索膜に沈着することが示され[21]、IgGがAMANの発現において重要な因子であることが示されている[9]。(後述「急性軸索性ニューロパチー」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/21

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/22

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/21

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/9

同様に、C. jejuni感染でも、動眼神経ミエリンの一部であるGQ1bガングリオシドに対する抗体が産生される[23]。GQ1b抗体は、MFS及びBickerstaff脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis: BBE)などの眼筋麻痺を特徴とする亜型で認められることが多い[23, 24]。GQ1bと交差反応するGT1aに対する抗体も球形のGBSと関連している[25,26]。(下記「GQ1b症候群」及び以下「まれな変異型」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/23

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/23,24

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/25,26

GBSを合併していないC. jejuni腸炎患者は、特異的抗ガングリオシド抗体を産生しない[17]。ガングリオシドの発現や宿主の免疫遺伝学的因子を修飾するC. jejuniのリポサッカライド生合成遺伝子における遺伝子多型は、GBSの発現に関与すると考えられる[27]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/17

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/27

また、GBSとインフルエンザ菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、及びサイトメガロウイルスの感染との間にも関連がある。サイトメガロウイルス感染では、GM2ガングリオシドに対する抗体産生、並びに重度の運動及び感覚障害が認められた。その他の感染症は、GBSにおける特異的抗ガングリオシド抗体及び神経学的パターンとの関連性は認められていないが、これらの関連性は詳細に報告されていない[12,22]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/12,22

これらの抗ガングリオシド抗体は、GBSにおける急性疾患との関連性が認められること、及び血漿交換などの免疫介在性療法がGBSの有効な治療法であることから、GBSの原因となる病原性成分であると考えられる[28]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/28

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-treatment-and-prognosis?sectionName=IMMUNOMODULATORY+THERAPY&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H715015132&source=see_link – H715015132

(成人におけるギラン・バレー症候群: 治療及び予後の項参照) 事象-いくつかの臨床試験では、3分の2までの患者に気道感染又は消化管感染の既往がある[10, 29]。International Guillain Barre Syndrome Outcome Study (IGOS)では、患者の76%がGBS前4週間に器質化事象を報告した[30]。その内訳は、上気道感染が35%、胃腸炎が27%であった。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/10,29

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30

感染

↓Campylobacter jejuni感染-C. jejuni胃腸炎はGBSの最も一般的な原因であり、約25%の症例で同定される[20,31]。注目すべきは、C. jejuniに感染した患者の70%のみが、GBS発症前12週間以内に下痢性疾患を報告したことである。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/20,31

スウェーデンの1件の試験では、C. jejuni感染の症候性エピソード後の2ヵ月間にGBSを発現するリスクは、一般集団のリスクの約100倍であり、C. jejuni腸炎患者の約0.03%にGBSが発現すると推定された[32]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/32

C. jejuni感染には顕著な地理的相違がある。日本では特定のC. jejuni株がGBS(O-19株)および南アフリカ(O-41株)と関連しているが、欧州では関連していない[33,34]。同様に、先行するC. jejuni感染率はGBSの形態によって異なり、急性運動軸索ニューロパチー(AMAN)および急性運動および感覚軸索ニューロパチー(AMSAN)症例の約60～70%および急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)症例の30%までに認められる[35,36]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/33,34

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/35,36

さらに、カンピロバクター関連GBSは他の誘因を有する患者と比較して予後不良であり、回復が遅く、神経学的障害が残存することが明らかになっている[20]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/20

↓ その他の感染症- 複数の報告で、他のインフルエンザ様疾患に続いてGBSリスクの増大が認められている[29, 37-40]。英国での1件の試験では、インフルエンザ様疾患発症後90日以内のGBSの相対リスクは7.4であった(95% CI 4.4～12.4)[37]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/29,37-40

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/37

・サイトメガロウイルス-先祖のサイトメガロウイルス感染症もまた、GBSとの関連性が認められている[41-43]。一例として、オランダで実施された308名の患者を評価したケースコントロール研究では、サイトメガロウイルスを含む最近の感染症の血清学的証拠が、他の神経疾患を有する患者と比較して、GBSを発現した患者で有意に多く認められた[44]。ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus: HIV)感染症の患者は本シリーズから除外した。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/41-43

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/44

・インフルエンザA及びB – GBSを発症した中国人患者150名を対象とした試験では、インフルエンザA及びBがC. jejuni感染後に最も多く認められ、それぞれ17%及び16%であった。インフルエンザB型は、インフルエンザA型と比較して人工呼吸器が必要となる頻度が高い純粋な運動器型のGBSと関連しており、通常、重症度は低い[31,45]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/31,45

HIV-GBSもHIV感染に関連して発現し、その大部分は免疫不全ではない患者で発現する。しかしながら、GBSはHIV感染のいずれの段階でも起こり得る[46]。GBSは、急性HIVセロコンバージョン後及び強力な抗レトロウイルス療法による免疫再構築後に報告されている[47]。HIV感染患者のGBSの臨床経過及び予後は、HIV感染のない患者のGBSと同様であると考えられる。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/46

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/47

・COVID-19ウイルス-コロナウイルス病2019年(COVID-19)に関連する感染前後のGBSの症例が数例報告されているが、直接的な因果関係は確立されていない[48-50]COVID-19感染に関連するGBSは、臨床像、電気診断的評価、及び治療に対する反応において、古典的なGBSと類似していると考えられる[51,52]。(「COVID-19: 神経学的合併症及び神経学的状態の管理」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/48-50

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/51,52

https://www.uptodate.com/contents/covid-19-neurologic-complications-and-management-of-neurologic-conditions?sectionName=Guillain-Barr%C3%A9+syndrome&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H740526394&source=see_link – H740526394

COVID-19に対するワクチン接種とGBSとの関連性については、別途示す。

https://www.uptodate.com/contents/covid-19-vaccines-to-prevent-sars-cov-2-infection?sectionName=Guillain-Barre+syndrome&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H3742812494&source=see_link – H3742812494

(「ワクチン接種」及び「COVID-19: SARS-CoV-2感染予防ワクチン」の項参照)、「ギラン-バレー症候群」、・ザイカウイルス-ザイカウイルス感染とGBSの関連性については報告されているが、直接的な因果関係は確立されていない。本問題については、他項で詳述する。(「ザイカウイルス感染症: 概要」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/zika-virus-infection-an-overview?sectionName=Guillain-Barr%C3%A9+syndrome&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H506945238&source=see_link – H506945238

・その他-水痘-帯状疱疹ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、E型肝炎、チクングニアウイルス、日本脳炎ウイルス、及びインフルエンザ菌、大腸菌、及び肺炎マイコプラズマに感染した後に、GBSが発現することが報告されている[44,53-58]。GBSの引き金としてのこれらの感染性病原体の重要性は不明である。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/44,53-58

ワクチン接種-ワクチン接種後にGBSを発症した例もあるが、関連するリスクはわずかであるか、又はごくわずかであると考えられる。いくつかの試験では、ワクチン接種とその後のGBSリスクとの関連性は認められていない。一例として、1992-1993年又は1993-1994年のいずれかのインフルエンザワクチン接種を受けた患者は、GBSのリスクが有意に増大することはなかったが、この2シーズンを組み合わせると、インフルエンザワクチン接種により、100万名中約1名のGBS患者が新たに発症することが示唆された[59]。対照的に、1994年から2006年までのノーザンカリフォルニア州の医療データベースを分析したレトロスペクティブ研究では、6週間又は10週間のリスク間隔を設けたかどうかにかかわらず、いずれのワクチン接種後も偶発的なGBSのリスク増大は認められなかった[60]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/59

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/60

通常の予防接種スケジュールでは、GBSのリスクはほとんどないか、全くないと考えられる。1992年から2000年にかけて180万名の患者が登録された英国の253件の一般診療施設の大規模データベースを分析した1件の試験では、228件のGBS事象が発現した[61]。あらゆる予防接種から42日以内にGBSが発現した患者は7名(3.1%)であり、調整後の相対リスクは1.03(95% CI 0.48～2.18)であった。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/61

ワクチン接種後のGBSリスクは、急性感染によるGBSリスクと比較して大幅に低いと考えられる[62,63]。さらに、ワクチン接種による急性疾患の予防により、感染誘発性のGBSを減少させることができる。ワクチン接種とGBS再発との関連性は認められていない[64,65]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/62,63

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/64,65

↓インフルエンザワクチン接種-米国では、GBSリスクの増大は1976年に豚インフルエンザワクチンと関連していたが、そのリスクの重症度については意見が分かれている[29,40]。その後のデータから、インフルエンザワクチン接種はGBSリスクが低いか、あるいはごくわずかであることが示唆され、ワクチン接種の安全性が裏付けられている。6種類の有害事象モニタリングシステムからのデータのメタアナリシスでは、米国で用いられている2009年のH1N1インフルエンザA型ワクチンは、GBSリスクのわずかな増加と関連していた(相対リスク[RR]2.35、95% CI 1.42～4.01)[66]。GBS過剰症例の数は、ワクチン接種を受けた100万人あたり1.6名と推定された。ケベック州の集団ベースのコホート研究では、2009年秋のH1N1ワクチン接種を評価し、ワクチン接種後8週間(調整後RR 1.80、95% CI 1.12～2.87)及び4週間(RR 2.75、95% CI 1.63～4.62)にGBSリスクのわずかではあるが有意な増加が認められた[67]。本ワクチンに起因するGBS過剰症例の数は、100万件あたり約2件であった[37,38]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/29,40

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/66

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/67

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/37,38

他の臨床試験では、インフルエンザワクチン接種に関連するGBSのリスクは確認されていない[37,68-70]。欧州の多国間自己対照ケースシリーズでは、インフルエンザ感染後にGBSリスクの上昇がみられたが、インフルエンザワクチン接種後には上昇はみられなかった[69]。さらに、インフルエンザ様疾患による交絡を調整したところ、汎発性H1N1ワクチン[68-70]とGBSとの関連は認められなかった。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/37,68-70

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/69

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/68-70

過去3ヵ月間にGBSを発症したか、ワクチン接種に起因するGBSを発現した患者[65,71,72]を除き、GBS歴はインフルエンザワクチン接種の厳密な禁忌とみなすべきではない。GBS患者の管理については、別途考察する。(成人における「ギラン・バレー症候群: 治療及び予後」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/65,71,72

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-treatment-and-prognosis?sectionName=Subsequent+immunizations&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H1143161012&source=see_link – H1143161012

インフルエンザワクチン接種に関連するGBSのリスクは、ワクチン接種を受けた100万人あたり約1～2名のGBS過剰症例であり、自然発生するインフルエンザがもたらす健康リスクと比較して大幅に低い[40]。季節性インフルエンザ予防のためのインフルエンザワクチン接種については、別途詳細にレビューする。(成人の季節性インフルエンザワクチン接種を参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/40

https://www.uptodate.com/contents/seasonal-influenza-vaccination-in-adults?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓髄膜炎菌ワクチン接種-GBSの症例が、四価髄膜炎菌結合型ワクチンMCV4(Menactra)の投与後に報告されている。本問題は、髄膜炎菌ワクチンの推奨事項と併せて、個別に考察する。(「小児及び成人の髄膜炎菌ワクチン接種」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/quadrivalent-meningococcal-conjugate-vaccine-menacwy-d-menacwy-crm-menacwy-tt-drug-information?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/meningococcal-vaccination-in-children-and-adults?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓遺伝子組換え帯状疱疹ワクチン接種-製造販売後観察試験において、ワクチン接種後42日間にGBSの発現が認められている[73]。これらの症例は、65歳以上の成人に投与される100万回分のワクチン接種あたり3件のリスク増加を示す。(「帯状疱疹予防接種」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/73

https://www.uptodate.com/contents/vaccination-for-the-prevention-of-shingles-herpes-zoster?sectionName=Adverse+events&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H2393847301&source=see_link – H2393847301

● アデノウイルスベクターCOVID-19ワクチン-GBSの症例は、米国およびヨーロッパにおいてAd26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson)およびChAdOx1 nCoV-19/AZD1222(AstraZeneca) COVID-19ワクチンで観察されている[74-78]。米国では、ワクチン接種から6週間以内に123例が1320万回投与された[78]。この所見は、他のCOVID-19ワクチンでは報告されていない。この可能性のあるリスクについては、別途詳述する。(「COVID-19: SARS-CoV-2感染予防ワクチン」の項、「特定のワクチンの免疫原性、有効性、及び安全性」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/74-78

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/78

https://www.uptodate.com/contents/covid-19-vaccines-to-prevent-sars-cov-2-infection?sectionName=IMMUNOGENICITY%2C+EFFICACY%2C+AND+SAFETY+OF+SELECT+VACCINES&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H4048778065&source=see_link – H4048778065

米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)及び米国疾病管理予防センター(United States Centers for Disease Control and Prevention: CDC)は、

https://vaers.hhs.gov/のオンライン又は800-822-7967の電話でワクチン接種後にGBSが発現した可能性のある症例を開業医に報告するよう求めている。

https://www.uptodate.com/external-redirect.do?target_url=

https%3A%2F%2Fvaers.hhs.gov%2F&token=8m3rK0tzv73hmwLVujPJP2ExUaq%2FDfXBz50uj1EPWpI%3D&TOPIC_ID=5137

その他の誘因-手術、外傷、又は骨髄移植などの他の誘因となる事象の後にGBSを発現する患者はわずかである[79,80]。GBSは、ホジキンリンパ腫、全身性エリテマトーデス、及びサルコイドーシスなどの全身性疾患とも関連している[81]。いくつかの薬剤がGBSの引き金となることが報告されており、これらの薬剤には以下のものがある:

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/79,80

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/81

↓腫瘍壊死因子α拮抗薬療法[82]

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/82

↓ タクロリムス及びスラミン[83]

https://www.uptodate.com/contents/tacrolimus-drug-information?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/suramin-united-states-available-via-cdc-drug-service-investigational-drug-ind-protocol-only-drug-information?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/83

↓ イソトレチノイン [84]

https://www.uptodate.com/contents/isotretinoin-drug-information?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/84

↓免疫チェックポイント阻害剤[85-88]

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/85-88

疫学-GBSは世界中で発現しており、総発現率は100,000件/年[1,2,89,90名]あたり1～2名である。いずれの年齢層にも発症するが、発症率は約20%増加し、10歳以上では10歳ごとに増加する。さらに、発生率は女性よりも男性でわずかに高い。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,2,89,90

GBSの変異型には地域差があり、脱髄型が多いアジアでは北米や欧州と比較して軸索型が多い。

臨床的特徴-GBSの典型的な臨床的特徴は、進行性および対称性の筋力低下、深部腱反射の欠如または低下である。さらに、患者さんには感覚症状や自律神経障害が認められる場合もあります。

(下記の「検査所見」及び「ギラン・バレー症候群の変異型」を参照)症候の時間経過-初期症状が明らかになることがあり、患者は典型的には症候発現後数日から1週間以内に受診する。GBS症状は、典型的には2週間の期間にわたって進行する。発症4週後までに、90%以上の患者が最下点に達する[91]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

4～8週間で進行する場合は、亜急性炎症性脱髄性多発根神経炎(subacute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: SIDP)と呼ばれることがある。8週間以内にGBS症状を発現した患者の管理については、別途考察する。(成人におけるギラン・バレー症候群: 治療及び予後の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-treatment-and-prognosis?sectionName=APPROACH+TO+PATIENTS+WHO+RELAPSE+OR+WORSEN&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H1800570108&source=see_link – H1800570108

8週間を超える疾患の進行は、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP)の診断と一致する。(成人におけるギラン・バレー症候群: 治療及び予後の項参照)、後述の「予後」及び「慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー」の項参照。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-treatment-and-prognosis?sectionName=PROGNOSIS&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H20&source=see_link – H20

症状が発現して24時間以内又は4週間後に最低値に到達した場合は、別の診断を考慮すべきである[92]。(下記「鑑別診断」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/92

診察所見-米国及び欧州で実施されたGBS患者の試験では、GBSの中で最もよく認められる型である急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP)の患者が主に報告されている[81,91]。こうした症状には以下のものがあります。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/81,91

筋力低下 – GBSの筋力低下は、疾患の重症度および臨床的サブタイプによって、歩行困難の程度から全肢、顔面、呼吸器、および延髄のほぼ完全な麻痺まで様々である。

↓四肢の筋力低下-古典的には、腕の近位部と遠位部および脚の筋力低下が弛緩する。筋力低下は通常、対称性で脚から始まるが、患者の約10%では上肢または顔面筋から始まる。ほとんどの患者は最下点までに両腕と脚の筋力低下に進行する[91]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

↓脳神経症状及び延髄症状-AIDPでは50%以上に顔面神経麻痺が発現し、最終的には50%に口腔咽頭筋力低下が発現する[91]。患者の約15%に眼運動麻痺が発現する。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

眼筋麻痺を含む脳神経症状も、いくつかの型のGBSの診断的特徴である(後述「GQ1b症候群」参照)。

GBSでは10～30%に換気補助を必要とする重度の呼吸筋筋力低下が発現する[30,91,93]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30,91,93

深部腱反射- 診察時には、患者の約90%に腕又は脚の深部腱反射の低下又は消失が認められる[91名]。ほとんどの患者は、症状が最下点まで進行するにつれて反射低下を発現する。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

ただし、一部のGBS患者では、正常あるいはさらに深部腱反射の亢進がみられることがある[94]。これらには、急性軸索性ニューロパチーおよびBickerstaff脳幹変異型の患者がある。GBSにおける正常な反射作用は、呼吸器疾患ではなく先行する下痢を報告する患者とも関連している[94,95]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/94

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/94,95

また、反射亢進は地理的に変動があり、日本で軸索型に関連することが報告されている[94,95]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/94,95

その他の所見-AIDP患者の一部では、他の神経症状や自律神経機能不全も発現することがあり、GBSの一部の変異型では顕著な特徴となることがある(後述「ギラン・バレー症候群の変異型」を参照)。

↓感覚障害-手足の感覚障害は80%以上の患者に報告されているが、診察時の感覚異常はしばしば軽度である。

典型的には背部および四肢に位置する神経根の炎症による疼痛もまた主な特徴であり、急性期にあらゆる型のGBS患者の3分の2で報告されている[96,97]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/96,97

↓自律神経障害-自律神経機能不全の有病率は、GBS患者の38～70%である[98,99]。GBS患者187名を対象とした2020年のレトロスペクティブレビューでは、最もよく認められた自律神経症状は[99名]であった:

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/98,99

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/99

・イレウス(42%)

・高血圧(39%)

・低血圧(37%)

・発熱(29%)

・頻脈又は徐脈(27%)

・尿閉(24%)

自律神経障害のある患者では、心原性合併症、低ナトリウム血症、及び身体障害の負担が増大する傾向が認められた[99]。自律神経障害を有する患者の死亡率は6%であったのに対し、自律神経障害を有さない患者では0%であった。重篤な自律神経機能不全も突然死と関連している[100]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/99

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/100

自律神経障害によると考えられる抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は、GBSにまれに認められる合併症である[101-103]。United Stations Nationwide Inpatient Sample Dataでは、SIADHはGBSの入院患者で対照群と比較して有意に高頻度であった(5名対1%未満)[101]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/101-103

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/101

↓まれな特徴 – GBSのまれな特徴として、脳脊髄液(cerebrospinal spinal fluid: CSF)蛋白の重度の上昇を伴う乳頭浮腫、顔面筋麻痺、難聴、髄膜刺激徴候、声帯麻痺、及び精神状態の変化がある[79]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/79

さらに、可逆性後白質脳症症候群としても知られる後部可逆性脳症症候群が、成人及び小児のGBSと関連しており、自律神経障害による急性高血圧との関連性が示唆されている[104-106]。(「可逆性後白質脳症症候群」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/104-106

https://www.uptodate.com/contents/reversible-posterior-leukoencephalopathy-syndrome?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

ギラン・バレー症候群の変異型-歴史的には、GBSは単一の疾患と考えられていた。現在では、いくつかの変異型を伴う不均一な症候群として認識されている[2]。GBSの変異型は、臨床的、病態生理学的、及び病理学的特徴を鑑別することにより同定される。よくみられる変異型には以下のものがある:

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/2

↓急性運動軸索型ニューロパチー

↓急性運動及び感覚軸索性ニューロパチー

↓ミラーフィッシャー症候群(MFS)

↓Bickerstaff脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis: BBE)

より一般的な変異型と共通する特徴を一部共有する、あるいは複数のGBS変異型と重複する特徴を有する、まれなGBSの病型も報告されている。(下記「まれな変異型」の項参照)

GBSの臨床型は地域によって異なる。International Guillain-Barre Outcome Study (International Guillain-Barre Outcome Study: IGOS)に登録された最初の1000名の解析では、感覚運動変異は北米及び南米の患者でバングラデシュ又はその他のアジア諸国の患者と比較して多かった(69名対29名対43%)[30]。対照的に、純粋な運動性変異体は、他のアジア諸国又は北米及び南米の患者と比較して、バングラデシュの患者でより一般的であった(69名対24名対14名)。MFSはバングラデシュの患者の1%にのみ認められたが、北米及び南米の患者の11%、並びにアジア諸国の患者の22%に認められた。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30

急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー-AIDPはGBSで最もよくみられる型である。米国及び欧州では、AIDPは症例の約85～90%を占める。典型的な臨床的特徴は、深部腱反射の消失または低下を伴う進行性の対称性の筋力低下である。(上記「臨床像」の項参照)

急性軸索性ニューロパチー-AMAN及びAMSANは、GBSの主な軸索型である。これらの型は中国、日本、及びメキシコでよく認められるが、米国では推定5～10%のGBS症例を含む[30,107]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30,107

↓急性運動軸索性ニューロパチー-AMANは1986年に最初に認識された[108名]。ほとんどの症例はC. jejuni感染に先行し、アジア、特に若年者で発症する[21,30,109]。AMANは夏季に多くみられる。病理は、主に軸索喪失を伴う。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/108

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/21,30,109

一部のAMAN患者では、深部腱反射が温存される場合がある[110]。この形態のGBSは、運動神経の選択的関与によりAIDPと区別される。感覚神経は侵されない。急性骨髄性白血病はより急速に進行することがあるが、AMANの臨床像は他の点ではAIDPの臨床像と類似している。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/110

電気診断学的検査で初期の軸索障害は、神経伝導検査での複合筋活動電位(compound muscle action potential: CMAP)の振幅の減少として認められる。

AMANの発現は、末梢神経軸索に存在するガングリオシドGM1、GD1a、GalNac-GD1a、及びGD1bに対するIgG抗体と関連している[21]。これらの抗ガングリオシド抗体は分子擬態によりC. jejuni感染により誘導される。病態生理は、抗体及び補体を介した様々な重症度の神経軸索損傷による。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/21

↓急性運動及び感覚軸索ニューロパチー-AMSANは、より重篤なAMANであり、感覚線維及び運動線維の両方が、顕著な軸索変性に冒され、しばしば回復の遅延及び不完全を引き起こす[35]。臨床的には、AMSANはAMANと類似するが、さらなる感覚症状を伴う。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/35

AMSAN患者を対象とした電気診断的検査では、CMAP振幅及び感覚神経活動電位(sensory nerve activity potential: SNAP)の強度の低下又は消失が認められる。これらの患者における軸索変性は、広範な能動的脱神経針電極筋電図検査(active denervation electrode polector myography: EMG)により証明される。

また、AMSANは、GM1、GD1a、GalNac-GD1a、及びGD1bに対する抗ガングリオシド抗体[111]と関連している。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/111

GQ1b症候群-四肢の筋力低下ではなく、眼球運動障害(眼筋麻痺)及び運動失調を特徴とするGBSの変異型は、GQ1b抗体の血清反応陽性と関連することが多い。GQ1b抗体は、脳神経と眼筋の神経筋接合部に直接作用すると考えられる[112]。GQ1bガングリオシドは、動眼神経ミエリンの構成成分である[23]。これらの病型は抗GQ1b症候群と呼ばれ、MFS、BBE、及び咽頭-頸部-上腕(pharyngeal-cervical-brachial: PCB)症候群の亜型[113]がある。主な原因は脱髄であると考えられる[114]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/112

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/23

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/113

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/114

↓ミラー・フィッシャー症候群-眼筋麻痺、運動失調、及び反射消失を特徴とする臨床型MFSは、米国及び欧州で約5～10%、及びアジアで20%の症例に発現する[30,115]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30,115

MFSの典型的な症状は、運動失調および反射消失を伴う眼筋麻痺であるが、MFSを呈する患者の約1/4に四肢筋力低下が発現する[115,116]。不完全型には、運動失調を伴わない急性眼筋麻痺、及び眼筋麻痺を伴わない急性運動失調性ニューロパチーがある[1,117]。一部のMFS患者は、散大した固定瞳孔を生じる[118]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/115,116

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,117

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/118

MFS患者の85～90%にGQ1b(神経のガングリオシド成分)に対する抗体が認められる[119,120]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/119,120

MFS患者を対象とした電気診断的検査では、感覚伝導速度の低下を伴わない感覚反応の低下又は消失が明らかになる場合がある[121]。臨床的に筋力低下のある患者では、AIDPに典型的な神経伝導検査で異常(遠位潜時の延長、又は運動反応の時間的分散を伴う伝導ブロックなど)が認められることがある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/121

↓Bickerstaff脳幹脳炎-BBEは、眼筋麻痺および運動失調を伴う脳症を特徴とするGQ1b症候群である。BBE患者62名を対象としたシリーズでは、45%に顔面筋力低下、34%に瞳孔異常を含む球症状が認められた[122名]。BBE患者53名を対象としたレビューでは、約半数に軽度の四肢筋力低下が認められた[113名]。反射は40%が正常か活発であった。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/122

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/113

BBEは、臨床的特徴を共有することでMFSと関連するだけでなく、抗GQ1b抗体とも関連しており、静脈内免疫グロブリン(intravenous immune globulin: IVIG)又は血漿交換[123, 124]にも反応する。

https://www.uptodate.com/contents/immune-globulin-intravenous-subcutaneous-and-intramuscular-drug-information?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/123,124

スペインのBBE患者12名を対象とした初期の電気生理学的特性(10日以内)をレトロスペクティブにレビューしたところ、5名(42%)にSNAP振幅の低下、3名(25%)に瞬目反射の異常、脱髄の徴候なし、及び運動伝導系のまれな異常が認められた。興味深いことに、これらの患者のうち3名は、一部のAMAN変異型の症例[125]と同様に、可逆的伝導障害を示唆する一連の神経生理学的検査でSNAP振幅の正常化を示した。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/125

↓咽頭-頸部-上腕筋力低下-GBSのPCB変異体は、嚥下障害を伴う口腔咽頭、頸部、及び肩の筋肉の急性筋力低下を特徴とする[126,127]。本剤はMFS又はBBE [126,128]と重複することがある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/126,127

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/126,128

下肢筋力低下および下肢反射は通常[126,127]であるが、必ずしも[129]保存されているわけではないため、PCB変異を有する患者も顔面筋力低下を有する場合があるが、AIDP患者と区別される場合がある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/126,127

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/129

PCBとの関連性を示唆する死亡後や臨床病理学的変化はみられないが、詳細な連続神経伝導検査ではAMANと同様、限局性の神経損傷が認められる[1,126,127]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,126,127

PCB患者100名を対象とした試験では、半数にGQ1bと交差反応することが多いIgG抗GT1a抗体(延髄機能不全に関連する)が認められ、1/4にGM1又はGD1aに対するIgG抗体が認められたが、これらはAMANで認められることが多い[26,126]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/26,126

まれな変異型 – GBSにはさらにまれに認められる変異型があり、以下のものがある:

↓不全対麻痺-不全対麻痺型は典型的には軽度のGBSで、診察時に下肢に限局する筋力低下および反射低下を特徴とする[127,130]。500名近くのGBS患者のコホートにおいて、40名の患者が不全対麻痺の臨床経過を示した[130名]。これらの患者では、70%以上の患者で上肢の筋力低下がみられたが、上肢の神経障害は反射低下(73%)及び神経伝導異常(89%)で同定されることが多かった。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/127,130

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/130

↓急性汎自律神経障害-患者は、GBSと一致する孤立性の急性自律神経機能不全及び反射低下を呈することがある[131]。症状には、下痢、嘔吐、めまい、腹痛、イレウス、起立性低血圧、尿閉、瞳孔異常、不変の心拍数、並びに発汗、流涎、及び流涙の減少がある。反射は消失または減弱し、感覚症状がみられることがある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/131

汎自律神経障害患者は、IVIGなどのGBSに用いられる免疫調節療法に反応する可能性がある[131,132]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/131,132

↓純粋な感覚性GBS-孤立性の感覚異常を伴うGBSはまれであり、本質が不均一である[133]。反射はみられず、軽度の運動障害がみられることがある。GD1bに対する抗体との関連が指摘されている[134]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/133

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/134

感覚性GBSは、神経線維の病理学的所見により、急性感覚性脱髄性多発ニューロパチー、急性感覚性大線維軸索障害-神経節障害、及び急性感覚性小線維ニューロパチー-神経節障害の3つのサブタイプに分類される[133]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/133

感覚性GBSが疑われる患者は、非対称性の感覚消失及び重度の運動失調を示す可能性が高い急性の腫瘍随伴性感覚神経障害について評価すべきである。(「感覚消失患者へのアプローチ」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-sensory-loss?sectionName=Sensory+neuronopathies&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H9&source=see_link – H9

↓顔面両麻痺および遠位四肢感覚異常-ケースシリーズでは、四肢の感覚異常を伴う急性発症の両側性顔面筋力低下患者が報告されている[128,135,136]。その他の延髄症状は典型的にみられず、電気診断検査ではGBSと一致する脱髄性病変を示唆する異常が認められる。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/128,135,136

↓急性球麻痺-患者は、反射消失、眼筋麻痺、運動失調、及び顔面神経麻痺を呈することもあり、頸部及び四肢の筋力低下はない[48]。このまれな型は、MFSとPCBのGBS変異体の両方と重複する。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/48

診断的評価 – GBSの初期診断は、本症候群と一致する臨床的特徴に基づく: 進行性、主に対称性の筋力低下の急性発症で、深部腱反射の低下または消失。筋力低下は、歩行困難の軽度なものから、四肢筋、顔面筋、呼吸筋、及び延髄筋のほぼ完全な麻痺まで、様々である。症状は数日から4週間かけて進行するのが典型的である。(上記「臨床像」の項参照)

GBSの臨床診断は、脳脊髄液(cerebrospinal fluid: CSF)や電気診断学的検査[72]などの診断検査の結果により裏付けられる。いずれの患者も、髄液検査のための腰椎穿刺を実施する。非定型症状のある患者では、初回の髄液検査で診断がつかない場合は常に、電気診断的検査と画像検査を実施する(アルゴリズム1)。これらの診断検査は、他の診断を除外するのにも役立つ[137]。(後述「脳脊髄液分析」及び「電気診断学的検査」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/72

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F134174&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/137

診断基準- GBSの診断基準は、もともと1978年に米国国立神経障害・脳卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke: NINDS) [138]により研究用に提案され、臨床で広く用いられている。これらの基準は専門家の合意に基づき、GBSの理解の進歩を反映するように経時的に変更されている[72,139]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/138

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/72,139

必要な特徴として:

↓両腕および/または両脚の進行性筋力低下。下肢の軽微な筋力低下から四肢全体の麻痺(体幹、延髄、顔面筋、および外眼筋麻痺を含む)に及ぶ。

↓四肢脱力又は深部腱反射低下

支持的特徴として、以下のものがある:

↓数日から4週間に及ぶ症状進行

↓比較的対称的で両側性の症状

↓体幹または四肢の疼痛

↓脳神経症状又は徴候

↓自律神経機能不全

↓軽度の感覚機能不全

↓症状発現時に発熱なし

↓脳脊髄液中の蛋白が増加し、白血球数が正常から軽度に増加(通常5細胞/mm3未満)

↓ GBSと一致する電気診断学的異常

↓ 病勢進行の停止から2～4週間後に回復し始める

イタリアの疫学試験では、GBS患者の84%がNINDSの基準を満たし、16%が変異型症候群であった[140]。要求される基準を満たさないGBS患者は、典型的には、GBS変異型の他の変異型の1つと一致する症状を有する。例として、急性運動軸索ニューロパチー(acute motor axonal neuropathy: AMAN)の患者は、急性かつ進行性の対称性四肢筋力低下を示す場合があるが、反射は保持される場合がある。ミラーフィッシャー症候群(Miller Fisher syndrome: MFS)の患者は、反射低下を伴う急性進行性の眼筋麻痺を有するが、四肢筋力低下はない。(前述「検査所見」及び「ギラン・バレー症候群の異型」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/140

GBSまたはその変異型の診断基準を満たさない症状を有する患者は、代替原因の有無を評価する必要がある。(後述「一部の患者に対する追加診断検査」及び後述「鑑別診断」参照)

世界保健機関は、Zikaウイルス感染が疑われる地域において、GBSの症例定義にはBrighton基準(表1)を用いることを推奨している[141]。Brighton基準は、臨床試験用に作成され、ほとんどのGBSの変異型を除外するものである(「Zikaウイルス感染症: 概要」参照)。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F107091&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/141

https://www.uptodate.com/contents/zika-virus-infection-an-overview?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

脳脊髄液分析-脳脊髄液分析のための腰椎穿刺はすべての患者で実施し、GBSの診断を確認し、症状の他の原因を除外する必要がある。GBS患者における腰椎穿刺に伴う典型的な所見は、白血球数が正常なCSF蛋白の上昇である。この所見はアルブミン細胞学的解離と呼ばれる。蛋白の上昇は、近位神経根レベルでの血液-神経関門の透過性亢進によるものと考えられる。

↓CSF蛋白の上昇は、大部分の患者で45～200mg/dL (0.45～2.0g/L)であったが、1000mg/dL (10g/L)に及ぶ蛋白の上昇も報告されている[79]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/79

アルブミン細胞解離は症状の発現からの時間によって異なる。50～66%の患者に症状が発現してから1週間以内に発現し、3週間目には75%以上の患者に発現すると考えられる[1,79,142,143]。患者の1/3～1/2にCSF蛋白が正常であることが、発症から1週間以内に検査を実施した場合に確認されるため、GBSの診断を除外することはできない[91]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/1,79,142,143

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

↓髄液細胞数は典型的には正常(すなわち、5細胞/mm3未満)であるが、50細胞/mm3まで上昇することがある。しかし、少数のGBS患者ではCSF細胞数の軽度な上昇が認められる。1件の試験では、セル数はそれぞれ87%が5 cells/mm3未満、9%が5～10 cells/mm3、2%が11～30 cells/mm3、2%が30 cells/mm3以上であった[79]。同様に、494名の成人G-BS患者を再検討したところ、15%に5～50 cells/mm3 の軽度の髄液細胞増加が認められ、50 cells/mm3を超える髄液細胞増加は認められなかった[91]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/79

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/91

脳脊髄液細胞増加は、GBSとHIV感染症を併発している患者でよくみられる[46]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/46

CSFのルーチンのGBS分析には、細胞数、分画、蛋白、グルコース、グラム染色、及び培養がある。初回のルーチン検査の結果で重大な細胞増加又は他の代替診断を示唆する所見が認められた場合は、可能な限り詳細な分析のために残存脳脊髄液を保存する。(下記「鑑別診断」の項参照)

電気診断学的検査-電気診断学的検査は、神経伝導検査(neuro conduction study: NCS)及び筋電図検査(electromyography: EMG)から構成され、大部分の患者においてGBSの診断を裏付けるとともに、神経機能不全の性質及び重症度に関する予後情報を得るために実施される。これらの検査は診察時および数週間後に連続的に実施し、回復をモニタリングする。ただし、髄液検査でアルブミン細胞解離が認められる典型的な症状を有する患者のGBSの診断には、電気診断検査は不要である。さらに、状況によっては検査が利用できないことがあり、疾患の経過の初期には所見が正常となる場合がある。電気診断結果は、技術的及び電気的アーチファクトのため、又は患者が鎮静状態にあり、随意運動活性の評価に参加できない場合、集中治療又は他の入院患者では制限される可能性がある。

初診時に実施する電気診断検査で診断がつかない場合は、初回検査の1～2週間後に再検査を実施することがある。典型的には、筋力低下の発現から約3～4週間後に異常所見が最も顕著になる[144]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/144

一般的な脱髄性GBSの診断を裏付ける異常所見の進行は[145-148]を含む:

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/145-148

↓初期の所見として、F波の延長又は欠如、及びH反射の欠如

↓遠位潜時の延長と運動反応の時間的分散を伴う伝導ブロック

↓ 神経伝導速度に対する有意な反応の減速または消失。 3週目または4週目まで認められない

↓動員又は除神経が減少した筋力低下を示す針EMG

腓腹筋温存療法は、長さに依存した神経障害では通常観察されないため、特記すべきこととして、GBSの疑いを強めるものである[149]。顔面神経NCSや瞬目反射検査などの補助的検査を実施し、GBSや延髄症状のある患者では伝導異常を示すことがある。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/149

電気診断的検査は、脱髄(例、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)や軸索(例、AMAN)の病態生理を同定することにより、GBSの主な変異型を同定するのにも有用である[72]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/72

↓脱髄型のGBSは、F波潜時の延長、遠位運動潜時の延長、伝導ブロック、時間的分散、及び運動神経伝導速度の低下などの脱髄の特徴により支持される[144]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/144

↓GBSの軸索型は、遠位運動振幅及び/又は感覚振幅の減少により支持される[144]。脱髄型とは対照的に、感覚神経への浸潤は典型的にみられず、F波はみられないことがあるが、有意に延長するわけではない。さらに、伝導速度の有意な遅延、遠位潜時の延長、又は時間的分散はみられない。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/144

しかし、軸索型における遠位側の低いCMAP振幅は、GBSの脱髄型に典型的な特徴である伝導ブロックと関連している可能性がある[150]。軸索型における伝導遮断は典型的には可逆的であり、CMAP振幅は機能の早期回復に伴い急速に改善する[150～152]。可逆性伝導ブロックに関連するAMANを鑑別する電気生理学的診断は、GBS開始後3～6週目に実施する方が、最初の2週間ではなく信頼性が高い[153-155]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/150

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/150-152

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/153-155

電気診断学的検査で分類されたInternational Guillain-Barre Outcome Studyの参加者745名のうち、52%に脱髄性の病態生理学的所見、10%に軸索内の3%に特定できない神経が認められたのに対し、29%に明らかな電気診断的検査での異常は認められなかったが、7%に電気診断検査での異常は認められなかった。全体として、GBSの軸索変異を認める患者は、脱髄を認める患者と比較して年齢が低かった[30]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/30

また、特定のGBS変異を認める患者の電気診断的所見についても上記で考察した。

(前述「ギラン・バレー症候群の変異型」を参照)臨床検査-急性脱力の他の原因をスクリーニングするために、すべての患者に対して初回スクリーニング臨床検査を実施する。以下を含む:

↓ 全血球数及び白血球分画

↓包括的代謝プロファイル

↓赤血球沈降速度(ESR)

↓血清グルコース及びグリコシル化ヘモグロビン

急性脱力のその他の原因を評価するための追加検査は、特異的な症状、危険因子、及び臨床状況によって必要となる場合がある(表2)。(後述「鑑別診断」及び「多発ニューロパチーの概要」参照)。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F64055&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-polyneuropathy?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

一部の患者に対する追加の診断検査-非定型的な臨床的特徴を有する患者、又は脳脊髄液分析及び電気診断学的検査で不明確な結果が得られた患者については、GBSの診断を裏付けるため、及び代替の可能性を除外するために、抗体検査及び神経画像検査を実施する。

臨床現場では、自己抗体検査-抗ガングリオシド抗体検査がGBSの変異型を示唆する非定型症状の患者の同定に有用であると考えられる(前述の「ギラン・バレー症候群の変異型」を参照)。

急性軸索型ニューロパチー(AMAN、急性運動・感覚軸索型ニューロパチー: acute motor and sensory axonal neuropathy: AMSAN)患者の血清中には、抗GM1 IgG抗体及び抗GD1a抗体が認められることが多いことが報告されている[21, 156]。抗GalNac-GD1a及び抗GD1bも軸索型のGBSと関連している[157,158]。サイトメガロウイルス(cytomegalovirus: CMV)関連GBS患者の30～50%に抗GM2 IgM抗体が認められているが、GBSを認めないCMV患者でも抗GM2抗体が認められる[159,160]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/21,156

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/157,158

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/159,160

GQ1bに対する血清IgG抗体はMFSの診断に有用であり、感度は85～90%である。GQ1bに対する抗体は、動眼神経ミエリンの一部であり、Bickerstaff脳幹脳炎患者、咽頭-頸部上腕(pharyngeal-cervical brachial: PCB)変異型患者、及びその他の眼不全麻痺を伴うGBS患者でも認められることがある[119,120]。PCB遺伝子変異を有する患者では、GQ1b抗体と交差反応する抗GT1a抗体が報告されている[26]。(前述「GQ1b症候群」参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/119,120

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/26

一部のPCB型GBS患者では、GM1又はGD1aに対する抗体が認められることがある。これらの抗体は、顕著な運動麻痺を呈するAMAN患者でも認められることが多い[26,126]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/26,126

画像診断-画像診断は典型的には非定型症状のある患者にのみ用いられ、他の原因を除外する。これには、顕著な早期の腸又は膀胱の機能不全を有する患者、感覚レベルを示す患者、及び症状発現から24時間以内に臨床的最下点に達する患者が含まれる。また、脳脊髄液検査及び電気診断検査で確証が得られない場合には、GBSの臨床症状を有する患者に対しても画像検査が必要である。(下記「鑑別診断」の項参照)

画像診断でGBSの症状を評価される患者の大半は、造影剤を用いて脳と脊椎の磁気共鳴画像法(magnetic resonance imaging: MRI)を実施する。延髄脱力及び/又は四肢麻痺を有する患者は、脳及び頚椎のMRI検査を実施するのが典型的である。一方、横断性脊髄炎又は脊髄症のその他の原因がないか評価するため、下肢筋力低下を有する患者は、胸部及び腰椎のMRI検査を実施する。

さらに、GBSと一致する特徴は、脊椎または神経の画像診断で同定されることがある:

↓MRI-脊髄MRI (画像1)では、脊髄髄腔内神経根及び馬尾の肥厚及び増強が明らかになることがある[161-164]。前脊髄神経根が選択的に侵されることがあるが、前脊髄神経根と後脊髄神経根の両方が侵される場合もある。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F114440&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/161-164

MFSの例外的な症例では、脊髄後柱の異常が報告されている[164]。脳MRIでは、動眼神経、外転神経、及び顔面神経の増強がみられる(画像1)[162,163,165]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/164

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F114440&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/162,163,165

↓超音波検査-末梢神経超音波検査により、GBSに関連する構造的変化を同定することができる。GBS患者は、頸部神経根が急激に拡大し、回復期間中の連続超音波検査で末梢神経の断面積が徐々に改善することがある[166-168]。超音波検査で感覚神経の分布を確認し、神経根及び迷走神経を一過性に拡大させることは、GBSと慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチーの鑑別に有用であると考えられ、6ヵ月後の超音波検査による神経の正常化により、GBSの診断がさらに確認される[169]。

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/166-168

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/169

鑑別診断-GBSの鑑別診断には、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP)及びその他の急性多発ニューロパチー、並びに脊髄、神経筋接合部、及び筋肉の疾患がある(表3)。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F80040&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

顕著な眼筋麻痺及び運動失調を特徴とするGBSの変異型の鑑別診断には、さらに脳及び脳幹の病態がある。(後述「ミラーフィッシャー症候群の鑑別診断」参照)

以下の特徴から、GBSの診断は疑わしい:

↓脱力感は症状発現から24時間未満又は4週間を超えて進行し、最下点に達する

↓感覚レベル(脊髄根レベル以下の感覚の減退又は喪失)

↓非対称性脱力

↓発現時に腸及び膀胱の機能不全、又は重症化し、持続性となる

↓肺機能不全、発症時に四肢筋力低下がほとんど、又は全くないもの

↓孤立性の感覚徴候、又は発現時に筋力低下なし

↓発現時発熱

↓脳脊髄液(CSF)中の白血球数>50/mm3

これらの所見を認める患者は、症状の他の原因がないか評価する必要がある。例えば、中枢性の原因が感覚レベルの存在、著明な腸/膀胱機能不全、又は症状発現から24時間以内に進行する脱力感により疑われる場合には、脳及び/又は脊椎の磁気共鳴画像法(MRI)が必要となることがある。一方、感覚症状が顕著な患者及び発症時に発熱が認められる患者では、臨床検査の実施が必要となる場合がある(表2)。脳脊髄液中の白血球数が>50 mm3の患者では、横断性脊髄炎などの炎症状態の評価が必要である(表4)。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F64055&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F88912&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー-急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP)と脱髄型GBS、及びCIDPとの間に時間的連続性が認められる。

↓AIDPは、典型的には2～4週間以内に最下点に達する単相性の亜急性疾患である。(前述「症状の経時変化」参照)

↓亜急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(subacute inflammatory demyelinating polyneuropathy: SIDP)は、4～8週間の最下点に達する症状に対して一部の著者が用いている用語である。

↓CIDPは進行し続けるか、8週間を超えて再発します。(慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー: 病因、臨床的特徴、及び診断を参照)。

https://www.uptodate.com/contents/chronic-inflammatory-demyelinating-polyneuropathy-etiology-clinical-features-and-diagnosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

このようにGBSとCIDPを経時的に任意に描出することは、実際には困難である場合がある。経時的な患者の診察、連続電気診断検査、又は末梢神経超音波検査は、臨床経過がAIDP又はCIDPの経過であるかどうかを明らかにするのに役立つ[169]。(上記「電気診断学的検査」及び上記「画像診断」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/169

GBSとCIDPの鑑別には特徴が有用である:

↓GBSの発症は通常容易に特定されるが、CIDPの発症は一般的にはっきりしない。

↓GBS群ではCIDP群と比較して高い頻度で事象が発現することが確認されている(GBS群で約70%、CIDP群では30%未満)。

↓CIDPを示唆する症状がGBSを超えて発現した後の最初の数週間の臨床的特徴は[170]:

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/170

・急性再燃又は増悪が3回以上発現

・症状発現8週間以上後に悪化

・歩行能力が保持される軽度の症状

・脳神経障害又は頻回の呼吸器障害のいずれかが発現しないこと

当初AIDPと診断された患者の約2～5%に慢性再発性脱力が発現する。(成人におけるギラン・バレー症候群: 治療及び予後の項参照)

その他の多発ニューロパチー-いくつかの多発ニューロパチーは、突然の症状発現により、GBSと似た症状を示すことがある。臨床状況、診察およびリスク因子によって示されるスクリーニング臨床検査、ならびに脳脊髄液の分析と神経伝導試験から得られたデータを組み合わせることで、通常、多発ニューロパチーのその他の原因を同定または除外することが十分である。

具体的な病因には以下のものがある:

↓チアミン(ビタミンB1)欠乏症-栄養欠乏症又は慢性的なアルコール摂取によるチアミン欠乏症の成人は、典型的には対称性の遠位運動性及び感覚性多発ニューロパチーを呈する。(「水溶性ビタミンの概要」の「欠乏症」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-water-soluble-vitamins?sectionName=Deficiency&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H7&source=see_link – H7

↓急性ヒ素中毒-ヒ素中毒患者は遠位部に感覚優位の神経症状を呈することがある。環境曝露歴及び関連する皮膚又は爪の変化が認められることがある。尿中の検査はヒ素の毒性を同定するのに有用である。(「ヒ素暴露及び中毒」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/arsenic-exposure-and-poisoning?sectionName=Neurologic+manifestations&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H10&source=see_link – H10

↓毒性神経障害-n-ヘキサンなどの毒性物質(「膠様嗅覚ニューロパチー」に分類される)への暴露は、急性多発ニューロパチーを引き起こす可能性がある。(「多発ニューロパチーの概要」の「毒性」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-polyneuropathy?sectionName=Toxic&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H6425488&source=see_link – H6425488

↓ライム病-ボレリア症の神経学的発現は様々であり、末梢性多発神経障害、脳神経麻痺(例、顔面神経麻痺)、及び運動失調がある。臨床検査および髄液検査でライム病を同定する。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-lyme-disease-in-adults?sectionName=Neurologic+manifestations&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H10&source=see_link – H10

(「成人におけるライム病の臨床症状」の項参照)↓ダニ麻痺-ダニ麻痺の患者は延髄又は四肢の筋力低下を呈することがある。症状は非対称性である。典型的には臨床検査および髄液検査は正常である。典型的には、埋没したダニを除去した後速やかに症状が改善する。(「ダニ麻痺」の項、「臨床的特徴」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/tick-paralysis?sectionName=CLINICAL+FEATURES&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H5&source=see_link – H5

↓全身性血管炎-末梢神経血管炎は、個々の末梢神経の分布において感覚線維及び運動線維の多発性単神経炎を示す可能性がある。疾患の病理は非対称性であるが、血管炎が急速に進行し融合性の神経病変を伴う場合、臨床像は対称性の上行性筋力低下を伴うGBSに類似することがある。さらに、患者さんには重度の四肢痛、並びに発熱、体重減少、及びその他の臓器障害などの全身症状が認められる場合もあります。血清学的検査、電気生理学的検査、及び神経と筋肉の生検が診断につながる。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vasculitic-neuropathies?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

(「血管炎性神経障害の臨床症状及び診断」参照) ↓ HIV/AIDS- HIV及び重症の免疫抑制又はAIDS患者は、急性及び進行性の腰仙部多発神経根障害を発現することがある。これは、サイトメガロウイルスなどの日和見感染によるものと考えられる。脱力は非対称的であり、患者は腸および/または膀胱の機能不全を発現することがある。脳脊髄液は典型的にリンパ球性細胞増加を示す。(「多発神経根障害: 脊椎管狭窄症、感染性、癌性、及び炎症性神経根症候群」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/polyradiculopathy-spinal-stenosis-infectious-carcinomatous-and-inflammatory-nerve-root-syndromes?sectionName=Polyradiculopathy+in+HIV+and+AIDS&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H179723&source=see_link – H179723

↓サルコイドーシス-サルコイドーシス患者は、ときに他の全身症状がなく、末梢性多発ニューロパチー及び/又は脳神経障害を呈することがある。血液または脳脊髄液中のアンジオテンシン変換酵素レベルの上昇と脳または脊椎の画像検査での髄膜の増強は、診断を支持する。(「神経サルコイドーシス」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/neurologic-sarcoidosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓ポルフィリン症-急性間歇性ポルフィリン症は進行性の感覚および運動ニューロパチーを呈することがある。症状は上肢から始まり、自律神経機能不全や腹痛と関連することがある。症状が現れた時点で採取したサンプルを用いてポルホビリノーゲンのスポット尿検査を実施すれば、ほとんどの急性ポルフィリン症患者を同定できるであろう。(「急性間歇性ポルフィリン症: 病因、臨床像、及び診断」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/acute-intermittent-porphyria-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓レプト髄膜リンパ腫-髄膜の悪性腫瘍が末梢神経障害を発現することがあるが、頭痛、脳症、又は脳神経麻痺などの他の神経症状を発現することがある。(「二次性中枢神経系リンパ腫の臨床症状及び診断」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-secondary-central-nervous-system-lymphoma?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓腫瘍随伴症候群-末梢運動または感覚運動ニューロパチーは、全身癌患者に発現しうる。全身性の癌であることが判明している患者や、脳症などの他の神経学的徴候を有する患者では、診断が疑われることがある。診断的評価には、悪性腫瘍の画像検査、脳脊髄液の分析、及び特異的抗体検査がある。(「神経系の腫瘍随伴症候群の概要」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-paraneoplastic-syndromes-of-the-nervous-system?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

脊髄障害-脊髄圧迫または急性横断性脊髄炎による急性脊髄障害は、脊髄疾患の急性期に反射が低下することがあるため、GBSと混同されることがある。横断性脊髄炎を支持する特徴として、早期の腸および膀胱の機能不全、診察時の感覚レベル、および髄液白血球数の増加がある(表4)。脊椎MRIは通常、急性脊髄症と一致する限局性脊髄病変の同定に有用である。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F88912&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/transverse-myelitis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/disorders-affecting-the-spinal-cord?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

(「横断性脊髄炎」及び「脊髄を侵す疾患」参照)、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、及び灰白髄炎などの運動ニューロン障害もまた、GBSに類似することがある。これらについては別途考察する。(筋萎縮性側索硬化症及びその他の運動ニューロン疾患の臨床的特徴、並びに「筋萎縮性側索硬化症及びその他の型の運動ニューロン疾患の診断」及び「脊髄性筋萎縮症」並びに「ポリオ及びポリオ後症候群」の「ポリオ」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/spinal-muscular-atrophy?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/poliomyelitis-and-post-polio-syndrome?sectionName=POLIOMYELITIS&search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&anchor=H3&source=see_link – H3

神経筋接合部障害-ボツリヌス中毒、重症筋無力症、及びランバート-イートン筋無力症候群を含む神経筋接合部の疾患は、いずれも急性筋力低下を呈するが、感覚徴候又は症状は認められない。ボツリヌス中毒は、大きな反応のない瞳孔や便秘と関連するが、一部のGQ1b症候群患者では、同様の瞳孔異常が認められることがある。反復神経刺激による筋電図検査と適切な臨床検査は診断を明らかにするのに役立つ。

https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-myasthenia-gravis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/lambert-eaton-myasthenic-syndrome-clinical-features-and-diagnosis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/botulism?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

(上記「重症筋無力症の診断」及び「Lambert-Eaton筋無力症候群: 臨床的特徴及び診断」並びに「ボツリヌス中毒」及び「GQ1b症候群」参照)筋障害-急性多発性筋炎、皮膚筋炎、壊死性ミオパチー、及び重症疾患ミオパチーは、GBSと同様の急性及び対称性の筋力低下を示し得る。筋障害のある患者は、筋肉痛又は関節痛、及び特徴的な皮膚所見を訴えることがある。筋力低下の原因となる筋障害は、臨床検査および電気診断検査、ならびに筋生検により支持される。重篤な疾患によるミオパチー(しばしば神経障害を併発する)は、典型的には集中治療を受けている患者において、急性麻痺として発現する。(成人における皮膚筋炎及び多発性筋炎の臨床症状及び「特発性炎症性ミオパチーの概要及びその対処法」並びに「重症疾患に関連する神経筋脱力症」の項参照)。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-dermatomyositis-and-polymyositis-in-adults?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-and-approach-to-the-idiopathic-inflammatory-myopathies?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/neuromuscular-weakness-related-to-critical-illness?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

ミラーフィッシャー症候群-ミラーフィッシャー症候群(Miller Fisher syndrome: MFS)の鑑別診断は、他の型のGBSでみられる四肢筋力低下を伴わないことが多い運動失調を伴う顕著な眼筋麻痺により、脳幹部脳卒中と誤診されることがある。MFS症状の緩徐な発現と進行性は、急性脳卒中との鑑別に役立つ場合がある。(前述「GQ1b症候群」参照)

また、MFSの鑑別診断には他の脳障害も含まれる。以下を含む:

↓ウェルニッケ脳症-ウェルニッケ脳症患者-ウェルニッケ脳症患者は通常、脳症及び眼振を有するが、通常、MFSとは関連しない特徴を有する。注目すべきは、抗GQ1b抗体に関連する急性前庭症候群[171]で眼振が報告されていることである。神経画像検査は、脳卒中を除外し、ときにウェルニッケ脳症患者で認められる間脳、中脳、及び脳室周囲の急性病変を明らかにするのに有用である。(「ウェルニッケ脳症」の項参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-in-adults-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis/abstract/171

https://www.uptodate.com/contents/wernicke-encephalopathy?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

↓重症筋無力症-脳神経異常を呈する可能性がある重症筋無力症及びその他の神経筋接合部障害は、MFSと間違われる可能性がある。反復神経刺激による適切な臨床検査および電気診断検査は、MFSと神経筋接合部障害の鑑別に有用である。

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-myasthenia-gravis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-myasthenia-gravis?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/electrodiagnostic-evaluation-of-the-neuromuscular-junction?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

(「重症筋無力症の臨床症状」及び「重症筋無力症の診断」並びに「神経筋接合部の電気診断学的評価」の項参照)社会ガイダンス-世界各国及び地域から選定されたガイドライン及び政府主催のガイドラインへのリンクを別途提供する。

https://www.uptodate.com/contents/society-guideline-links-guillain-barre-syndrome?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

5th～6thの読影レベルで、患者が特定の状態に関し得る4～5つの主要な質問に答える、基本的な患者教育断片が単語で書かれている(Society guideline: Guillain-Barre syndrome”参照)。これらの記事は、概観を概観したい患者さんや、読みやすい短い資料を好む患者さんに適しています。基本的な患者教育以外にも、より長く、より高度で、より詳細なものがあります。これらの記事は、10thから12thのグレードの読み取りレベルで作成され、詳細な情報を希望し、一部の医学専門用語で快適である患者にとって最善である。

本トピックに関連する患者教育論文を紹介する。私たちは、これらのテーマをあなたの患者さんに印刷したり、電子メールで送信することをお勧めします。(また、「患者情報」及び注目するキーワードを検索することにより、様々な被験者に対する患者教育論文の位置を確認することができます。

↓基本テーマ(「患者教育: ギラン・バレー症候群(基礎知識)を参照)

https://www.uptodate.com/contents/guillain-barre-syndrome-the-basics?search=Guillain-Barre+Syndrome&topicRef=5137&source=see_link

要約及び推奨事項

↓定義及び発症機序-急性免疫介在性多発ニューロパチーはギラン・バレー症候群(eponim Guillain-Barre syndrome: GBS)に分類される。GBSによる急性多発ニューロパチーは、先行する事象に対する免疫反応が末梢神経上の共有エピトープと交差反応する(分子擬態)際に発現する。(前述「序文」及び前述「発生病理」参照)

↓ 先行要因 – 大部分の患者は、GBS施行前4週間に先行する感染症又はその他の事象を報告する。

上気道感染及び胃腸炎が最もよくみられる感染症であり、カンピロバクター-ジェジュニ胃腸炎がGBSの原因菌として最もよく認められる(前述「既往歴」参照)。↓疫学-GBSは世界中で発生し、年間100,000名あたり1～2名の発現率である。発生率は約20%増加し、10年に1回増加する。(前述「疫学」参照)

↓臨床的特徴-GBSの典型的な臨床的特徴は、深部腱反射の欠如又は低下を伴う進行性及び対称性の筋力低下である。さらに、患者さんには感覚症状や自律神経障害が認められる場合もあります。(上記「臨床像」の項参照)

•GBSの症状は通常、2週間かけて進行します。症状が発現して24時間以内又は4週間後に最低値に達する場合は、別の診断を考慮しなければならない。

GBSは、臨床的特徴と病理学的特徴を区別することにより同定される異型症候群である。急性炎症性脱髄性多発ニューロパチーは、GBSの最も一般的な型である。よくみられる変異型には、急性運動軸索ニューロパチー、急性運動および感覚軸索ニューロパチー、ミラー・フィッシャー症候群、およびBickerstaff脳幹脳炎がある。(前述「検査所見」及び「ギラン・バレー症候群の異型」参照)

↓診断的評価 – GBSの初期診断は、症候群と一致する臨床的特徴に基づく: 進行性、主に対称性の筋力低下の急性発症、および深部腱反射の低下または消失。脳脊髄液(cerebrospinal fluid: CSF)及び電気診断検査で典型的な異常が認められた場合、GBSの臨床診断が確定する(アルゴリズム1)。(前述「診断的評価」参照)

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F134174&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

GBS患者のCSF所見は、髄液蛋白の高値(典型的には45～200mg/dL [0.45～2.0g/L])と、白血球数正常(典型的には5細胞/mm3未満)からなるアルブミン細胞解離であるが、50細胞/mm3まで上昇することがある。(前述「脳脊髄液分析」参照)

・電気診断学的検査では、F波の延長又は消失、H反射の消失、遠位潜時の延長及び伝導ブロックと時間的分散、神経伝導速度に対する有意な反応の減速又は消失、並びに筋力低下の針筋電図検査におけるリクルートメント又は除神経が認められることがある。(上記「電気診断学的検査」の項参照)

・すべての患者に対して臨床検査を実施し、急性脱力のその他の一般的な原因をスクリーニングする。われわれは、GBSの変異型を示唆する症状を認める患者さんには、ガングリオシド自己抗体検査を実施する。典型的には、他の病因を除外するために神経画像診断が非定型症状の患者に用いられる。(上記「一部の患者に対する追加診断検査」の項参照)

↓鑑別診断- GBSの鑑別診断には、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、その他の急性多発ニューロパチー、並びに脊髄、神経筋接合部、及び筋肉の疾患がある(表3)。GBSにとって非定型的な特徴を有する患者は、症状に代わる感染源がないか評価すべきである(アルゴリズム1)。

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F80040&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F134174&topicKey=NEURO%2F5137&search=Guillain-Barre+Syndrome&rank=1%7E150&source=see_link

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2021年11月12日2021年11月12日

ギラン-バレー症候群

ギラン-バレー症候群 (某テキストの機械翻訳)

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概括評価及び勧告

背景

ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)は、重症化する可能性のあるまれな自己免疫性急性多発神経根ニューロパチーであり、通常、下肢遠位部から始まり近位に広がり上肢を含む両側性の筋力低下を呈する。
- 通常、感染症その他の免疫刺激事象に続いて発現し、その間隔は約1～4週間である。
  - Campylobacter jejuni感染は、先行する感染として最もよく報告されている。
  - COVID-19(新規コロナウイルス)を含むその他の感染症も、GBSに先行することが報告されている。
- 症状は2～4週間で進行し、改善前(特に軽度の症状の場合)または数週間～数ヵ月間はプラトーに達する前に、人工呼吸器を必要とする生命を脅かす重症度になる可能性がある。
年間発生率は10万人当たり0.8～1.9名であり、年齢が上がるにつれて増加する。
ほとんどの患者で機能は回復するが、持続する症状には残存痛および疲労がある。
死亡率は3～7%である。
Guillain-Barre症候群の既往歴は、米国で現在認可されているCOVID-19ワクチン(Centers for Disease Control and Prevention Interim clinical concentritions for COVID-19 vaccines [CDC 2021 Mar])の禁忌ではない。

評価

管理

症状が進行している間(通常2～4週間)、入院を必要とした。適応があればICUにタイムリーに移送し、将来の呼吸不全が強く疑われる場合はICUへの早期入院を考慮すべきである。
呼吸不全及び身体障害のリスクを評価し、モニタリング及び管理戦略をガイドする。
呼吸不全に注意する(約30%の患者で報告されている):
- ギラン・バレー症候群患者における挿管の適応症には以下のいずれかがある:
  - 15mL/kg未満の努力肺活量で年齢を調整した理想体重。
  - 陰性吸気力<60cmのH₂ O
  - 高炭酸ガス血症(動脈血CO₂分圧>6.4キロパサール[48mm Hg])
  - 低酸素血症(動脈血O₂分圧<7.5キロパサール[56mm Hg])
  - 非効率的な咳嗽、嚥下障害、及び無気肺のうち2つ以上
- 高炭酸ガス血症及び低酸素血症は一般に呼吸不全の晩期所見であることに注意すること。挿管の必要性を評価するために肺機能を頻繁に測定する。
不整脈、嚥下障害、血行動態不安定、及びイレウスのような生命を脅かす可能性のある他の症状発現には注意深くモニタリングする。
また、消化管及び膀胱の機能不全、並びに肺及び尿路感染症をモニタリングする。
深部静脈血栓症及び褥瘡の予防を考慮すること。
疼痛管理(ほとんどの患者で報告されている)。
入院中は理学療法、作業療法、及び心理社会的療法の開始を考慮する。
4. 診断後できるだけ速やかにIV immunoglobulin (IVIG)又はプラスマフェレーシス(両者を除く)を開始する。(強力な推奨)
- IVIGの投与法-総用量として2g/kgを0.4g/kgの用量で1日1回5日間静脈内投与するか、又は1g/kgを1日1回2日間静脈内投与する
- プラスマフェレーシスレジメンは、体重に応じて2～3Lの血漿を1回に2週間かけて実施する5セッションで構成される(歩行可能な患者では2セッションで改善が認められることがある)。体液バランスの変動を軽減するため、毎日よりも少ない頻度で実施する。
また、GBS治療のためにコルチコステロイドを投与しないこと。(強力な推奨)
1回目の治療に起因する変動(安定期後の症状の悪化又は治療による改善)が認められた場合は、IVIG又はプラスマフェレーシスの2回目のコースの開始を考慮すること。
1回を超えて投与に起因する変動がある場合は、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP)を交互に疑う。

ホスピタリスト・フォーカスト・コンテンツ

Hospitalist Focused Contentの「コンセンサス」を参照する内容は、病院専門家委員会が発表した最善のエビデンスと専門家の意見を組み合わせて支持される。

パネル参加者:

Vijay Duggirala医師: 臨床助手、オハイオ州立大学看護学部臨床助手、オハイオ州立大学医学部臨床助手、病院相談室長、及び品質・患者安全性部長、オハイオ州立ウェクスナー医療センター、及び米国オハイオ州立大学医療センター
Duggirala医師は、問題となる経済的葛藤がないと宣言する。
チヒューン医師: 総合医療・病院医療専門家、Wake Forest Baptist Health System、病院チーフ、Wake Forest Baptist Medical Center、内科助教授、Wake Forest Medical School、及び米国ノースカロライナ州ノースカロライナ州
Huang医師は、問題となる経済的葛藤がないと宣言する。
Richard Rothman医師: 委員長及び医師助言、クリーブランド・クリニック・インディア・リバー病院、及び米国フロリダ州の病院内科部門
Rothman医師は、関連する経済的問題がないと宣言する。
Andrles J. Solorza医師: Tufts University臨床助教授; Chair-person医師、病院内科、Lahey Hospital and Medical Center; Massachusetts、米国
Solorza博士は、関連する経済的問題がないと宣言する。
Nestor G. Tarragona, MD, FHM, FACP: Assistant Professor of Medicine, Tufts University School of Medicine; Vice Chairperson, Division of Hospital Medicine, Lahey Hospital and Medical Center; Medical Director for Latin America, Teladoc Health; Massachusetts, United States
Tarragona博士は、関連する財政的問題がないと宣言している。
Yoania Quintana-Garcia医師: Hospitalist, Cleveland Clinic Indian River Hospital; Florida, United
Quintana-Garcia博士は、関連する財政的問題はないと宣言している。

入院チェックリスト

一般入院チェックリスト

コードステータスの決定
静脈確保の設置
適切な治療設定の決定
入院は食事は何も経口摂取しないこと
Chest20120141 Supple195S-e22619Se195SConsider深部静脈血栓症(DVT)の予防的投与(胸部2012年2月2日; 141名(2名): e195Sfullテキスト)
かかりつけ医と相談し、入手したいと思う:
- 通院先進指令
- 問題一覧
- 薬剤一覧表
- 既往歴及び手術歴
- 関連するその他の医療提供者の一覧
PCPとの連携による入院

ギラン・バレー症候群患者の入院チェックリスト

呼吸不全のリスク評価(エラスムス・ギラン・バレー症候群呼吸不全スコアなど)及び呼吸機能のモニタリング
- 努力肺活量および最大呼気圧を頻回にモニタリングする
- 呼吸統計に基づき呼吸療法士に相談
- 次の条件が満たされる場合は、人工呼吸器の挿管を考慮する:
  - 15mL/kg未満の努力肺活量(年齢で補正した理想体重)
  - 負の吸気力 < -60cmのH₂ O
  - 高炭酸ガス血症(動脈血CO₂分圧>6.4キロパサール[kPa] [48mm Hg])
  - 低酸素血症(動脈血O₂分圧が周囲空気中で7.5kPa未満[56mm Hg])
  - 非効率的な咳嗽、嚥下障害、及び無気肺のうち2つ以上
  - PubMed22694000The New England journal of medicineN Engl J Med20120614366242294-3042294Reference – N Engl J Med 2012 Jun 14;366(24):2294, Neurol Clin 2013 May;31(2):491
他の緊急事態が疑われる場合には、しばしばをモニタリングする。
- 心不整脈
- 嚥下障害
- イレウス
- 血圧不安定
PubMed16271648Lancet (ロンドン、英国)Lancet200516361653-6165163Examine cerebrospinal fluid luman puncture for cell count, protein levels, and glucose (Lancet 2005 Nov 5; 366(9497): 1653
診断支援のために神経伝導速度検査をオーダーし、亜型の判定に役立つ:
- 4本以上の運動神経、3本の感覚神経、F波、及びH反射を検査する
- 2週間の疾患経過のうち、異常はごくわずかであることに注意
早期理学療法及び作業療法の開始を考慮する
通院脱力がある場合は、転院の指示を用いて下さい。
の予防戦略を考慮する
- 褥瘡性潰瘍
- 静脈血栓塞栓症
また、次の
 についてもモニタリングする。
- 肺感染
- 尿路感染
- 膀胱および腸の機能不全
基礎代謝プロファイル、血小板数、及び凝固検査を含む臨床検査を依頼し、管理のガイドをする。
アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、又は神経障害性疼痛治療薬(ガバペンチン、プレガバリン、及び低用量の三環系抗うつ薬)による疼痛の管理;長期のオピオイド使用
 の回避
診断後できるだけ速やかに免疫グロブリン静脈内投与(IVIG)又は血漿交換(両者を併用しない)による治療を開始する:
³
- IVIGの投与法-5日間(0.4g/kg/日)又は2日間(1g/kg/日)以上に渡る総用量2g/kg体重
- プラスマフェレーシスレジメン-体重に応じて2～3Lの血漿を1回に2週間かけて実施する5セッション(2セッションは歩行可能な患者で改善を示すことがある);体液バランスの移動を減少させるために毎日実施するよりも頻度が低い

治療設定

生命を脅かす恐れのある状態がないか注意深くモニタリングするため、症状が進行している間(通常2～4週間かけて)に入院させること。

必要に応じて集中治療室(intensive care unit: ICU)にタイムリーに搬送するとともに、将来的に呼吸不全が疑われる場合はICUへの早期入院を考慮すること。

相談及び紹介

以下のには、早期に神経科医に相談することが大切である。

正しい診断と診断検査を保証する
増悪及び罹病のリスクを層別化する
初期治療戦略の決定
通院治療における治療関係の確立

以下のには、救急救命士に早期に相談することが重要である。

集中治療室(intensive care unit: ICU)管理
必要に応じて換気モニタリングと補助
自律神経不安定に対する血行動態モニタリング
静脈血栓塞栓性疾患、誤嚥性肺炎、及び敗血症などのその他の主な合併症の評価

PubMed31058053Journal of reproduction & infertilityJ Reprod Infertil2019040120289-9489プラズマフェレシスを治療するために検討している場合は、アプレシスチームに相談してください。(J Reprod Infertil 2019 Apr;20(2):89)

退院計画

退院計画を1日目から開始する。(J Hosp Med 2013 Aug;8(8):421)

患者は退院前に88%～92%の酸素飽和度で血行動態が安定していなければならない。

長期にわたる経腸栄養の必要性を評価する。

確実性:

症状及び潜在的に危険な状態の悪化に対処するための長期にわたる監視及び一般ケア
原発性神経科の外来追跡
回復を最適化するための入院又は外来リハビリテーション
必要に応じて治療を継続する場合(免疫グロブリンの静脈内投与[IVIG]又は血漿交換の完了など); IgA欠損症が判明した場合は、まれにアナフィラキシー反応が報告されていることを認識する

退院前に中心静脈ラインを抜去するか、外来抜去を計画する。

円滑なケアの移行を確保するために、また施設ベースのケアに移されない場合は退院7日以内にフォローアップ予約を準備するために、プライマリケア提供者(PCP)とコミュニケーションをとる。

退院時チェックリスト

チェックリスト項目:
- 退院前に、90%を超える酸素飽和度で血行動態が安定していなければならない
- 保証:
  - 症状及び潜在的に危険な臨床的悪化に対処するための長期にわたるモニタリングと一般ケア
  - 原発性神経科医による外来追跡
  - 回復期間を最適化するための入院又は外来リハビリテーション
  - 必要に応じて治療を継続する場合(静脈内免疫グロブリン投与[IVIG]又はプラスマフェレーシスの完了等)
- 退院前に中心静脈ラインを抜去するか、外来で除去を予定しているか
- 円滑なケアの移行を確保するために、また施設ベースのケアに搬送されない場合は、退院7日以内にフォローアップの予約を取り決めるために、プライマリケア提供者と連絡をとる

一般情報

性状

ギラン-バレー症候群はまれな自己免疫性急性多発神経根ニューロパチーであり、通常は感染症その他の免疫刺激事象に続いて起こり、下肢遠位部に両側性の筋力低下が発現し、数日から数週間かけて進行し、生命を脅かす重症化する可能性があり、人工呼吸器が必要となり、その後数ヵ月間はプラトーに達し、回復する

いわゆる

GBS
ランドリー・ギラン・バレー症候群
ギラン・バレー・ストロホール症候群
特発性多発神経炎
急性炎症性多発ニューロパチー
急性自己免疫ニューロパシー
急性炎症性脱髄性多発神経炎(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP) (GBSの主な病型)

定義

急性期のギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)は、症状が次第に悪化し、通常は2～4週間かかり、その後改善又はプラトーに達する。
最下点-急性期のGBS後に重度の障害又は筋力低下が発現し、その状態が数週間から数ヵ月の持続する場合がある期間
軽度のGBSとは、通常、介助なしで歩ける状態をいうが、標準的な定義はない(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017年4月; 88名(4名): 346名)。

種類

急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(主にギラン・バレー症候群)の
急性運動軸索型ニューロパチー
- 感覚症状または徴候を伴わない脱力を呈する
- 小児では夏季によくみられる
- 中国北部でより多くみられる
急性運動感覚軸索型ニューロパチー
- 臨床的にも感覚的にも正常な感覚的にも衰弱と感覚障害の両方がみられる
- 特定の年齢層の人々や特定の地域ではあまり多くみられない
- AMANよりも遷延性で、改善が遅く、少ない可能性がある
ミラー-フィッシャー症候群/フィッシャー症候群
- しばしば急性または亜急性の脱髄性多発神経根ニューロパチーに分類される
- 通常、正常な筋力と3主徴を特徴とする
  - 眼不全麻痺又は眼筋麻痺
  - 反射消失
  - 運動失調
- 一部の患者では、顔面や咽頭の筋力低下など脳神経や脳幹下部への浸潤も認められる(ミラー-フィッシャー-ギラン-バレー症候群と呼ばれることがある)。
- 一部の患者は孤立性眼神経麻痺を呈することがある
- 血清中の抗GQ1b抗体との関連
- 大半の患者は1～2ヵ月以内に改善し、GBS特異的治療なしで6ヵ月以内に完全に回復する
ミラー-フィッシャー症候群は、Bickerstaff脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis: BBE)と共通する臨床像を示すが、正確な診断基準や、これらが別々の症候群であるかどうかについては議論がある
- いずれも眼筋麻痺、運動失調、及び先行する感染症を特徴とし、数ヵ月以内に回復し、血清中の抗GQ1b抗体と関連する
- BBEの患者さんでは、意識レベルの低下や脳の画像検査での異常が認められることもあり、そのいずれもがミラー-フィッシャー症候群やその他のギラン-バレー症候群の患者さんには一般的にみられません
- 参照- J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 May 84(5):576, Lancet Neurol 2016 Apr;15(4):391, chhCD004761Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD004761
対麻痺/不全対麻痺のギラン・バレー症候群
- 下肢に限局する不全麻痺
- また、ほとんどの患者に上肢の感覚徴候、反射消失、又は電気生理学的徴候が認められる
頸部-咽頭-上腕/咽頭-上腕ギラン-バレー症候群
その他のまれな変異体
- 急性自律神経障害
- ウイルス感染後の急性感覚神経障害
- Bickerstaff脳幹脳炎(Bickerstaff brainstem encephalitis: BBE)は、通常、眼筋麻痺、運動失調、脳幹症状(意識障害又は長路徴候)、及びときに四肢脱力を呈する(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 Apr; 88(4): 346)。
- 眼筋麻痺を伴わない眼瞼下垂(Neurol Clin 2013 5月31日(2名): 491名)
- 顔面神経麻痺又は感覚異常を伴う第6脳神経麻痺(Neurol Clin 2013 May; 31(2): 491名)
治験要約

ギラン・バレー症候群の型の分布は地域により異なる

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

詳細

studySummary
- 前向きコホート研究に基づく
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 715名の患者は、欧州又は米国(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)からの登録患者であった。
  - 69名の患者がアジア出身(日本、マレーシア、及び台湾)
  - バングラデシュの患者5名
  - 15名の患者はアフリカ又はオーストラリアからのものであった。
  - 残りの患者はデータが欠測
- 欧米人患者と米国人患者のGBSタイプの比較アジア人(バングラデシュ人なし) vs.Bangladesh (ペアワイズ統計比較報告せず)
  - 感覚運動性(69% vs. 43% vs. 29%)(p < 0.001)
  - 純粋な運動野は14% vs 24% vs 69% (p < 0.001)
  - ミラー-フィッシャー症候群(11% vs. 22% vs. 1% (p < 0.001)
  - 6% vs 11% vs 1% (p = 0.018)
- 脳: neurology20181001Brain1411028662866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル

疫学

最も影響を受ける患者

メナ
 でわずかに多くみられる
年間発生率は加齢に伴い増加し、小児で0.6/100,000名から 80歳以上の成人で2.7/100,000名に増加する

発現率/有病率

生涯リスクが1/1,000 未満
欧州及び北America で報告された年間発現率は0.8～1.9名/100,000名であった
治験要約

冬季のGBS発生率は夏季よりも高いと考えられる

システマティック・レビュー: 25540247J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015年11月; 86名(11名): 1196名

詳細

studySummary
- 有意な不均一性のシステマティック・レビューにより限定されたコホート研究のシステマティック・レビューに基づく
- 10,698名の患者を対象にGBSの季節的発現率を評価した45件の研究のシステマティック・レビュー
- 42件の試験の解析では、GBSの世界的な発現率は冬季に夏季よりも有意に高かった(発現率比1.14、95% CI 1.02～7)
  - 有意な不均一性のために結果が限られる
  - 中国北部の3試験を除外した解析では、発生率は夏季に有意に高かった
- サブグループ解析で
  - GBS施行前の呼吸器感染症患者における冬季の発現率は夏季に比べ高かった(発現率比3.06、95% CI 1.84～5.11)(208名の患者を対象とした5試験の解析)
  - 下痢又はCampylobacter jejuni感染の患者の季節的発現率については、163名の患者を対象とした6試験の解析で有意差は認められなかった
- PubMed25540247Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry20151101J Neurol Neurosurg Psychiatry861111961196 Reference – 25540247J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015 Nov;86(11):1196

危険因子

感染
- 感染性生物への曝露率が高くなるとリスクが増大すると考えられる
- ギラン-バレー症候群の原因として最もよく報告されているのは感染であり、詳細は原因を参照
高齢者
接種
- 臨床医のPRACTE POINT
  
  一部の患者ではワクチン接種がギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)の原因となる可能性があるが、報告はまれであり、エビデンスも限られており、ワクチン接種に対する助言には用いるべきではない。ただし、インフルエンザワクチン接種後6週間以内に重篤なインフルエンザ合併症の発現の可能性がなく、かつてGBSと診断されたことがある場合は、インフルエンザワクチンの接種を避けることを考慮すべきである。
- CDC(米国疾病管理センター)から入手したワクチンとGBSとの関連性に関する情報は、CDC 2020で得ることができる
- GBSは自己免疫疾患であるため、ワクチン接種
   後の免疫反応の結果として発現する可能性がある
- Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19ワクチン投与後42日間におけるGBSリスク増大の可能性
  - 米国で約50万回投与した後のヤンセンワクチン接種後のGBSに関する100件の予備報告
  - このうち95名は重篤であり、入院加療が必要となり、1名は死亡と報告された。
  - 関連性を示唆する証拠はあるが、因果関係を確立するには不十分である
  - Moderna及びPfizer-BioNTech COVID-19ワクチンで確認された類似のシグナル
  - References – FDA Press Release 2021 July 13, FDA Fact Sheet 2021 July PDF
  - FDA Consumer Updates 2021年7月号の患者情報(ビデオを含む)も参照
- 疫学的調査では、GBSとほとんどのワクチンとの関連性は認められないか、あるいは以下のように矛盾する限定的なエビデンスが認められる。
  - ポリオ
  - ジフテリア破傷風トキソイド・百日咳
  - 麻疹/ムンプス/風疹(MMR)
  - ヒトパピローマウイルス
  - 四価結合型髄膜炎菌
  - インフルエンザ
  - 参照ワクチン-2018年6月4日早期オンライン版
- PubMed31441906MMWR.勧告と報告:罹患率と死亡率週報。勧告および報告 MMWR Repmm Rep201908236831-211 インフルエンザワクチン接種は、重度のインフルエンザ合併症の危険性が高くないあらゆる種類のインフルエンザワクチンの前回投与後6週間以内にGBSと診断された患者(MMWR Recomm Rep 2020 Aug 21; 69(8): 1本文)では一般に推奨されていない(追加情報については、季節性インフルエンザVaccination を参照)。
- 治験要約
  
  パンデミックワクチンや季節性インフルエンザワクチンは、それぞれGBSリスクの増大と関連する可能性があるが、臨床的意義は不明である。
  
  システマティック・レビュー:ワクチン2015年7月17日;33(31):3773
  
  詳細
  
  studySummary
  - システマティック・レビューに基づく
  - インフルエンザワクチンとGBSの関連性を評価した1981年から2014年までの観察研究39件のシステマティック・レビュー
  - 10件のコホート研究、6件のケースコントロール研究、9件の自己コントロールケースシリーズ、13件の自己コントロールリスクインターバル研究、及び1件のケースセンタリング研究を含んだ
  - 追跡期間、調整後の解析の使用、及びその他の観察研究の質に関する評価項目は報告されていない
  - すべての種類のインフルエンザワクチン(GBSのリスク増大に関連するものを含む)を併合した解析
    - 16件の試験の分析では、パンデミックワクチン(相対リスク1.84、95% CI 1.36～2.5)が使用された(結果は有意な不均一性により限定され、有意な関連性が認められたのは7件の試験のみであった)
    - 季節性ワクチン(相対リスク2、95% CI 1.01～1.48)は22件の試験の解析に用いられた(結果は有意な異質性により限定されており、有意な関連性が認められたのは6件の試験のみであった)
  - 特定の治験タイプの解析に
    - コホート研究及びケースコントロール研究の分析において、パンデミックワクチン又は季節性ワクチンとGBSとの関連性は有意ではない
    - 季節性ワクチンおよびGBSとパンデミックワクチンとの有意な関連性(自己対照ケースシリーズ研究および自己対照リスク間隔試験の解析)
  - Vaccine20150717Vaccine333137733773Reference – Vaccine 2015 Jul 17;33(31):3773
  - したがって、本治験の結果は、インフルエンザワクチンがいくつかの理由で有害であるという証拠として利用すべきではない。第一に、個々の試験の大半又はコホート試験あるいはケースコントロール試験に限定したメタアナリシスでは、リスクは統計学的に有意ではなかった。第二に、GBSの有病率は低いことから、本試験で報告された相対リスクは絶対リスクのごくわずかな増加に相当する。3番目に、追跡調査期間は報告されていない。したがって、十分な追跡期間があれば、ワクチンによるインフルエンザ感染リスクの低下によってGBSリスクが全体的に低下したかどうかは不明である。
治験要約

スウェーデンにおけるギラン-バレー症候群のリスク増大と関連するストレス関連障害

コホート研究: cxh130296987pmt dc29922828pJAMA 2018 Jun 19;319(23):2388|詳細テキスト

詳細

Guillain-Barre症候群(JAMA 2018 Jun 19)08/02/2019 12:44:43 PMstudy Guillain-Barre症候群(JAMA 2018 Jun 19)08/02/2019 12:44:43 PMNeurologic_Disorders
- レトロスペクティブコホート研究に基づく
- 1981年から2014年にかけて、7,689,628名のスウェーデン出生者を対象にストレス関連障害の診断を評価した
- ストレス関連障害を有する患者106,464人(年齢中央値41歳)、およびこれらの患者の同胞6,652人、ならびにストレス関連障害を有さない年齢および性別が一致する1,064,640人を、自己免疫疾患のリスクについて評価した
  - 追跡調査期間中にストレス関連障害を発現した被験者を曝露群に移動させた
  - ストレス関連障害の診断後の追跡調査の初年度は解析から除外した
- 適応障害およびその他のストレス反応の発現率は49.9%、急性ストレス反応の発現率は43.9%、心的外傷後ストレス障害の発現率は6.2%
- 平均10年間の追跡
- Guillain-Barre症候群の発生率(1,000人年あたり0.1)
- 自己免疫疾患の発生率/1,000人年
  - ストレス関連障害の患者では9.1
  - 同胞6.5
  - ストレス関連障害のない適合患者6名
- ストレス関連障害のある人は、ストレス関連障害のない人と比較して、リスクが高かった
  - ギラン・バレー症候群(調整ハザード比1.72、95% CI 1.3～2.29)
  - 自己免疫疾患全体(調整ハザード比1.36、95% CI 1.33～1.4)
- PubMed29289228JAMA198132388 – cxh130296987t pmdc29289228pJAMA 2018年6月19日;319名(23名): 2388full-text

病因と発生病理

原因

ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)は、末梢神経及び脊髄神経根
 を標的とした異常な自己免疫反応が原因と考えられる。
免疫反応は、感染直後やその他の免疫刺激が原因となった可能性が最も高い
- 約70%の
   患者で報告されたGBS発現1～4週間前の呼吸器又は消化管感染
  - 約25%～50%の患者でカンピロバクター-ジェジュニ感染の既往が報告されている
  - GBS発症前に報告されたその他の感染症には以下のものがある
    - サイトメガロウイルス性
    - エプスタイン-バーウイルス
    - A型インフルエンザウイルス
    - マイコプラズマ・ニューモニエ
    - インフルエンザ菌
    - E型肝炎
    - Zika やチクングニアなどの急性アルボウイルス
    - エンテロウイルス
- 5名の患者でGuillain-Barre症候群に先行すると報告された感染性神経疾患_神経疾患_COVID-19(新規コロナウイルス)(N Engl J Med20204:51/18/20202 Apr 17 Apr 5名)においてCOVID-19(新規コロナウイルス)感染症(N Engl J MedicineN Engl J Med204201 J Med1741COVID-19)感染性神経疾患(新規コロナウイルス)OB先行又は症例報告及び小規模な症例集積で報告された可能性のあるGBS
  - 5名の被験者(N Engl J Med 2020年4月17日早期オンライン版)の報告
  - 症例報告および症例シリーズのシステマティックレビュー(J Neurol 2020 8月25日、オンライン早期);詳細については、病歴および身体所見のエビデンス要約を参照のこと
  - PubMed32696312ActaニューロロジカActagica Belgica Neurol Belg20200721Review of GBSのCOVID-19パンデミック中のレビューは、Acta Neurol Belg 2020 Jul 21の初期オンラインで見つかる
- まれに、GBS前にいくつかのワクチン接種(例: Semple狂犬病やインフルエンザA)が報告されている(詳細は危険因子の項を参照)。
GBSはまれな状態であるため、他の環境因子や遺伝的要因も関与している可能性がある

発生病理

ギラン・バレー症候群の異常な自己免疫反応の根底にある特異的な機序は不明である
- 異常な自己免疫プロセスは、免疫応答を誘導する薬剤と軸索膜又はミエリン鞘上の抗原との間の分子擬態-構造的類似性の結果である可能性が高い
- 主にT細胞を介するのではなく体液性であると考えられている。特異的な機序は症状や種類が異なると異なる可能性がある。
- なぜ感染症やその他の免疫刺激過程がGBSを引き起こすかは不明であるが、ほとんどの患者でGBSに至るわけではない
急性炎症性脱髄性多発ニューロパチーに
- おそらくミエリン鞘および関連するシュワン細胞成分に対する免疫介在性の損傷によるものと思われる
- 細菌感染症、ウイルス感染症、及びワクチンなど幅広い免疫刺激薬がAIDPの原因となる可能性がある
- AIDPの根底にあると考えられる特異的自己抗体が少数の患者で同定されている
  - グリオメジン、コンタクチン、TAG-1、モエシン、及びニューロファシンを標的とする自己抗体
  - 糖脂質LM1、スルホグルクロノシルパラグロボシド、ガラクトセレブロシド、及びスルファチドを標的とする自己抗体
- また、他の自己抗体や自己免疫反応もAIDPの原因となる可能性がある
  - GM1やGQlbなどの一部のガングリオシドは神経膠細胞膜や軸索膜で発現しており、これらを標的とした抗体が脱髄を引き起こす可能性がある
  - 神経特異的なT細胞を介する反応も除外できない
  - 別の提唱されている機序には、複数の糖脂質成分と脂質成分からなる特異的複合体を標的とする抗体があるが、これらの抗体の検出は困難である
急性運動軸索型ニューロパチーで
- 軸索膜(軸索の細胞膜)への免疫介在性損傷
- AMANは、GM1やGD1aなどの神経細胞膜ガングリオシドを標的とした抗体バイオマーカーと関連している
- AMANの病理学的機序には、感染性物質のリポオリゴ糖と軸索細胞膜表面分子との構造的類似性に基づいた、軸索細胞膜に対する抗体を介した攻撃が関与している可能性がある
  - 感染性物質のリポオリゴ糖上に発現した抗体(補体結合IgG1及びIgG3サブクラスの免疫グロブリン)の活性化
  - 同抗体
    - 軸索膜上で発現するGM1とGD1aガングリオシドに最も強く結合する
    - マクロファージを引き寄せて複合体を攻撃すると、露出した軸索膜をRanvier結節及び軸索終末で損傷し、伝導遮断をもたらす(重症例を除き可逆的)
ミラー・フィッシャー症候群で
- 発症機序はAMANと同様であると考えられる
- 外眼筋を支配する運動神経で高濃度に存在するGQ1bガングリオシドに主に結合する抗体
いくつかの因子がGBSの型および特異的な病理学的機序の同定を困難にする性がある
- 重篤な症状(神経が興奮しない)又は軽微な症状(神経が生理的に正常)のある患者では、GBSの型を特定するのに役立つ侵された神経の電気生理学的特徴を明らかにすることはできない。
- 患者の場合、電気生理学的記録はあいまいであり、臨床経過中に変化することがある。例えば、AIDPを示唆するパターンが初期に発現するが、AMANの後期に発現する場合など
- 軸索細胞膜自体あるいは神経節複合体(グリア-軸索相互作用部位)でのミエリンへの損傷は、電気生理学的に類似した形で発現する

病歴及び身体所見

病歴及び身体所見

既往歴

主な懸念事項

下肢および腕の筋力低下および感覚症状(通常は対称性で、下肢の遠位部から始まる)は、数日から数週間かけて徐々に悪化し、その後数週間かけて改善またはプラトーに達し、数週間から数ヵ月間する
- 一部の患者では、通常は背中下部及び大腿部に限局する疼痛も発現する
- 4週間を超えて進行することはまれである
を含め、臨床像は極めて多様である
- 症状の重症度
  - 軽症で自然回復
  - 横隔神経障害及び呼吸不全に至る進行(患者の約20%～30%に報告される)
  - 数日以内に四肢麻痺に至る急速な進行
  - 数ヵ月以上持続し、永続的な障害に至る重度の症状
- 顔面脱力
- 腕または四肢近位部で発現

現病歴(HPI)

脱力および感覚症状の発現時、ならびに数日間または平常時の中で次第に悪化した場合
- 症状の進行、特に脱力は急速で数日以内に四肢麻痺に至る可能性がある
- 約50%は2週間以内に、約80%は3週間以内に、約90%は4週間以内に最大筋力低下が発現したと報告されている
- 4週間を超えて症状が進行した場合は、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP)OBor別の病態が疑われる
- 進行後の症状は通常、数週間から数ヵ月間安定
脱力感としびれが始まった場所とに広がった場所を尋ねる
- 症状は通常対称性で、下肢遠位部から始まり、近位に広がる
- 以下のような他のパターンが発現することがある
  - 近位部または上肢から始まる症状
  - 脚に限局した症状(不全対麻痺または対麻痺に類似)
  - 追加
    - 顔面筋力低下(患者の約50%に報告される)
    - 眼不全麻痺(約20%にみられる)
    - 眼瞼下垂
特に腰痛や大腿部の痛みについて質問する(患者の約66%に報告されている)
などの自律神経機能不全症状(ギラン・バレー症候群でよくみられる)について質問する
- 心不整脈
- 多汗性
- 便秘、悪心、腹痛、又は他のイレウス症状
- 尿閉
他の疾患や状態のを疑う症状やパターンについて質問する
- 発現時の発熱
- 重度の肺機能不全または感覚症状で、発症時に筋力低下はほとんど、または全くない
- 持続性または筋力低下の発現時に認められる膀胱または腸の機能不全
- 弱点
  - 持続的に非対称である
  - 4週間を超えて進行し続ける
  - 呼吸器系への関与なしに進行し続ける(これらの特徴は亜急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー又は急性発症の慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの疑いを提起する)
- 唯一の感覚症状(脱力なし)
治験要約

ギラン-バレー症候群患者の70%以上は、初期には下肢と上肢の両方の筋力低下がみられ、最下点(症状進行後に最も重症度が高いプラトー)では上肢の筋力低下が認められる

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

詳細

studySummary
- コホート研究(population-based prospective cohort study)
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 欧州及び米国の患者715名(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)
  - アジア(日本、マレーシア、及び台湾)の69名の患者
  - バングラデシュの患者5名
  - アフリカ又はオーストラリアの15名の患者
  - 残りの患者は地理的位置に関するデータが得られていない
- 入院時/治験登録時(症状発現後3日の中央値)の臨床特性
  - 筋力低下の中央値46点(総スコア範囲0[麻痺]～60[正常範囲])
  - 89%の患者(データが得られた924名)に四肢の筋力低下(以下)
    - 下肢及び上肢の筋力低下73%
    - 下肢筋力低下のみ11%
    - 上肢のみの筋力低下2%
    - 非対称性または一側性の筋力低下が3%
  - 59%に感覚障害(データが得られている890名)
  - 50%に脳神経障害(データが得られた922名)
    - 31%に顔面筋力低下
    - 25%に球麻痺
    - 15%に眼運動麻痺
  - 25%に自律神経機能不全(データが得られている924名)
  - 55%に疼痛が認められる(データが得られている患者923名)
- 最下点(症状進行後の重症度が最も高いプラトー)における臨床特性
  - 最低値に達するのは2週間以内で96%、4週間以内で99.8%
  - 筋力低下の中央値44点(総スコア範囲0[麻痺]～60[正常範囲])
  - 91%の患者(入手可能なデータのある816名の患者)に四肢の筋力低下(以下、いずれかの下肢の筋力低下)
    - 下肢及び上肢の筋力低下77%
    - 下肢筋力低下のみ10%
    - 上肢のみの筋力低下2%
    - 非対称性または一側性の筋力低下が2%
  - GBS障害スコア(データが得られている815名の患者)
    - 0点(健康): 0.1%
    - 1点(軽微な症状であるが走行可能)は3%
    - 2点(介助なしで歩行可能であるが、走行不能)18%
    - 3点(介助なしで歩行できない) 20%
    - 44%に4点(寝たきり又は車いす使用)
    - 5点(少なくとも1日の一部に人工呼吸器を必要とする)が15%に
    - 6点(死亡) (0%)
- バングラデシュに住む人々は、一般に臨床像が不良であり、脱力感や障害の悪化などの転帰が不良である
- PubMed30247567Brain : neurologyBrain20181001141102866-28772866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル
治験要約

COVID-19に関連するGBS患者の70%に報告された古典的ギラン-バレー症候群(急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)

システマティック・レビュー: J Neurol 2020 Aug 25 early online |詳細テキスト

詳細

COVID-19(J Neurol 2020 Aug 25)09/08/2020 09:40:59 AMstudyに関連するGBS患者の70%で報告されたNeurologic_Disordersclassic Guillain-Barre症候群(急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)の概要
- 症例報告及び症例シリーズのシステマティック・レビューに基づくシステマティック・レビュー
- COVID-19に関連する11～94歳(平均年齢55歳、男性69%)のギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者72名を記載した6月20日以前に公表された52件の症例報告及び症例集積検討
- 主なCOVID-19関連症状は、発熱(患者の74%)、咳嗽(72%)、呼吸困難及び/又は肺炎(64%)、味覚鈍麻又は味覚消失(22%)、及び下痢(18%)であり、3%は無症状であった。
- GBSに関連する徴候及び症状で、概ねCOVID-19との関連性が認められないGBS
  - 94%(中央値14日)の患者にCOVID-19投与後にGBSが発現した
  - データが得られている40名の患者では、中央値4日後の最下点
  - 最もよく認められた臨床的に定義された変異体
    - 「古典的」GBS(急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)患者の70%
    - ミラー・フィッシャー症候群(MFS)又はGBS/MFSの重複が%
    - 両側性顔面麻痺(7%)
  - 含まれる主な徴候及び症状
    - 反射消失が99%の患者
    - 感覚症状の72%
    - 不全対麻痺又は四肢麻痺(65%)
    - 38%に歩行失調
    - 脳神経障害17%
  - 含まれる疾患の経過全体にわたる症状
    - 患者の85%に波及性または持続性の感覚症状
    - 上行性脱力が76%に弛緩性四肢麻痺に進行する
    - 50%に脳神経障害
    - 36%に呼吸障害
    - 嚥下障害24%
    - 17%に自律神経障害
  - (データが得られている62名の患者における)電気生理学的徴候には、脱髄性多発神経根ニューロパチー(患者の77%)、軸索損傷(15%)、及び混合型(8%)があった
  - 脳脊髄液所見(データが得られた59名の患者)には、アルブミン細胞解離(患者の71%)及び軽度の髄液細胞増加(9%)が認められた。
- データが得られている70名の患者の管理
  - 患者の28%に呼吸補助(21%に機械的人工換気、7%に非侵襲的補助)が必要であった
  - 静脈内免疫グロブリン(IVimmunoglobulin: IVIG)86%
  - 9%にIVIGを併用しない血漿交換及びコルチコステロイド
  - プラスマフェレーシス、コルチコイド、及びIVIGの6%
  - 3%は無治療
- データが得られている68名の転帰
  - 72%の患者で部分寛解又は完全寛解
  - 10%に改善がみられない
  - %は救命救急診療を継続
  - 6%死亡
- 未調整の分析では、高齢であるが転帰不良のリスク増大または改善なしと関連する他の因子
- PubMed32840686Journal of neurologyJ Neurology20200825 – 参考文献J Neurol 2020 8 25全文前半
- Pubd3285289Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatryJ Neurol Neurosurg Psychiatry20720一貫性のある結果(J Neurol Neurosurg Psychiatry 20202 Aug 27 early online)

既往歴(PMH)

OyBor胃腸管感染OCO1～4週間前に質問する(患者の約70%で報告されている)
- 先行するCampylobacter jejuni infectioni OBreportedの患者の約25%～50%
- GBS発症前に報告されたその他の感染症には以下のものがある
  - サイトメガロウイルス
  - エプスタイン-バーウイルス
  - A型インフルエンザウイルス
  - マイコプラズマ・ニューモニエ
  - インフルエンザ菌
  - E型肝炎ウイルス
  - 急性アルボウイルス(大バンドチクングニア等)
  - エンテロウイルス
最近受けた予防接種やその他の感染症、又はその他の免疫刺激について質問する
- ワクチン接種前のGBSに関する報告書には、Semple狂犬病及びインフルエンザA型ワクチンがある(追加情報については、リスク因子のエビデンスを参照)。
- 一部のGBS患者では最近のワクチン接種について話し合うことを考慮する必要があり、また、何らかの免疫刺激がGBSの引き金となる可能性もあることから、ワクチンは感染リスクを低下させることによりGBS発現の全体的リスクを低下させると考えられる。
- 疾病管理予防センター(CDC)のワクチンとGBSとの関連に関する情報は、CDC 2020 Augに掲載されている。
治験要約

ギラン・バレー症候群患者の76%に発現する4週間前に発現した上気道感染、胃腸炎、又はその他の免疫刺激性の内科的事象

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

詳細

studySummary
- コホート研究(population-based prospective cohort study)
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 欧州及び米国の患者715名(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)
  - アジア(日本、マレーシア、及び台湾)の69名の患者
  - バングラデシュの患者5名
  - アフリカ又はオーストラリアの15名の患者
  - 残りの患者は地理的位置に関するデータが得られていない
- 76%に発現前4週間以内の内科的事象(データが得られている857名)
  - 患者の35%に上気道感染
  - 胃腸炎27%
  - 尿路感染症、ワクチン接種、手術等(14%)
- 欧米人患者と米国人患者の比較アジア人(バングラデシュ人なし) vs.Bangladesh (ペアワイズ統計比較報告せず)
  - 38% vs 51% vs % (p < 0.001)
  - 胃腸炎の発現率は25% vs 26% vs 36% (p = 0.06)
  - 尿路感染症、ワクチン接種、手術、又はその他の事象の発現率は14% vs 3% vs 19% (p = 0.008)
  - 23% vs. 20% vs. 34% (p = 0.029)に医学的事象は報告されていない
- PubMed30247567Brain : neurologyBrain20181001141102866-28772866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル

社会歴(SH)

現行のヘキサカーボン乱用(「フフィング糊」など)について尋ねる(ギラン・バレー症候群と同様の症状を起こすことがある)

身体的

一般身体検査

正常体温を探す
などの自律神経機能不全の徴候を探す
- 高血圧
- 低血圧
- 多汗性
治験要約

入院時の自律神経機能不全がギラン・バレー症候群患者の25%

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

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- コホート研究(population-based prospective cohort study)
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 欧州及び米国の患者715名(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)
  - アジア(日本、マレーシア、及び台湾)の69名の患者
  - バングラデシュの患者5名
  - アフリカ又はオーストラリアの15名の患者
  - 残りの患者は地理的位置に関するデータが得られていない
- 入院時の自律神経機能不全の発現率は25%(データが得られた924名)
- PubMed30247567Brain : neurologyBrain20181001141102866-28772866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル

心疾患

心機能を評価する

肺

呼吸障害の徴候(横隔神経障害および呼吸不全に至る進行はギラン-バレー症候群患者の約20%～30%で報告されている)を評価する

Neuro

運動失調の徴候を探す
筋力低下及び感覚異常の徴候を評価する
腱反射の減弱または消失を評価するが、に留意する
- 疾患の初期では反射は正常なことがある
- 上肢の筋力低下がなくても、腕の反射低下がみられることがある
- 一部の患者は反射亢進を示すことがある
振動及び固有受容性感覚の軽度の欠損(大径有髄線維浸潤の疑いがある)を確認する
などの脳神経異常を調べる
- 顔面筋力低下(患者の約50%に報告される)
- 眼不全麻痺(約20%にみられる)
- 眼球運動障害
- 瞳孔変化
- 眼瞼下垂
- 球脱力
治験要約

ギラン-バレー症候群患者のほぼ全例で入院時にみられる異常反射および四肢脱力、感覚障害が59%、脳神経障害が50%

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

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- コホート研究(population-based prospective cohort study)
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 欧州及び米国の患者715名(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)
  - アジア(日本、マレーシア、及び台湾)の69名の患者
  - バングラデシュの患者5名
  - アフリカ又はオーストラリアの15名の患者
  - 残りの患者は地理的位置に関するデータが得られていない
- 入院時/治験登録時(症状発現後3日の中央値)の臨床特性
  - 筋力低下の中央値46点(総スコア範囲0[麻痺]～60[正常範囲])
  - 89%の患者(データが得られた924名)に四肢の筋力低下(以下)
    - 下肢及び上肢の筋力低下73%
    - 下肢筋力低下のみ11%
    - 上肢のみの筋力低下2%
    - 非対称性または一側性の筋力低下が3%
  - 59%に感覚障害(データが得られている890名)
  - 98%の患者(データが得られた920名)にみられた下肢反射の異常(以下のものを含む)
    - 反射消失77%
    - 20%に反射低下
    - 反射亢進2%
  - 患者の88%に上肢反射の異常(データが得られた920名)
    - 反射消失59%
    - 反射低下28%
    - 反射亢進1%
  - 50%に脳神経障害(データが得られた922名)
    - 31%に顔面筋力低下
    - 25%に球麻痺
    - 15%に眼運動麻痺
- 最下点(症状進行後の重症度が最も高いプラトー)における臨床特性
  - 最低値に達するのは2週間以内で96%、4週間以内で99.8%
  - 筋力低下の中央値44点(総スコア範囲0[麻痺]～60[正常範囲])
  - 91%の患者(入手可能なデータのある816名の患者)に四肢の筋力低下(以下、いずれかの下肢の筋力低下)
    - 下肢及び上肢の筋力低下77%
    - 下肢筋力低下のみ10%
    - 上肢のみの筋力低下2%
    - 非対称性または一側性の筋力低下が2%
- PubMed30247567Brain : neurologyBrain20181001141102866-28772866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル

診断

DiagnosisDiagnosis

診断の確定

脚や腕に筋力低下がみられる患者(最初は下肢にのみ発現することがある)では、数日から数週間かけて徐々に悪化し、手足の筋力低下における腱反射の障害、及びその他の症状の原因がを上回る場合、ギラン-バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)を疑う
を含む他の症候、徴候、及びGBSの臨床診断を裏付ける病歴
- 筋力低下は通常対称性である
- 感覚症状および徴候がよくみられる(ただし必要ではない)
- 疼痛
- 脳神経浸潤、特に両側顔面筋力低下
- 自律神経機能不全
- 過去4週間以内の感染症又はその他の免疫刺激事象
GBSに対するBrighton Collaborationの診断基準(診断的検査のガイドに有用な場合があるが、これらの基準は主に最近ワクチン接種を受けた患者の疫学的目的で用いられる)
- 臨床診断(診断の確実性が最も低いレベル)では、以下のすべてが必要である
  - 四肢の両側性および弛緩性筋力低下
  - 四肢筋力低下における深部腱反射の減弱または消失
  - 単相性疾患パターン
  - 症状は時間から4週間かけて徐々に悪化します
  - 重症度が最大に達した後の症状プラトー
  - 衰弱の原因となる他の疾患はない
- 中程度の診断確定には臨床診断に以下のいずれかを追加する必要がある
  - 脳脊髄液(CSF)中の総白血球数が50個/マイクロリットル未満(CSF蛋白濃度の上昇を伴うまたは伴わない)
  - GBSと同様の電気生理学的検査
- 診断の確実性が高いためには臨床診断に加えて以下のすべての検査を実施する必要がある
  - CSF総白血球数<50細胞/マイクロリットル
  - 髄液蛋白濃度の上昇
  - GBSと同様の電気生理学的検査
- 参照ワクチン – 2011年1月10日;29名(3名): 599名

鑑別診断

神経学的および神経筋学的状態
- 急性散在性脳脊髄炎
- 筋萎縮性側索硬化症
- 脳幹/脊髄圧迫
- 急性発症の慢性炎症性脱髄性神経
- 重症疾患ニューロパチー/ミオパチー
- 脳炎
- 軟膜悪性腫瘍
- 重症筋無力症
- 神経痛性筋萎縮症
- 進行性脊髄性筋萎縮症
- 横断性脊髄炎
- ウェルニッケ脳症
筋肉の状態
- 皮膚筋炎
- ミトコンドリア病
- 多発性筋炎
- 急性横紋筋融解症
急性ポルフィリン症
糖尿病性メリタス
肝性ポルフィリン症
血管炎
感染
- ボツリヌス
- サイトメガロウイルス
- ジフテリア
- ヒト免疫不全ウイルス
- ライム病
- 灰白髄炎
- 西ナイル脳脊髄炎
代謝および栄養異常
- 低血糖
- 低カリウム血症性
- 高マグネシウム血症
- 低リン酸血症
- チアミン欠乏症
- ビタミンB欠乏
随伴するような投薬有害事象
- アミオダロン
- シタラビン
- ストレプトキナーゼ
- スラミン
薬物使用及び毒素曝露
- アルコール中毒
- 動物性毒素-ダニ性麻痺、ヘビ咬傷、及び海洋毒物注入
- ヒ素、鉛、又は他の重金属による中毒
- バックトン
- n-ヘキサン/ヘキサン炭素乱用(「フフィング糊」など)又は暴露
- 有機リン酸(殺虫剤)
- ピリヌロン(殺鼠剤剤として使用される)
- その他の重金属中毒

検査の概要

ギラン-バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)は臨床的に診断されるが、他の病態の可能性を除外し、の診断を補助するために診断検査が用いられることがある

血液検査

ギラン・バレー症候群の診断確定には用いられないが、他の状態の診断にも用いられることがある血液検査
一部のGBS患者では抗体バイオマーカーが存在する可能性がある(詳細は病因を参照)
治験要約

髄液ではなく血清GQ1b抗体レベルはミラー-フィッシャー症候群を他の眼科的症候群と鑑別するのに役立つことがある

ケースコントロール試験:26984947ニューロロジー2016年5月10日;86(19):1780

詳細

SummaryGQ1b antibody levels in serum, Miller-Medicinency_Hospital Care Critical_Care CKre_Medicines Hospital_Immunologic s_Neurologics_Disorders Pediatrics Primary_GQ1b antibody levels in serum, from. miller-Fisher syndromes (Neurology 2016 5月10日/10/2016/10/11:00 PM226984947)は、ミラー-フィッシャー症候群と他の眼科的症候群との鑑別に役立つ可能性があるが、CSF は有用性は認められない。
- 診断的ケースコントロール研究に基づく
- ミラー・フィッシャー症候群患者名、急性眼筋麻痺患者21名、及び視神経炎患者13名を対象に、酵素免疫測定法(enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA)によりGQ1b抗体の有無を評価した。
  - 症状発現から4週間以内及び免疫療法前に採取した検体
  - いずれの患者も臨床基準で診断された
- Miller-Fisher症候群と他の眼科的症候群を鑑別するために、50%カットオフ値を用いたGQ1b抗体ELISAを実施した
  - 血清中の感度92%、特異度97%
  - 脳脊髄液(cerebrospinal fluid: CSF)における感度20%、特異度100%
- PubMed26984947Neurology20160510Neurology861917801780 Reference – 26984947Neurology 2016 May 10;86(19):1780

脳脊髄液(cerebrospinal fluid: CSF)分析

Guillain-Barre症候群の診断には髄液検査は不要であるが、の可能性がある
脳脊髄液検査では細胞アルブミンの解離が認められることが多いが、必ずしもそうではない。脳脊髄液中の蛋白濃度の上昇と白血球数の正常
- 疾患の最初の3週間は蛋白レベルの上昇がみられない場合もあれば、全くみられない場合もある
- GBS患者の約15%に軽度の白血球数増加(5～50個/マイクロリットル)が報告されている
- 白血球数の増加(特に50細胞/マイクロリットル以上)は、HIV、サイトメガロウイルス、ライム病、サルコイドーシス、癌性又はリンパ腫性髄膜炎などの感染性又は腫瘍性の状態を疑う
無菌性髄膜炎(及び脳脊髄液蛋白の増加)の原因となる可能性のある静脈内免疫グロブリン(IVimmunoglobulin: IVIG)による治療前にCSF検査を実施する(BMJ 2008 Jull 17; 337: a671)
処置情報については腰椎穿刺(Lumbar puncture: LP)OBを参照

NCS(神経伝導検査)とEMG(筋電図検査)

Guillain-Barre症候群(GBS)の診断には不要であるが、亜型の分類や予後の推定には有用である
NCS
- 診断率の向上、
  - 4つ以上の運動神経
  - 3以上の感覚神経
  - F波
  - H-反射
- 数週間のをかけて連続NCSの実施を考慮する
  - NCSの所見は通常、症状発現2週間後に最も著明となり、初期では正常またはごくわずかな所見を示すことがある
  - NCSの所見は、疾患経過の初期に1つの亜型を疑うことがあるが、疾患経過の後期に別の亜型の特徴を示すことがある
  - 重症の症状(神経が興奮しないことがある)又は軽微な症状(神経が生理的に正常に見えることがある)のある患者では、NCSは有用でない場合がある
  - 結果の解釈は、ミエリン修復と様々な状況下での患者の検査によって混乱する可能性がある
- 急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(GBSの主な)の特徴
  - 脱髄の特徴(正確な数値は臨床検査値及び分類システムに依存する)
    - 運動神経伝導速度の低下(発現後数週間経過するまで現われないことがある)
    - 遠位潜時とF波潜時の延長
    - 経時的分散の増大
    - 伝導ブロック
  - 腓腹神経温存(異常な上肢感覚所見にもかかわらず正常な腓腹神経反応)
- 急性運動軸索型ニューロパチーの特徴
  - 複合筋活動電位振幅減少
  - 通常、脱髄の特徴がみられない患者もいるが、初期には一過性の潜伏期の延長や伝導ブロックが急速に回復する患者もいる(初期には脱髄を示唆し、AIDPの疑いがある)。
  - 正常な感覚所見
- AMANに類似するが、感覚振幅の低下も含む、急性運動および感覚軸索ニューロパチー(AMSAN)の特徴
- CMAPの著明な低下により回復の延長が懸念される
- NCSが定義した脱髄又は軸索型に対する治療を特異的に評価した無作為化試験はなく、種類の特定は管理に影響を与えないと考えられる(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 Apr; 88(4): 346)。
EMG
- 筋電図検査を実施する場合は、活動性の脱神経が発見される可能性を高めるため、発症後少なくとも4週間経過するまで延期することを考慮すべきである。
- 近位筋、遠位筋、及び傍脊椎筋に異常が認められることがある
- GBS発現約4週間後の所見(を含む)
  - 陽性の鋭波
  - 細動電位
  - 振幅と持続時間が正常な運動単位の漸増減
- GBS発現から数ヵ月後にみられる臨床的に弱い筋肉の所見は、慢性的な脱神経及び神経再支配の特徴を示している可能性がある
治験要約

ギラン-バレー症候群患者では、脱髄性電気生理学的特性が最もよくみられるタイプであるが、多くの患者ははっきりしない特性を有し、地域差がある

コホート研究: Brain 2018年10月1日; 141名(10名): 2866名↓PDF

詳細

studySummary
- 前向きコホート研究に基づく
- 6ヵ月～88歳の成人925名(平均年齢51歳、男性60%)を対象にGuillain-Barre症候群(GBS)の1年間追跡(International GBS Outcome Study [IGOS]より)を実施した。
  - 欧州及び米国の患者715名(アルゼンチン、ベルギー、カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、及び米国)
  - 69名の患者がアジア出身(日本、マレーシア、及び台湾)
  - バングラデシュの患者5名
  - 15名の患者はアフリカ又はオーストラリアからのものであった。
  - 残りの患者は地理的位置に関するデータが得られていない
- 欧米人患者と米国人患者の電気生理学的特性の比較アジア人(バングラデシュ人なし) vs.Bangladesh (ペアワイズ統計比較報告せず)
  - 脱髄率55% vs 45% vs 40% (p = 0.02)
  - 6% vs. 6% vs. 36% (p < 0.001)
  - 2% vs 2% vs 10% (p < 0.001)
  - 32% vs 31% vs 10% (p = 0.001)
  - 正常人では6% vs 17% vs 1% (p < 0.001)
- 脳: neurology20181001Brain1411028662866Reference – Brain 2018 Oct 1;141(10):2866PDF のジャーナル

生検及び病理学的検査

まれに神経生検の適応となる;生検の所見に以下のものがある
- 急性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー-ミエリン鞘の浸潤及び破壊を伴う末梢神経系全体にわたる多巣性単核細胞浸潤
- 急性運動軸索ニューロパチー-マクロファージがランビエ絞輪に浸潤し、重度の軸索変性を引き起こす可能性がある、無傷のまま残されたミエリン鞘
- 急性運動および感覚軸索性ニューロパチー-結節周囲腔へのマクロファージ浸潤-であるが、背側および腹側神経根への浸潤も影響を受ける可能性がある
- 参照 – Lancet 2005 Nov 5; 366(9497): 1653

肺機能検査

診察時に肺機能(努力肺活量および最大呼気圧など)を測定し、症状の進行(通常約2～4週間)を頻繁にモニタリングする;ギラン-バレー症候群患者の約30%で呼吸不全への進行が報告されている
ギラン・バレー症候群患者における挿管の適応症には以下のいずれかがある
- 15mL/kg未満の努力肺活量(年齢で補正した理想体重)
- 陰性吸気力<60cmのH₂ O
- 高炭酸ガス血症(動脈血CO₂分圧>6.4キロパサール[48mm Hg])
- 低酸素血症(動脈血O₂分圧が周囲空気中で7.5キロパサール未満[56mm Hg])
- 非効率的な咳嗽、嚥下障害、及び無気肺のうち2つ以上
- Reference – N Engl J Med 20 Jun 14;366(24):2294, Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
- 高炭酸ガス血症及び低酸素血症は、一般に呼吸不全の晩期所見である。挿管の必要性を評価するために肺機能を頻繁に測定する。詳しい情報については、参照
  - 急性呼吸不全-Patientへのアプローチ
  - 低酸素血症-Patientへのアプローチ
  - 機械的Ventilation
  - 肺機能Tests
ギラン・バレー症候群患者における人工呼吸器の必要性のリスク増大に関連する臨床因子については、呼吸不全のリスクに関する情報も参照すること

管理

TreatmentTreatment

管理概要

病状が進行している間(通常2～4週間)、必要に応じて集中治療室(ICU)にタイムリーに搬送する
呼吸不全及び身体障害の危険性を評価し、監視及び管理の戦略的を導くこと
生命を脅かす恐れのある症状発現を注意深くモニタリングする
アルソ
- 消化管及び膀胱の機能不全をモニタリングする
- 肺および尿路感染をモニタリングする
- 深部静脈血栓症及び褥瘡性潰瘍の予防を考慮する
- 疼痛を管理する
- 理学療法及び作業療法の開始を可能な限り早急に考慮し、回復を助け、長期の不動状態に関連する他の合併症を回避する
- 心理社会的支援を考慮する
非常に軽度の脱力があり、進行が止まった後に自立歩行が可能な患者は、サーベイランス及び支持療法を超えて治療を必要としない可能性がある(N Engl J Med 20 Jun 14; 366(24): 2294, Nat Rev Neurol 2014 Aug; 10(8): 469)。
診断後できるだけ速やかに静脈内免疫グロブリン投与(IVimmunoglobulin: IVIG)又は血漿交換(両者を除く)を開始
- IVIGの投与法-総用量として2g/kgを0.4g/kgの用量で1日1回5日間静脈内投与するか、又は1g/kgを1日1回2日間静脈内投与する
- 血漿交換療法は5セッションで構成され、体重に応じて2～3Lの血漿を2週間かけて実施する(2セッションは歩行可能な患者で改善を示すことがある);体液バランスの変化を軽減するために毎日実施するよりも頻度が低い
ギラン-バレー症候群の治療にはステロイド薬を使用しない
他の薬剤や処置の有効性を示すエビデンスはない
1回目の治療に起因する変動(安定期後の症状の悪化又は治療による改善)が認められた場合は、IVIG又はプラスマフェレーシスの2回目のコースを考慮すべきである
投与期間が1回を超える場合、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP)の疑いがある場合、

急性期の支持療法

初期評価

呼吸不全及び身体障害の危険性を評価し、監視及び管理の戦略的を導くこと
呼吸不全リスクを評価する
- ギラン-バレー症候群患者の約30%に人工呼吸器を必要とする呼吸不全への進行が報告されている
- ギラン・バレー症候群患者における挿管の適応症には以下のいずれかがある
  - 15mL/kg未満の努力肺活量(年齢で補正した理想体重)
  - 陰性吸気力<60cmのH₂ O
  - 高炭酸ガス血症(動脈血CO₂分圧>6.4キロパサール[48mm Hg])
  - 低酸素血症(動脈血O₂分圧が周囲空気中で7.5キロパサール未満[56mm Hg])
  - 非効率的な咳嗽、嚥下障害、及び無気肺のうち2つ以上
  - Reference – N Engl J Med 20 Jun 14;366(24):2294, Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
  - 高炭酸ガス血症及び低酸素血症は、一般に呼吸不全の晩期所見である。挿管の必要性を評価するために肺機能を頻繁に測定する。詳しい情報については、参照
    - 急性呼吸不全-Patientへのアプローチ
    - 低酸素血症-Patientへのアプローチ
    - 機械的Ventilation
    - 肺機能Tests
- 呼吸不全が進行する危険性を推定し、重症度判定及び集中治療室への入院に関する情報を提供する
- 治験要約
  
  入院時のエラスムスギラン・バレー症候群呼吸不全スコア(erasmus Guillain-Barre syndrome respiratory insufficiency score: EGRIS)は、ギラン・バレー症候群患者の人工呼吸器の必要性の予測に有用である
  
  Level2
  
  コホート研究: Ann Neurol 2010 Jun; 67(6): 781
  
  詳細
  
  studySummary2
  - レトロスペクティブコホート研究に基づく
  - 1件の小規模パイロット試験及び1件の観察試験から得られたGuillain-Barre症候群(GBS)患者188名を、Erasmus GBSの呼吸不全スコア(Respiratory Insufficiency Score: EGRIS)で評価した。
    - 補助なしで歩行できなかったGBS入院患者を対象としたIVIG及びメチルプレドニゾロンに追加したミコフェノール酸モフェチルの効果を評価したパイロット試験
    - 全障害レベルのGBS患者を対象とした観察試験
  - 報告されていない治療レジメン
  - 397名の患者から得られたデータを用いて、EGRISを実施した。
  - 人工呼吸器の必要性を予測するためのEGRISのスコアリングシステム
    - 総スコア範囲0(機械的人工換気のリスクが低い)～7(高リスク)
    - 「EGRIS」は、入院時の脱力感に基づく得点の合計である。
      - 筋力低下発現からの経過日数に基づいてポイントを選定する
        
        7日を超えた場合は0点
        
        4～7日後に1点
        
        3日以内の場合は2点
      - MRC(Medical Research Council)スケール(total score range 0[麻痺]～60[正常強度])で判定した筋力低下の重症度に基づくポイントを選定
        
        MRCスコア51～60の場合、0点
        
        MRCスコアが41～50の場合は1ポイント
        
        MRCスコア31-40の場合は2ポイント
        
        MRCスコア21～30の場合は3ポイント
        
        MRCスコア0～20の場合は4ポイント
      - 顔面および/または延髄の筋力低下がある場合、その他0点を設ける
  - 入院1週間以内に必要となった患者の14%(以下)
    - 低リスク(EGRIS 0～2点)の患者の4%
    - 中リスク(EGRIS 3～4ポイント)の患者の22%
    - 高リスク(EGRIS 5～7ポイント)の患者の75%
  - 人工呼吸器装着の必要性を予測する上で、EGRISは良好な識別能を示した(c-statistic 0.82)。
  - Annals of neurology20100601Ann Neurol676781781Reference – Ann Neurol 2010 Jun;67(6):781
- 治験要約
  
  ギラン-バレー症候群の患者では、症状発現から入院までの時間が短い、筋力低下、顔面筋力低下、並びに機械的人工換気の必要性のリスク増大に関連する舌咽神経及び迷走神経の障害
  
  コホート研究: Crit Care 2015 Sep 2; 19: 310↓詳細テキスト
  
  詳細
  
  studySummary
  - レトロスペクティブコホート研究に基づく
  - Guillain-Barre症候群(GBS)患者541名(平均年齢41歳、男性61%)を対象に、臨床的特徴及び人工呼吸器の必要性を評価した。
  - 80名(14.8%)に人工呼吸器が必要であった。
  - 多変量解析で人工呼吸器の必要性の増大に関連する因子として以下のものがある
    - 発症から入院までの時間の短縮(p <0.05)
    - 顔面筋力低下の有無(p <0.01)
    - 舌咽神経及び迷走神経の障害(p <0.01)
    - 最下点(最も重度の障害又は症状進行後の筋力低下の期間)での筋力低下(下部医学研究会議スコア)の増大(p <0.01)
  - Critical care20150290Crit Care19310310Reference – クリットケア2015 9月2日; 19:310全文
障害と脱力を評価する
- 非常に軽度の脱力があり、進行が止まった後に自立歩行が可能な患者は、サーベイランス及び支持療法を超えて治療を必要としない可能性がある(N Engl J Med 20 Jun 14; 366(24): 2294, Nat Rev Neurol 2014 Aug; 10(8): 469)。
- ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)能力障害尺度
  - 0 – 健康
  - 1 – 軽微な症状で走ることができる
  - 2 – 補助なしで10m歩けるが、走ることができない
  - 3 – 介助下で10m歩行可能
  - 4 – 寝たきり又は椅子
  - 5 – 少なくともその日の一部に必要な補助換気
  - 6名 – 死亡
  - 参照-J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 Apr;88(4):346

モニタリングと支持療法

症状が進行している間(通常2～4週間)、生命を脅かす恐れのある症状の発現がないか注意深くモニタリングする
アルソ
- 消化管及び膀胱の機能不全をモニタリングする
- 肺および尿路感染をモニタリングする
- 深部静脈血栓症及び褥瘡性潰瘍の予防を考慮する
- 疼痛を管理する
- 理学療法及び作業療法の開始を可能な限り早急に考慮し、回復を助け、長期の不動状態に関連する他の合併症を回避する
- 心理社会的支援を考慮する
非常に軽度の脱力があり、進行が止まった後に自立歩行が可能な患者は、サーベイランス及び支持療法を超えて治療を必要としない可能性がある(N Engl J Med 20 Jun 14; 366(24): 2294, Nat Rev Neurol 2014 Aug; 10(8): 469)。
呼吸不全をモニタリングする
- ギラン-バレー症候群患者の約30%で呼吸不全への進行が報告されている
  - より重度の脱力、症状発現から入院までの日数の短縮、並びに顔面及び/又は延髄の筋力低下の存在が呼吸不全のリスク増大と関連している(詳細は呼吸不全のリスクに関する情報を参照)
  - 呼吸不全のリスクが高い場合は、集中治療室への早期入院を考慮する
- 症状が進行中に頻繁に肺機能を測定する
- ギラン・バレー症候群患者における挿管の適応症には以下のいずれかがある
  - 15mL/kg未満の努力肺活量(年齢で補正した理想体重)
  - 陰性吸気力<60cmのH₂ O
  - 高炭酸ガス血症(動脈血CO₂分圧>6.4キロパサール[48mm Hg])
  - 低酸素血症(動脈血O₂分圧が周囲空気中で7.5キロパサール未満[56mm Hg])
  - 非効率的な咳嗽、嚥下障害、及び無気肺のうち2つ以上
  - Reference – N Engl J Med 20 Jun 14;366(24):2294, Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
  - 高炭酸ガス血症及び低酸素血症は、一般に呼吸不全の晩期所見である。挿管の必要性を評価するために肺機能を頻繁に測定する。詳しい情報については、参照
    - 急性呼吸不全-Patientへのアプローチ
    - 低酸素血症-Patientへのアプローチ
    - 機械的Ventilation
    - 肺機能Tests
  - 治験要約
    
    COVID-19に関連するGBS患者の28%に呼吸補助が必要であった
    
    J Neurol 2020 8 月 25 日前半のオンライン |詳細テキスト
    
    詳細
    
    studySummary
    - 症例報告及び症例シリーズのシステマティック・レビューに基づくシステマティック・レビューに基づく
    - COVID-19に関連する11～94歳(平均年齢55歳、男性69%)のギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者72名を記載した6月20日以前に公表された52件の症例報告及び症例集積検討
    - 患者の70%に報告された古典的ギラン-バレー症候群(急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)(詳細は病歴及び身体診察の要約を参照)
    - 以下の28%の患者に必要な呼吸補助
      - 21%に機械的人工換気
      - 7%に非侵襲的補助療法
    - PubMed32840686Journal of neurologyJ Neurology20200825 – 参考文献J Neurol 2020 8 25全文前半
不整脈をモニタリングする
- 一部の患者は一時的にペースメーカーが必要となることがある
- 詳しい情報については、心房Fibrillation、外来心電図Monitoring 、又は心電図(心電図)-誘導心電図及び院内心電図Monitoring を参照
嚥下障害をモニタリングする
- 重度の症状や誤嚥のリスクが高い場合は、経腸チューブ栄養が必要となることがある
- 参照、必要に応じて追加情報
血行動態、特に血圧変化をモニタリングする
- 長時間作用性降圧薬の使用を避けるとともに、血圧変化(自律神経不安定患者は特に薬剤に感受性を示す可能性がある)に対する積極的な管理を行うこと(Neurol Clin 2013 May; 31(2): 491
- 急性血圧上昇により、後部可逆性脳症症候群(posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES)に至る性がある(ギラン・バレー症候群の合併症としてのPRESの症例報告は、BMJ Case Rep 2016 Aug 3; 2016, BMJ Case Rep 2019 Jull 11; (7)で確認される)。
- 詳しい情報については「血行動態OB」を参照
イレウス、消化管機能不全、及び膀胱機能不全をモニタリングする
- イレウスにより、腸管壊死、穿孔、又は腹膜炎が発現することがある。
  - 持続的な疼痛、発熱、頻脈、又は代謝性アシドーシスなどの腹膜炎又は臨床的悪化(腸絞扼)の徴候が認められる場合には、手術が必要となることがある
  - 詳しい情報については、小腸OBを参照
- 便秘は宿便の原因となることがあり、緩下剤、用手的な宿便、および穿孔、腹膜炎、または大量出血がある場合は腹部手術(詳細はOBOBの便秘を参照)が必要となることがある。
- 膀胱うっ滞 – カテーテル留置や投薬が必要となることがある(詳細は神経原性卵巣腫瘍を参照)
肺感染症のモニタリング(詳細は急性Bronchitis、Adults における院内感染肺炎、又は人工呼吸器関連疾患を参照)
尿路感染症(カテーテル関連尿路感染症(catheter-associated urinary tract infection: CAUTI)、合併症を伴わない尿路感染症(UTI) (腎盂腎炎及び膀胱炎)、及び尿路感染症(Men )における膀胱炎及び上部尿路感染症のモニタリング
深部静脈血栓症予防を考慮する
- 症状がみられない場合もある
- 一部の患者には予防的抗凝固療法が適応となることがあるが、機械的予防法(段階的圧迫ストッキングまたは間歇的空気圧迫法)の有効性は不明である
- その他の情報については、静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism: VTE)予防を参照
褥瘡予防を考慮する
- 栄養不良および併存疾患のリスク増大
- 管理は臨床状態に依存し、重症潰瘍に対するデブリドマンおよび外科的修復を含む
- その他の情報については、皮膚の圧迫損傷及び軟部組織損傷を参照
疼痛管理(ほとんどの患者で報告されているが、重症化する可能性があり、数ヵ月間持続する)
- 考慮すべき薬理学的選択肢には、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)、及び神経障害性疼痛に対する薬剤(ガバペンチン、プレガバリン、及び低用量の三環系抗うつ薬の)がある。
- オピオイド長期使用を避ける
- 治験要約
  
  ガバペンチンはギラン-バレー症候群患者の疼痛を軽減する可能性があるが、エビデンスは限られている
  
  Level2
  
  Cochrane Review: chhCD009950Cochrane Database Syst Rev 2015 Apr 9;(4):CD009950
  
  詳細
  
  Summarygabapentinは、Guillain-Barre症候群患者において疼痛を軽減し、カルバマゼピンよりも有効であると考えられる(Cochrane Database 41:01/05/2015年4月9日)。 Guillain-Barre症候群患者において、DS-8201/01/05/2015年4月9日、01/01:41:00、PM225854612の投与により、疼痛軽減及びカルバマゼピンよりも有効性が認められる可能性がある。
  - Cochrane reviewによる限定的なエビデンスに基づくレビュー
  - Guillain-Barre症候群の患者277名を対象として疼痛の薬理学的治療を評価した3件のランダム化試験の系統的レビュー
  - いずれの試験も、急性期ギラン-バレー症候群患者を登録し、治療期間が1週間以上の患者を対象とした。
  - ガバペンチンは疼痛を有意に軽減した
    - 1件の試験では18名の患者を対象としたプラセボ
    - 36名の患者を対象とした1件の試験ではプラセボ又はカルバマゼピン
  - 1件の試験と223名の患者を対象としたメチルプレドニゾロンとプラセボを比較したが、疼痛に有意差は認められなかった
  - 最小の試験(18名)では有意差が認められなかったが、他の2件の試験では十分に報告されていない有害事象
  - CochraneCD009950The Cochrane database of systematic reviews20150409Cochrane Database Syst Rev4CD009950CD009950 Reference – chhCD009950Cochrane Database Syst Rev 2015 Apr 9;(4):CD009950

治療設定

生命を脅かす恐れのある状態がないか注意深くモニタリングするため、症状の進行(通常2～4週間)中に入院が必要となる
ICUにタイムリーに移送することを指標とする
将来の呼吸不全が強く疑われる場合、特に介護が不十分な介護のある非集中治療室に最初に入院した場合は、ICUへの早期入院を考慮すること。

薬剤

IV型免疫グロブリン(IVIG)

ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者に対する治療法として、IVIG及び血漿交換が第一選択薬である。
- GBSと診断された後できるだけ早く(できれば2週間以内に)開始する
- IVIGとプラスマフェレーシスの併用が、いずれかの単独療法よりも優れているとは示されていない
- IVIGは血漿交換よりも簡便で利用可能であり、有害事象が少なく、末梢静脈へのアクセスが良好であることから、IVIGが望ましいと考えられる。
米国神経学会(American Academy of Neurology: AAN)は、ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者の治療選択肢としてIVIGを推奨している
- GBS³の免疫療法に関する実践パラメータと
  - IVIGを投与する
    - 歩行介助が必要となる場合は、発症2週間以内の成人(AANレベルA)
    - 歩行介助を必要としない場合は、発症4週間以内の成人(AANレベルB)
    - 重症の小児(AANレベルB)
  - IVIGと血漿交換の効果は同等である
  - 血漿交換療法(AANレベルA)後又は免疫吸着療法(AANレベルU)後にIVIGを投与しない
- 神経筋疾患の治療におけるIVIGのガイドラインから
  - IVIGと血漿交換を併用しない(AANレベルB)
  - メチルプレドニゾロンとIVIG (AANレベルU)の併用を推奨するにはエビデンスが不十分である
  - 参考資料- 22454268ニューロロジー20年3月27日;78(13):1009PDF
4週間を超えて症状が発現した患者又は軽症(一般に介助なしで歩くことが可能と定義される)の患者では、IVIG及び血漿交換のエビデンスは限られている(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 Apr; 88(4): 346)。
IVIGの作用機序として考えられるものに以下のものがある
- 抗原提示に関与する共刺激分子の干渉
- 自己抗体、サイトカイン、接着分子の産生、マクロファージのFc受容体機能の調節
- 補体活性化と膜侵襲複合体の形成の阻害
- Reference – Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
投与
- 一般的に用いられる投与スケジュールは、総用量として2g/kgであり、0.4g/kgを1日1回5日間静脈内投与、又は1g/kgを1日1回2日間する
  - 5日間コースは有害事象のリスクが低い可能性があるため、5日間コースが好ましいと考えられるが、5日間と2日間のレジメンを比較するエビデンスは限られている
  - 詳しい情報については、比較静脈内免疫グロブリン(IVIG) OBOを参照
- 治療に関連した変動(IVIG又はプラスマフェレーシスによる治療後に回復又は安定化が認められた後に筋力低下が進行した場合)が認められた患者については、2クール目のIVIGを考慮すべきである
- 治療に起因する変動のない患者では、2クール目のIVIG投与が1クール目のIVIG投与より優れているとは示されていないが、エビデンスは限られたものである性がある
IVIGの有害事象には以下のものがある
- 軽度の反応(患者の10%に報告されている)、頭痛、悪心、悪寒、筋肉痛、胸部不快感、背部痛
- 中等度から重度の反応(まれ)-化学性髄膜炎;好中球減少症;手掌、足底、及び体幹の皮膚反応の遅延、赤い瘤及び落屑;急性腎不全;アナフィラキシー;脳卒中;心筋梗塞;及び肺塞栓
- Reference – Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
治験要約

静注免疫グロブリンおよびプラスマフェレーシスは、ギラン-バレー症候群の成人において同様の回復率を示す

Level1

Cochrane Review: chhCD002063Cochrane Database Syst Rev 2014 Sep 19;(9):CD002063

詳細

studySummary1
- Cochrane reviewに基づく
- ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者を対象として免疫グロブリン静脈内投与(IVimmunoglobulin: IVIG)を評価した件の無作為化試験又は準無作為化試験のシステマティック・レビュー
- 成人を対象としてIVIGとプラセボを比較した適切な試験はない
- 57名の小児を対象とした2件の試験では、IVIGは支持療法と比較して回復時間が短かった
- IVIGと血漿交換(別のコクランレビューでGBSに対する有効性が確認された血漿交換)の比較
  - 有意差なし
    - 536名の患者を対象とした5件の試験の解析では、4週間後の障害グレードの変化
    - 623名の患者を対象とした7件の試験の死亡率の分析
    - 388名の患者を対象とした4件の試験の解析において、治療に起因した有害事象
    - 445名の患者を対象とした3件の試験の解析では、再発又は治療に関連した変動
  - 495名の患者を対象とした4件の試験の解析では、IVIGは治療中止率の低下と関連していた
    - リスク比0.14(95% CI 0.05～0.36)
    - NNT 8-(血漿交換療法群の13%)
  - 多発性合併症の発現率はIVIG群6.8%、血漿交換群21.9%(p = 0.015、NNT 7)であり、147名の患者を対象とした1件の試験では、
  - 小児のサブグループ解析を支持するにはデータが限られている
- 1件の試験では、免疫吸着後のIVIGは4週後の身体障害を免疫吸着単独と比較して有意に減少させたが、37名の患者を対象とした1件の試験では、1年後の有意差は認められなかった
- 4週間後の機能障害グレードの改善について比較した結果、有意差は認められなかった
  - 成人249名を対象とした1件の試験では、血漿交換後のIVIGと血漿交換単独を比較していた
  - 38名の患者を対象とした1試験でのIVIGと免疫吸着の比較
  - 成人39名を対象とした1件の試験では、IVIG 2.4g/kg対IVIG g/kg
  - 49名の小児を対象とした1件の試験では、2日間の標準IVIG投与 vs 5日間の投与
- CochraneCD002063The Cochrane database of systematic reviews20140919Cochrane Database Syst Rev9CD002063CD002063 Reference – chhCD002063Cochrane Database Syst Rev 2014 Sep 19;(9):CD002063
- 同一臨床試験(J Clin Neuromuscul Dis 2016 Sep; 18(1): 1)のより最近のシステマティック・レビューで一貫性のある結果
臨床試験の実施可能性

エビデンス(エビデンス)更新(2021年6月17日)

治験要約

2回目のIVIG投与で機能障害が改善しない可能性がある

Level2

重篤な有害事象のリスク増大

Level1

Guillain-Barre症候群の青年および成人患者で、初回投与後の予後不良で

無作為化試験: Lancet Neurol 2021 Apr; 20(4名): 275名

詳細

studySummary
- 障害に対する信頼区間が広い無作為化試験に基づくランダム化試験
- Guillain-Barre症候群で入院中の歳以上の患者で、標準的なIVIG投与から7～9日後の予後不良な99名を、2回目のIVIG投与群とプラセボ群に無作為に割り付け、26週間追跡した
  - IVIG: 2g/kgを5日間投与
  - すべての患者に低分子ヘパリンを含む標準的な支持療法を実施した
- 修正エラスムス・ギラン・バレー症候群転帰スコア(mEGOS)が6点以上と定義される予後不良(スコアが低いほど予後が良好であることを示す範囲0～点)
- 主要アウトカムは身体障害であり、ギラン・バレー症候群身体障害スケール(範囲: 0～6点、無症状: 0点、死亡: 6点)で標準的なIVIG治療開始4週間後に評価した。
- 2回目のIVIG投与群とプラセボ群を比較したベースライン特性
  - 年齢の中央値66歳対59歳
  - 女性の割合(%) 37% vs. 23%
  - 先行する下痢の発現率は49%対32%
  - 無作為化時の障害スコアが4～5であったのは98% vs 97.7%
- 解析に組み入れた患者の93.9%(93名)
- 2回目のIVIG投与とプラセボとの比較
  - 4週目の障害スコア中央値4点対4点(有意ではない)
  - 4週後の能力障害スコアが1ポイント以上改善した割合(37% vs 27%)(調整オッズ比1.8、95% CI 0.6～5.3)は、有益性又は有害性の可能性を含むが、有意ではない
  - 死亡を除く重篤な有害事象の発現率は51% vs 23% (p = 0.005、NNH 3)
  - 死亡率8% vs 0%(p値なし)
- 8、、及び26週後の障害スコア、医学研究会議(Medical Research Council: MRC)及び神経障害全般限局性スケールスコア、又は人工呼吸器の必要性に有意差は認められなかった。
- 両群で最もよく認められた重篤な有害事象は肺炎であった(24% vs 16%)。
- PubMed33743237The Lancet.NeuroylogLancet Neurol20210401204275-283275Reference – SID-GBS試験(Lancet Neurol 2021 Apr; 20(4): 275)編集はLancet Neurol 2021 Apr; 20(4): 249頁に掲載されている。
治験要約

IVIGはGBS小児の回復を促進しない可能性がある

Level2

無作為化試験: 15995024Pediatrics 2005年7月; 116名(1名): 8名↓詳細テキスト

詳細

studySummary2
- 小規模無作為化試験に基づく
- 5メートル歩行可能なGBS小児21名を、IVIG 1g/kg群に2日間無作為に割り付けた。
  - IVIGと無治療の比較、8日後と32日後の主な障害スコアの改善(p = 0.046)
- GBSを認め、5メートル歩行が不可能な51名の小児(無治療群からの5名を含む)を、IVIG 1g/kgの2日間投与群またはIVIG 0.4g/kgの5日間投与群に無作為に割り付けた
  - 歩行可能に回復するまでの日数(中央値19日 vs 13日)に有意差なし
- Pub159509509Pediatrics 200750Pediatrics 116188 Reference – 1595024Pediatrics 2005年7月; 116名(1名): 8名のフルテキスト(論説)は、159506Pediatrics 2005年7月; 116名(1名): 226名のフルテキストで閲覧可能である。
治験要約

ミラー・フィッシャー症候群の患者では、プラスマフェレーシスではなくIVIGにより、眼筋麻痺又は運動失調の改善がわずかに早まる可能性があるが、完全回復までの時間への影響はみられない

Level2

コホート: 17404197Neurology 2007 Apr 3; 68(14): 1144

詳細

studySummary2
- レトロスペクティブコホート研究に基づく
- IVIG (28名)、血漿交換療法(23名)、及び免疫療法なし(41名)の治療歴があるミラーフィッシャー症候群患者92名をレビューした
- IVIGと無治療の比較、寛解
  - 日後対13.5日後の眼筋麻痺(p = 0.04)
  - 8日間対10日間の運動失調(p = 0.027)
- 症状消失までの時間について両群間に有意差は認められなかった
- PubMed17404197Neurology20070403Neurology681411441144 Reference – 17404197Neurology 2007 Apr 3;68(14):1144
Miller Fisher シンドロームおよびCochrane review (chhCD004761Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20; (1): CD004761)で見出された臨床変種およびその免疫療法を評価する無作為化または非ランダム化の予備的コントロール試験

コルチコステロイド

ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者の治療にはコルチコステロイドを投与しない(AANレベルA)³
コルチコステロイドの単独投与、あるいは免疫グロブリン静注または血漿交換との併用投与は、ギラン-バレー症候群の患者に有益であるとは示されておらず、回復を障害する可能性がある
治験要約

経口コルチコステロイドはギラン-バレー症候群患者の回復を遅らせる可能性がある

Level2

Cochrane Review: chhCD001446Cochrane Database Syst Rev 2016 Oct 24;(10):CD001446

詳細

studySummary2
- 方法論的限界を伴う試験のコクランレビューに基づく
- ギラン・バレー症候群の患者653名を対象としてコルチコステロイドとプラセボまたは無治療を比較した8件の無作為化試験または準無作為化試験のシステマティック・レビュー
- 5件の試験は経口ステロイド薬を評価していた(いずれも割付けの隠蔽化及び/又は被験者数の少なさを含む方法論的制限があった)。
- すべての経口ステロイドレジメンは、プレドニゾロン40mg/日に相当する用量を2週間以上投与するものであった
- 7段階評価(健康人0名、死亡者6名)
- 経口ステロイド薬と対照との比較
  - 0名の患者を対象とした4件の試験の解析では、経口コルチコステロイドは4週間後の身体障害グレードの改善が低かった(平均差-0.82、95% CI -1.47～-0.17)。
  - 有意差なし
    - 1件の試験ではヵ月後の機能障害グレード(40名)
    - 138名の患者を対象とした5件の試験の死亡率の分析
- CochraneCD001446The Cochrane database of systematic reviews20161024Cochrane Database Syst Rev10CD001446CD001446 Reference – chhCD001446Cochrane Database Syst Rev 2016 Oct 24;(10):CD001446
治験要約

静注コルチコステロイド(単独または静注免疫グロブリンとの併用)は、ギラン-バレー症候群の患者の身体障害を改善しないことがある

Level2

Cochrane Review: chhCD001446Cochrane Database Syst Rev 2016 Oct 24;(10):CD001446

詳細

また、Guillain-Medicineny Particine _Medicinen Neuromedicine _Family _Medicinen Emedicine _Medicine _Acergency Database 2017: 04/28/2016 Oct 24/28/2017/0428/2017/28/2017: 04: 03: 00 PM2277758123(単独又は静注免疫グロブリンとの併用)により、ギラン・バレー症候群患者の身体障害の改善は認められないと考えられる。
- Cochrane reviewにより限定されたCochrane review
- ギラン・バレー症候群の患者653名を対象としてコルチコステロイドとプラセボまたは無治療を比較した8件の無作為化試験または準無作為化試験のシステマティック・レビュー
- 3件の試験はメチルプレドニゾロンの静脈内投与を評価しており、2件の試験は解析のためのデータがあった。
  - 1件はメチルプレドニゾロン単独療法を評価しており、1件は静注免疫グロブリンへのメチルプレドニゾロンの追加を評価した試験であった。
  - メチルプレドニゾロン500mg/日を5日間静脈内投与した
- メチルプレドニゾロン静脈内投与と対照との比較
  - 障害グレードに有意差なし
    - 467名の患者を対象とした2件の試験の解析では、4週間後に
    - 455名の患者を対象とした2件の試験の6ヵ月後の解析(2件の試験ではヵ月後の結果が一致し、患者431名)
  - 467名の患者を対象とした2件の試験の解析では死亡率に有意差は認められなかった
  - 関連するメチルプレドニゾロンの静脈内投与
    - 467名の患者を対象とした2件の試験の分析でインスリンを必要とする糖尿病の増加(リスク比2.21、95% CI 1.19～4.)
    - 467名の患者を対象とした2件の試験の解析では、高血圧の減少(リスク比0.15、95% CI 0.05～0.41)
- CochraneCD001446The Cochrane database of systematic reviews20161024Cochrane Database Syst Rev10CD001446CD001446 Reference – chhCD001446Cochrane Database Syst Rev 2016 Oct 24;(10):CD001446
Miller Fisher シンドロームおよびCochrane review (chhCD004761Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20; (1): CD004761)で見出された臨床変種およびその免疫療法を評価する無作為化または非ランダム化の予備的コントロール試験

その他の薬剤

治験要約

トリプテリギウムポリグリコシドは軽度から重度のギラン・バレー症候群患者の8週後の身体障害を改善する可能性がある

Level2

重症患者においてエクリズマブ、インターフェロンβ-1a、脳由来神経栄養因子、及び脳脊髄液濾過が4週後の機能障害を改善するかを評価するための十分なエビデンスはない

Cochrane Review: Cochrane Database Syst Rev 2020 Jan 25;1:CD008630

詳細

studySummary
- 小規模試験のコクランレビューと、臨床的に重要でないと思われる相違点を含む信頼区間
- 急性ギラン・バレー症候群の15歳以上の成人および青年151人を対象に血漿交換、免疫グロブリン静注およびコルチコステロイドによる単剤療法以外の薬理学的治療を評価した6件のランダム化試験のシステマティック・レビュー
- すべての試験は重度の疾患(介助なしで歩くことができない)患者を対象としており、1件の試験は軽度の疾患(介助なしで歩くことができる)患者を対象としていた。
- 軽度から重度のギラン-バレー症候群患者43名を対象とした1試験では、中国薬草療法であるtripterygiumポリグリコシド60-80mg/日を4週間経口投与後、30-45mg/日を4週間静脈内投与 vs デキサメタゾン15-20mg/日を15日間静脈内投与後、5-10mg/日を7日間静脈内投与した後、プレドニゾン30-60mg/日を経口投与し、5-10mgを2週間毎に減量した
  - 障害≧1点の8週後の改善率(範囲: 0～6点)91% vs 62%(改善率: 1.47、95% CI 1.02～2.11)は有意であったが、信頼区間には臨床的に重要でないと考えられる差が含まれる
  - 4.5%(1名に消化管毒性)又は0%(有意差なし)に発現した有害事象
- 4週間後の身体障害の改善について比較した結果、有意差は認められなかった
  - 41名の成人を対象とした2件の試験の解析では、エクリズマブとプラセボの比較では、結果は有意な不均一性のため限定的であった
  - 19名の患者を対象とした1件の試験ではインターフェロンβ-1aとプラセボが比較された
  - 成人10名を対象とした1件の試験では脳由来神経栄養因子とプラセボを比較
  - 15歳を超える患者37名を対象とした1件の試験では、脳脊髄液濾過と血漿交換を比較した
- [863PubMed31981] コクラン・データベースのシステマティック・レビュース・コクラン・データベースSyst Rev 20201月25日;1:CD008630参照-コクラン・データベースSyst Rev 20201月25日;1:CD008630
治験要約

静脈内免疫グロブリンにエクリズマブを追加しても、GBS患者の能力障害は軽減しない可能性がある

Level2

無作為化試験: Lancet Neurol 2018年6月17日(6名): 519名

詳細

試験概要 IV免疫グロブリンに加えてエクリズマブを2IV投与すると、GBS患者の障害を軽減できない可能性がある(Lancet Neurol 2018 Jun)08/02/2019 12:42:45 PMNeurologic_DisordersNeurologic_DisordersIV eculizumab、IV免疫グロブリンに加えて、GBS患者の障害を軽減できない可能性がある(Lancet Neurol 2018 Jun)08/02/2019 12:42:45 PM
- 小規模無作為化試験に基づく
- 介助なしで歩行できず、症状の発現が2週間以内のGBSを有する成人34名(年齢の中央値約56歳、男性71%)を、免疫グロブリン静注(IVIG)0.4g/kgを1日1回5日間+エクリズマブ900mgを1週間に1回静脈内投与 vs IVIG + プラセボを4週間投与する群に無作為に割り付けた
- エクリズマブとプラセボの比較(いずれの比較でも有意差なし)
  - 4週後の歩行能力61% vs 45%
  - 66% vs 61%において4週間後の6ポイントGBS障害尺度で1ポイント以上改善
  - 24週間後の6ポイントGBS障害尺度で95%対91%で1ポイント以上改善
- 不眠症(エクリズマブ群の26%、プラセボ群の9%)、鼻咽頭炎(17% vs 0%)、及び発疹(17% vs 0%)などの有害事象発現リスクの増大との関連性が認められたエクリズマブ
- エクリズマブ治療歴のある1名にアナフィラキシー、頭蓋内出血、及び脳膿瘍が発現した。
- 死亡及び治験開始24週間以内の再燃は認められなかった
- Lancet.Neurology20180601Lancet Neurol176519519Reference – Lancet Neurol 2018 Jun;17(6):519
治験要約

アマンタジンはギラン・バレー症候群の患者の疲労を軽減しない可能性がある

Level2

無作為化試験: 16361594J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006年1月; 77名(1名): 61名↓詳細テキスト

詳細

studySummary2
- 統計的検出力が不十分なランダム化クロスオーバー試験に基づく
- クロスオーバー試験では、GBSを有し、かつ少なくとも2週間後に重度の疲労を示した患者80名を、アマンタジン群またはプラセボ群に無作為に割り付けた
- 解析対象74名
- 無作為化前の疲労軽減
- 疲労、不安、うつ病、ハンディキャップ、及び生活の質に関して、アマンタジンとプラセボとの比較で有意差は認められなかった
- 疲労の重症度スコアの平均変化はアマンタジンに有利であったが、統計的有意差には達しなかった(p = 0.076)。
- 盲検解除前に、75%の患者はプラセボの代わりにアマンタジンの継続を希望した
- PubMed16361594Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry20060101J Neurol Neurosurg Psychiatry7716161 Reference – 16361594J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Jan;77(1):61full-text
- Cochrane review (chhCD008146Cochrane Database Syst Rev 2014 Dec 18; (): CD008146)で見出されたGuillain-Barre シンドロームの患者における枯渇のための薬剤を評価する追加試験はない

処置

血漿交換

ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者の治療には、静注免疫グロブリン(IVimmunoglobulin: IV)及び血漿交換が第一選択薬となる
- GBSと診断された後できるだけ早く(できれば2週間以内に)開始する
- IVIGとプラスマフェレーシスの併用が、いずれかの単独療法よりも優れているとは示されていない
- IVIGは血漿交換よりも簡便で利用可能であり、有害事象が少なく、末梢静脈へのアクセスが良好であることから、IVIGが望ましいと考えられる。
ガイドライン機関は、ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者の治療選択肢として血漿交換を推奨している。
- 米国神経学会(American Academy of Neurology: AAN)のGuillain-Barre症候群の免疫療法に関する実践パラメータ
  - プラスマフェレーシスを施す
    - 発症4週間以内の非歩行可能な成人(AANレベルA)
    - 発症2週間以内の歩行可能な成人(AANレベルB)
    - 重症の小児(AANレベルB)
  - IVIGと血漿交換の効果は同等である
- 米国アフェレーシス学会(American Society for Apheresis: ASFA)の治療的プラスマフェレーシスに関する推奨事項
  - 1～1.5回の総血漿量(total plasma volume: TPV)であり、10～14日間に及ぶ5～6回の治療において、1日おきにアルブミンを補充液として使用することが提案されている
  - GBS (ASFA category I、グレード1A)に対する一次治療として血漿交換が用いられる
  - IVIG 2g/kg終了後のGBSに対する血漿交換治療(ASFAカテゴリーIII、グレード2C)
  - PubMed23868759Journal of Clin Apheresis20130701J Clin Apher283145145 Reference – American Society for Apheresis (ASFA) 臨床における治療的アプレセシスの使用に関するガイドライン(cxh89150778pmc23868759pJ Clin Apher 2013 Jul;28(3):145)
IVIG及びプラスマフェレーシスのエビデンスは、治療開始前4週間を超えて症状が発現した患者及び軽症(一般に介助なしで歩くことが可能であると定義される)の患者では限られている(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 Apr; 88(4): 346)。
血漿交換で自己抗体、免疫複合体、補体、サイトカイン、及びその他の非特異的炎症メディエーターなどの体液性因子を除去する
- プラスマフェレーシスでは、鎖骨下静脈、内頸静脈、又は大腿静脈からの大きなダブルルーメンカテーテルを必要とする
- 水分摂取量と水分排出量、血圧、及び脈拍をモニタリングする
- 患者が血行動態が不安定であるか、血液凝固パラメータに異常がある場合、血漿交換は禁忌である。
- 有害事象には、気胸、低血圧、敗血症、肺塞栓症、静脈穿刺による出血、低血小板、凝固系パラメータの延長、低カルシウム血症、クエン酸塩毒性、及び貧血がある。
- Reference – Neurol Clin 2013 May;31(2):491full-text
GBS患者に対する血漿交換療法などのレジメン
- 5セッション、体重に応じて2～3Lの血漿を投与し、発症4週間以内(できれば2週間)に2週間かけて投与
- 歩行可能な患者さんには、2回の治療で改善が認められることがあります
- 体液バランスの変動を軽減するために毎日よりも低頻度で実施する
治療に関連した変動(IVIG又はプラスマフェレーシスによる治療後に回復又は安定化が認められた後に筋力低下が進行した場合)が認められる患者には、2クール目のプラスマフェレーシスを考慮すべきである
治療に起因する変動のない患者では、2クール目のプラスマフェレーシスが1クール目より優れているとは示されていないが、エビデンスは限られた性がある
治験要約

プラスマフェレーシスはGBS患者の身体障害を軽減する

Level1

Cochrane Review: chhCD001798t c pCochrane Database Syst Rev 2017 Feb 27;(2):CD001798 |詳細テキスト

詳細

studySummary
- Cochrane reviewに基づく
- GBS患者1,117名を対象として血漿交換を評価した8件の無作為化試験のシステマティック・レビュー
- 1件を除くすべての試験で、小規模でアウトカム評価者の盲検化が不適切であることなど、1件以上の制限があった
- 患者盲検化を行った試験はなかったが、いずれの試験の著者らも偽血漿交換の使用に関する倫理的懸念を報告していた。
- 支持療法単独と比較して、プラスマフェレーシスは関連がある
  - 患者623人を対象とした5件の試験の解析において4週間後に6ポイントGBSの障害尺度で1ポイント以上改善する可能性の増加
    - RR 1.64(95% CI 1.37～1.96)
    - NNT 3-7(支持療法群の35%)
  - 623名の患者を対象とした5件の試験の解析では、4週間後の機械的人工換気に依存するリスクが減少した
    - リスク比(RR)0.53(95% CI 0.39～0.74)
    - 4週後に人工呼吸器に依存したNNT 6-15(支持療法群の27%)
    - いずれの試験もリスクは数値的に低かったが、方法論的に限界があったのは1件の試験のみで有意な低下であった
  - 349名の患者を対象とした3件の試験の解析では、4週間補助で歩行する可能性が高かった(いずれの試験も方法に限界があった)。
    - RR 1.6(95% CI 1.19～2.15)
    - 支持療法群の27%において4週後に補助歩行を用いたNNT 4-20
  - 404名の患者を対象とした5件の試験の解析では、1年後の完全筋力回復の可能性が増大したが、CIには臨床的に重要でないと考えられる差が含まれる
    - RR 4(95% CI 1.07～1.45)
    - NNT 4-26(支持療法群の55%)で1年後に筋力が完全に回復
  - 649名の患者を対象とした6件の試験の解析では、6～ヵ月後の再燃リスクの増大が認められたが、CIには臨床的に重要でない可能性のある差が含まれる
    - RR 2.89(95% CI 1.05～7.93)
    - NNH -1,666で6～ヵ月後に再燃が認められた支持療法群の%
- リスクの変化に関連しない血漿交換
  - 556名の患者を対象とした3件の試験の解析では、入院中の重篤な感染症
  - 649名の患者を対象とした6件の試験の解析では、平均1年後の死亡
- PubMed28241090The Cochrane database of systematic reviews20170227Cochrane Database Syst Rev2CD001798CD001798 Reference – chhCD001798t c pCochrane Database Syst Rev 2017 Feb 27;(2):CD001798full-text
治験要約

静注免疫グロブリンおよびプラスマフェレーシスは、ギラン-バレー症候群の成人において同様の回復率を示す

Level1

Cochrane Review: chhCD002063Cochrane Database Syst Rev 2014 Sep 19;(9):CD002063

詳細

studySummary1
- Cochrane reviewに基づく
- ギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者を対象として免疫グロブリン静脈内投与(IVimmunoglobulin: IVIG)を評価した件の無作為化試験又は準無作為化試験のシステマティック・レビュー
- 成人を対象としてIVIGとプラセボを比較した適切な試験はない
- 57名の小児を対象とした2件の試験では、IVIGは支持療法と比較して回復時間が短かった
- IVIGと血漿交換(別のコクランレビューでGBSに対する有効性が確認された血漿交換)の比較
  - 有意差なし
    - 536名の患者を対象とした5件の試験の解析では、4週間後の障害グレードの変化
    - 623名の患者を対象とした7件の試験の死亡率の分析
    - 388名の患者を対象とした4件の試験の解析において、治療に起因した有害事象
    - 445名の患者を対象とした3件の試験の解析では、再発又は治療に関連した変動
  - 495名の患者を対象とした4件の試験の解析では、IVIGは治療中止率の低下と関連していた
    - リスク比0.14(95% CI 0.05～0.36)
    - NNT 8-(血漿交換療法群の13%)
  - 多発性合併症の発現率はIVIG群6.8%、血漿交換群21.9%(p = 0.015、NNT 7)であり、147名の患者を対象とした1件の試験では、
  - 小児のサブグループ解析を支持するにはデータが限られている
- 1件の試験では、免疫吸着後のIVIGは4週後の身体障害を免疫吸着単独と比較して有意に減少させたが、37名の患者を対象とした1件の試験では、1年後の有意差は認められなかった
- 4週間後の機能障害グレードの改善について比較した結果、有意差は認められなかった
  - 成人249名を対象とした1件の試験では、血漿交換後のIVIGと血漿交換単独を比較していた
  - 38名の患者を対象とした1試験でのIVIGと免疫吸着の比較
  - 成人39名を対象とした1件の試験では、IVIG 2.4g/kg対IVIG g/kg
  - 49名の小児を対象とした1件の試験では、2日間の標準IVIG投与 vs 5日間の投与
- CochraneCD002063The Cochrane database of systematic reviews20140919Cochrane Database Syst Rev9CD002063CD002063 Reference – chhCD002063Cochrane Database Syst Rev 2014 Sep 19;(9):CD002063
- 同一臨床試験(J Clin Neuromuscul Dis 2016 Sep; 18(1): 1)のより最近のシステマティック・レビューで一貫性のある結果
治験要約

GBSと呼吸不全を有する小児において、プラスマフェレーシスはIVIGと比較して機械的人工換気の持続時間を短縮する可能性がある

Level2

ランダム化試行: mdc21745374pCrit Careit 2011 Jul 11;15(4): R164 |詳細テキスト

詳細

studySummary2
- 小規模無作為化試験に基づく
- 疾患発症14日以内に気管内人工呼吸を必要とするGBS小児41名を、血漿交換療法(1日あたり5日間)群とIVIG (0.4g/kg/日を5日間)群に無作為に割り付けた。
- 血漿交換とIVIGの比較
  - 機械的人工換気期間の中央値11日対13日(p = 0.037)
  - ICU滞在期間の中央値は15日 vs 16.5日(有意差なし)
  - 独立して10m歩行する能力は95.2% vs 90%(有意差なし)
- PubMed217345745Crit Care 201107454R164 Reference – mdc2137454pCrit Care 2011 Jull 11;15(4): R164full-text、コメントはmdc21888680pCrit Care 2011 7月28;15(4): 174に記載されている。
Miller Fisher シンドロームおよびCochrane review (chhCD004761Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20; (1): CD004761)で見出された臨床変種およびその免疫療法を評価する無作為化または非ランダム化の予備的コントロール試験

その他の処置

米国神経学会は³の使用を推奨するにはエビデンスが不十分であると考えている
- 免疫吸着療法(AANレベルU)
- 脳脊髄液濾過(AANレベルUI)

その他の管理

リハビリテーション

理学療法や作業療法の早期開始は、関節可動域の維持、拘縮の予防、及びリハビリテーションの開始に有用である
治験要約

重症Guillain-Barre症候群患者において、集学的リハビリテーションにより機能的転帰及びQOLが改善する可能性がある

Level2

システマティック・レビュー: Eur J Phys Rehabil Med 20 Sep; 48(3): 507

詳細

studySummary
- 複数の観察研究のシステマティック・レビュー
- 重症度にかかわらずギラン-バレー症候群(GBS)の患者を対象として集学的リハビリテーション、理学療法、又は運動を評価した8件の試験のシステマティック・レビュー
  - GBSの慢性期(および一般に軽度の障害)の患者を対象とした以下の1件のランダム化試験
  - 重篤なGBS患者8名を対象とした3件の観察試験
    - 2件の研究では、ヵ月間までの集学的リハビリテーション(理学療法、作業療法、ソーシャルワーク、看護、心理学、及びその他の関係する医療提供者を含む)が、2つ以上の専門分野にわたる治療が評価された。
    - 1件の研究では、集学的リハビリテーション(詳細不明)が評価された。
    - 3件の試験はいずれも、リハビリテーション中又はリハビリテーション後に障害及び生活の質の指標が改善したことを報告していた。
  - 他の4件は症例報告又は非対照試験であった。
- PubMed22820829European journal of physical and rehabilitation medicineEur J Phys Rehabil Med20120901483507-22507 Reference – Eur J Phys Rehabil Med 2012 Sep;48(3):507
- Cochraneによる同じ研究のレビュー(chhCD008505Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD008505)で見出された一貫した結果
治験要約

集中リハビリテーションプログラムはGBS慢性期の身体障害を軽減すると考えられる

Level3

無作為抽出トライアル: 21667009J Rehabil Med 2011 Jun;43(7): 638 |詳細テキスト

詳細

studySummary3
- 影響の大きさがランダム化試験であるか否かが患者にとって重要であるか否かが不明確なランダム化試験に基づく
- GBS後の慢性期の患者79名を、より強力なリハビリテーションプログラム群又はそれほど強力でないリハビリテーションプログラム群に無作為に割り付けた
  - 集中的なリハビリテーションとして、外来患者を中心としたリハビリテーションが最長週間、1時間/週3回まで実施された
  - 集中力の低いリハビリテーションでは、30分間の身体プログラム(歩行、ストレッチ)を1週間に2回および自宅での通常の活動で行う自宅での自己管理が含まれた
- intention-to-treat解析のヵ月時点で69名の患者
- 機能的自立度評価尺度(functional independence measure: FIM)スコアを用いて評価するFIMスコア(activity: 活動性評価項目13項目、援助の必要性評価項目1項目(要支援合計)から7項目(自立)までの4項目のサブスケール
- 著者らは、FIM運動スコアの3ポイント改善が臨床的に重要な最小限の差であると報告した(MCID)。
- 強度の低いリハビリテーションと比較
  - GBS診断からの経過時間の中央値5.3年 vs 6.5年
  - ベースライン時のFIM運動スコアの中央値86%対82%(全79名)
  - intention-to-treat解析におけるFIM motor score 4 vs 0の改善の中央値(p = 0.003)
  - FIM運動スコアの改善率(68.6% vs 32.4%)(p<0.05、NNT 3)
  - FIM運動スコアの3ポイント改善率(54% vs 3%)(p<0.05、NNT 2)
  - intention-to-treat解析(79名)では、FIM運動スコアの3ポイント改善率は47.5% vs 15.4% (p < 0.05、NNT 4)
  - 機能低下が2.9% vs 4% (p < 0.001、NNT 3)
- PubMed21667009Journal of rehabil medicance 20110601J Rehabil Med437638638 Reference – 21667009J Rehabil Med 2011 Jun;43(7): 638全文
- 著者らは、FIM運動スコアに3ポイント改善が認められた患者の割合を明らかにした。記事では、改善率(%)と改善率(3点以上の改善率)が報告された。また、一般的に認められているFIM運動スコアのMCIDは17ポイント(16401435Arch Phys Med Rehabil 2006 Jan;87(1):32)であるが、このMCIDはGBS患者には適用されない可能性がある。

フォローアップ

治療に関連した変動(treatment-related fluation: TRF)のをモニタリングする
- TRF
  - 免疫グロブリン静脈内投与又はプラスマフェレーシスによる治療後に筋力低下が改善又は安定した後に悪化することを指す
  - ギラン-バレー症候群の患者の約10%に、通常は初期治療から2ヵ月以内に発症すると報告されている
  - 自己免疫反応が続くと考えられる
- 急性発症の慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー(CIDP)(GBS初発患者の約5%に発現)が疑われる場合
  - 1個を超えるTRF、特に最初の症状発現から2ヵ月を超えた場合
  - 最初は急速に進行し、その後4週間を超えて進行
Guillain-Barre症候群の既往歴は、米国で認可されているCOVID-19ワクチン(Centers for Disease Control and Prevention Interim clinical concentrols for COVID-19 vaccines [CDC 2021 Mar])の禁忌ではない。

合併症

ギラン-バレー症候群は、症状が進行(通常2～4週間)したり、プラトー(数週間から数ヵ月間持続する)したり、したりすると、重症化する可能性があります
- 生命を脅かす可能性のある症状には以下のものがある
  - 呼吸不全
  - 心不整脈
  - 嚥下障害
  - 血圧変化
  - イレウス
- その他の合併症
  - 消化管および膀胱の機能不全
  - 肺および尿路感染
  - 長期間の不動状態に伴う深部静脈血栓症、褥瘡性潰瘍、及びその他の合併症
- 詳しい情報については、モニタリングと支持療法を参照すること
ほとんどの患者は、仕事及び日常の活動性の変更を必要とする持続性の軸索喪失に起因する長期の残存痛又は倦怠感を有する
治験要約

ギラン-バレー症候群の患者は、心理的および行動的共存症のリスクが増大する可能性がある

システマティックレビュー: cxh1162998t pmdc26999767pMuscle Nerve 2016 Jun;54(1):1

詳細

studySummary
- 主に観察研究のシステマティック・レビューに基づく
- 炎症性ニューロパチーの患者1,853名を対象として心理的および行動的併存疾患を評価した18件の研究(ランダム化試験1件および観察試験17件)のシステマティック・レビュー
- ギラン-バレー症候群の患者を評価した16件の研究
- ギラン-バレー症候群に関連する併存疾患には、不安(9件)、うつ病(8件)、疲労(4件)、精神病(3件)、心的外傷後ストレス障害(2件)、及び睡眠不足(1件)があった。
- PubMed26999767Muscle & nerve20160601Muscle Nerve54111 Reference – cxh116122998t pmdc26999767pMuscle Nerve 2016 Jun;54(1):1

予後

報告された死亡率3%～7%
- 通常は呼吸不全、感染症、又は症状が進行中の自律神経機能不全による(通常は症状発現から2～4週間以内)
- 死亡することもある
  - 集中治療室退院後および非集中治療室へ
  - 遅発性診断後(特に小児)
大部分の患者は完全に回復するか、または軽度の障害を有するが、回復には数年を要することがある
- 軽度の脱力感を有する患者では、無治療で症状が回復することがある
- 6ヵ月後に補助なしで歩けなくなることが患者の20%で報告された
- 患者の87%(通常は発症から1～3年以内)に完全回復したか、軽微な障害のみが報告された
- 持続する症状には以下のものがある
  - 残存する疼痛及び疲労(大半の患者)のため、生活様式及び仕事の変更につながる可能性がある
    - 持続性の軸索喪失に起因する
    - 疲労は午後と夕方に起こりやすい
  - 手の脱力
  - 足首の運動障害
  - 短下肢装具およびライトブーツを必要とする残留両側性下垂足
  - しびれ感
- 予後不良に関連する因子には以下のものがある
  - 発症時年齢が40歳以上
  - 下痢又はC. jejuni感染の先行
  - 発病後1週間以内に挿管および人工呼吸器による補助が必要となる
  - 最下点(症状が進行した後に重度の衰弱又は筋力低下が発現する期間)での重度の衰弱及び高度の障害
治験要約

GBS変法による入院時及び1週間後の転帰スコアは、Guillain-Barre症候群の患者において、4週間及び6ヵ月後の補助なしで歩行できないリスクの予測に役立つ可能性がある

Level2

コホート試験: Neurology 2011年3月15日; 76名(11名): 968名↓詳細テキスト

詳細

studySummary1
- 臨床使用コホート研究の指針となるデータがないレトロスペクティブコホート研究に基づく
- 1件の小規模なパイロット試験及び1件の観察試験で入院時に介助なしで歩行できなかったGuillain-Barre症候群(GBS)の患者158名を、修正エラスムスGBS転帰スコア(modified Erasmus GBS Outcome Score: mEGOS)及び入院後6ヵ月までの数時点での歩行能力により評価した
  - 静注免疫グロブリン(IVIG)にミコフェノール酸モフェチルを追加したり、介助なしで歩行できないGBS入院患者を対象としたメチルプレドニゾロンの有効性を評価するパイロット試験
  - 全障害レベルのGBS患者を対象とした観察試験
- 報告されていない治療レジメン
- mEGOSは、397名の患者を対象とした省略コホートから得られたデータである。
- 介助なしで歩行できないリスクを予測するためのmEGOSのスコアリングシステム
  - 入院時に採取したmEGOSについては、総スコア範囲0(低リスク)から9(高リスク)
  - mEGOSについては、入院1週間後に実施し、総スコア範囲0(低リスク)から(高リスク)
  - mEGOSは、年齢、下痢の有無、及び筋力低下の3つの因子に基づいた合計点である。
    - 発症年齢を基準に点を選定する
      - 40歳以下の場合は0点
      - 1点(41～60歳の場合)
      - 60歳を超えた場合は2ポイント
    - 下痢が発症4週間以内の場合は1ポイント、それ以外の0ポイントに割り付ける
    - 筋力低下に基づくスコア(Medical Research Council [MRC]スコア、合計スコア範囲0[麻痺]～60[正常強度]で評価)
      
      表

MRCスコア	ポイント(入院時に採取したMRC用)	ポイント(MRCは入院1週間後に服用)
51～60名(軽度の脱力感)	0点	0点
41-50	2点	3点
31-40	4点	6点
0～30名(重度の脱力感)	6点	9点
略号: MRC, Medical Research Council

入院時及び1週間後のmEGOS測定
- 入院4週間後、3ヵ月後、及び6ヵ月後の歩行不能のリスクを予測する良好な差別化が認められた(c-統計量: 0.7～0.81)
- 適切な校正が報告されている(定量分析の報告なし)
PubMed21403108Neurology20110315Neurology7611968968Reference – ニューロロジー2011 Mar 15;76(11):968全文

治験要約

人工呼吸器を必要とするGBS患者において、4週間補助なしで歩行できないリスクの増大に関連する先行感染及びより大きな筋力低下は特定されなかった

コホート研究: Crit Care 2015 Sep 2; 19: 310↓詳細テキスト

詳細

studySummary
- レトロスペクティブコホート研究に基づくコホート研究
- 人工呼吸器を必要としたGBS患者80名を対象に臨床的特徴を評価した。
- 多変量解析では、4週間補助なしで歩行できないリスクの増大と関連する因子には以下のものがある
  - 特定された先行感染なし(p <0.01)
  - 最下点(p <0.01)でのより大きな筋力低下(より低い医学研究評議会[MRC]スコア)
- PubMed26330143クリティカルケア(ロンドン、イングランド)Crit Care2015090219310310リファレンス- Crit Care 2015 Sep 2;19:310フルテキスト
治験要約

COVID-19に関連するGBS患者の72%に部分寛解又は完全寛解が報告されている

J Neurol 2020 8 月 25 日前半のオンライン |詳細テキスト

詳細

studySummary
- 症例報告及び症例シリーズのシステマティック・レビューに基づくシステマティック・レビューに基づく
- COVID-19に関連する11～94歳(平均年齢55歳、男性69%)のギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome: GBS)患者72名を対象とした6月20日以前に発表された52件の症例報告及び症例集積検討
- 患者の70%に報告された古典的ギラン-バレー症候群(急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)(詳細は病歴及び身体診察の要約を参照)
- データが得られている68名の転帰
  - 72%の患者で部分寛解又は完全寛解
  - 10%に改善がみられない
  - %は救命救急診療を継続
  - 6%死亡
- 未調整の分析では、高齢であるが転帰不良のリスク増大または改善なしと関連する他の因子
- PubMed32840686Journal of neurologyJ Neurology20200825 – 参考文献J Neurol 2020 8 25全文前半

予防とスクリーニング

予防

インフルエンザワクチン接種後6週間以内に、重度のインフルエンザ合併症の危険性が高くないインフルエンザワクチン接種歴のある者(MMWR Recomm Rep 2020 Aug 21;69(8):全文1件)には、インフルエンザワクチン接種は一般に推奨されない(詳細は季節性インフルエンザVaccinationを参照)。

スクリーニング

適用しない

ガイドライン及び資料

GuidelinesGuidelines

ガイドライン

国際ガイドライン

WHO(世界保健機関)によるギラン・バレー症候群の同定と管理に関する中間ガイダンスは、WHO 2016 AugPDFで閲覧可能である。

米国のガイドライン

米国神経学会
- Guillain-Barre症候群の免疫療法に関するAANの実践パラメータは、14504313Neurology 2003 Sep 23;61(6): 736full-text(2016年4月再確認)で閲覧可能である。
- ニューロロジー障害におけるAAN証拠に基づくガイドラインプラズマフェレシスは、242498Neurology 2011 Jan 18;76(3):294full-textに記載されている。
- 神経筋疾患の治療における静脈内免疫グロブリン製剤に関するAANのエビデンスに基づくガイドラインは、22454268Neurology 20 Mar 27; 78(13): 1009に掲載されている。
アフェレシス治療の臨床現場での使用に関する米国アフェレシス学会(ASFA)ガイドラインは、27322218J Clin Apheresis 2016 Jun;31(3):149に掲載されています。
ニューロミュージック・アンド・エレクトロディニック・メディシン協会(AANEM)によるニューログローブリンの脳神経疾患治療におけるIV免疫グローブリンの使用に関するコンセンサス・ステートメントは、19768755Muscle Nerve 2009 Nov;40(5):890PDF に掲載されています。

欧州ガイドライン

S3 Leitlinie zur Diagnose und Therapie des Guillain-Barré Syndroms im Kindesund Jugendalter finden Sie unter AWMF 2019 PDF [Deutsch]
神経疾患の治療におけるIV免疫グローブリンの使用に関する欧州連合(EFNS)ガイドラインは18796075Eur J NeuroJ 2008 Sep;15(9):893、修正はEur J Neurol 2009 Apr;16(4):547に掲載されています。

アジアガイドライン

Guillain-Barre syndromに対する治療に関するインドの神経学アカデミーのガイドラインは、21847334Ann Indian Acad Neurol 2011 Jul;14(Supp 1):S73full-textにある。

メキシコガイドライン

Grupos de Desarrollo de las Instituciones Pblica de Sistema Nacional de Salud de Mexico (セクレタリア、IMSS、ISSSTE、SESSTE、SEMAR、DIF、PEMEX) guis as de practica clinica en
- diagnóstico amitraty o del del Síndrome de Guillain-Barre en el segundo y tercer nivel de atención se pueden encontrar en Secretaría de Salud-México 2016 PDF [スペイン語]

中南米ガイドライン

Salerio da. protocolos (Brasil) は、2015年11月19日PDF [ポルトガル]から、de saserio de [Brasil] da guillain-barrepo de ser encontrada

総括論文

レビューが入る
小児におけるギラン・バレー症候群の総説は、24240288Curr Opin Pediatr 2013 Dec;25(6):689に見ることができる
治療無効のGuillain-Barre症候群患者の管理に関するレビューは、19608773Pract Neurol 2009 Aug;9(4): 227頁に掲載されている。

MEDLINE検索

ターゲット検索(Clinical Queres)、クリック療法、診断、又は予後判定を伴うMEDLINE(ギラン・バレー症候群)の検索

患者情報

被験者情報

EBSCO健康ライブラリ又はスペイン語訳
世界保健機関又はスペインから引き継がれる
米国立神経疾患・脳卒中研究所又はスペイン語訳
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
Patient UK PDFからの引用

ICDコード

ICD-10コード

G61.0ギラン・バレー症候群

引用文献

参考文献

主に背景情報を裏付けるため、及びエビデンス要約が必要でないと考えられるガイダンスのために、下記の参考文献を使用する。大部分の引用文献は証拠要約に加えて本文中に組み入れられている。

ドノフリオPD. ギラン・バレー症候群Continuum (Minneap Minn).2017年10月23日(5名、末梢神経障害及び運動ニューロン障害): 95-1309名
Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA.ギラン-バレー症候群。Lancet.2016年8月13日;388名(10045名): 717-27名
ヒューズRA, Wijdicks EF, Barohn R, et al.Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barre syndrome: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology.2003年9月23日;61名(6名): 736名-40名のフルテキストを再確認(2016年4月)

推奨グレード分類システム

米国神経学会(American Academy of Neurology: AAN)2003年版の推奨グレード分類
- 推奨レベル
  - レベルA-有効性、無効、又は有害性/有用性/予測性、又は有用性/予測性として確立される
  - レベルB-おそらく有効性、無効、又は有害性/有用性/予測性、又は有用性/予測性/予測性
  - レベルC-有効性、無効、又は有害性/有用性/予測性、又は有用性/予測性
  - レベルU
    - 矛盾するあるいは不適切なデータ
    - 治療、検査、又は予測因子
- 試験の分類
  - クラスI-質の高いランダム化比較試験
  - クラスII -プロスペクティブにマッチさせたコホート試験または以下の制限を設けたランダム化試験
    - 適切な無作為化の隠蔽化が行われていない
    - 盲検化の欠如
    - 脱落率
    - バイアス
  - クラスIII -自然史試験を含むその他の試験
  - クラスIV – 非対照試験、ケースシリーズ、及び専門家の意見
- 参考- 実践パラメータ: ギラン・バレー症候群に対する免疫療法: American Academy of Neurology (14504313Neurology 2003 Sep 23;61(6):736)の品質標準小委員会の報告、2016年4月再確認、解説は15136711Neurology 2004年5月11日;62(9):1653、mnh152839tmdc152839tACP J Club 2004年5月-6月;140(3):76に見ることができる。
推奨事項に関する米国神経学会(American Academy of Neurology: AAN)の2011年版グレード分類
- 証拠レベル
  - レベルA
    - 特定の患者集団において、有効性、無効、又は有害性が確立されているか、又は有用性/予測性が確立されていない場合(少なくとも2件の一貫性のあるクラスI試験)
    - 例外的な場合には、クラスIの説得力のある試験1試験で、必要に応じて「A」の推奨に十分であろう
      - 品質基準をすべて満たす
      - 影響の大きさは大きい(相対的なアウトカムの改善率>5、及び信頼区間の下限値>2)
  - レベルB-特定の患者集団において、おそらく有効性、無効、又は有害性、又はおそらく有用/予測性、又は有用/予測性がない特定の状態(少なくとも1つのクラスI試験又は少なくとも2つの一貫性のあるクラスII試験を必要とする)
  - レベルC – 特定の患者集団において、有効性、無効、又は有害性、又は有用性/予測性があるかもしれない、又は有用性/予測性がない可能性がある(少なくとも1つのクラスII試験又は少なくとも2つの一貫性のあるクラスIII試験を必要とする)
  - レベルU-データが不十分であるか矛盾している。既存の知識、治療(検査、予測因子)が証明されていない(クラスI～クラスIIIの基準を満たしていない)試験
- 試験の分類
  - 第I種試験
    - 代表的な患者集団を対象とした盲検化又は客観的転帰評価を用いた無作為化対照臨床試験
    - 関連するベースライン特性を提示し、群間で実質的に同等であるか、又は差について適切な統計的調整を行っている
    - 品質基準をすべて満たす
      - a) 割付の盲検化
      - b) 主要転帰(明確に定義されているもの)
      - c) 除外/組み入れ基準の明確化
      - 脱落(登録被験者の80%以上が治験完了)及び偏りが最小となるような十分な数のクロスオーバー
      - e) 1つ又は両方の薬剤の有効性を証明するための非劣性又は同等性試験も必要である。
        
        同等性又は非劣性の限界値を定めることにより、臨床的に意味のある差を明確に記述すること
        
        標準治療(薬剤の場合、投与方法、用量、及び用量の調節が有効性を示すことがこれまでに確認されているものと同様)の有効性に大きな差がないこと。
        
        患者選択の選択基準及び除外基準、及び標準治療の転帰は、標準治療の有効性を確認した過去の臨床試験の結果と同等である
        
        治験結果の解釈は、脱落又はクロスオーバーを考慮した治験実施計画書に適合した解析に基づくものである
  - クラスII試験
    - 一方
      - 上記の1つの基準(a-e)を欠くマスクされた又は客観的なアウトカム評価を有する代表的な患者集団を対象とした関心のある介入の無作為化比較臨床試験
      - 上記b-eを満たす代表的な患者集団を対象とした盲検化又は客観的転帰評価を用いたプロスペクティブにマッチしたコホート試験
    - 関連するベースライン特性を提示し、群間で実質的に同等であるか、又は差について適切な統計的調整を行っている
  - クラスIII試験-代表的な患者集団を対象とした他のすべての比較試験(明確な自然史対照群、又は患者自身の対照群を含む)であり、転帰が独立して評価されるか、又は観察者(患者、治療担当医師、治験責任医師)の期待又は偏り(血液検査、管理転帰データなど)の影響を受ける可能性が低い客観的転帰測定により独立して得られた試験
  - クラスIVの試験-コンセンサス又は専門家の意見を含む、クラスI、II、又はIIIの基準に適合しない試験
- 引用文献
  - ニューロロジー障害におけるAAN証拠ベースのガイドライン更新プラズマフェレシス(242498Neurology 2011 Jan 18;76(3):294full-text)
  - AAN evidence-based guideline on IV immunoglobulin in treatment of neuromuscular disorders (22454268Neurology 20 Mar 27;78(13):1009PDF)
米国アフェレーシス学会(American Society for Apheresis: ASFA)の推奨グレードシステム
- 治療的アフェレーシスの適応カテゴリー
  - カテゴリーI-アフェレーシスが一次治療として、又は他の治療法との併用で承認されている疾患
  - カテゴリーII – アフェレーシスが単剤療法として、又は他の治療法と併用して、第二選択治療として受け入れられている障害
  - カテゴリーIII – アフェレーシス療法の最適な役割は確立されておらず、意思決定は個別に行うべきである
  - カテゴリーIV – 公表されているエビデンスがアフェレーシスの無効又は有害性を示しているか、示唆している疾患; このような状況でアフェレーシス治療を実施する場合には施設内治験審査委員会(Institutional Review Board: IRB)の承認が望ましい
- 推奨グレード
  - グレード1A – 強い推奨、及び質の高いエビデンス
    - ほとんどの場合、予約せずに適用できる
    - 重要な制限なしに、あるいは観察研究からの圧倒的な証拠なしに、ランダム化比較試験(RCT)によって裏付けられた
  - グレード1B – 強い推奨、及び中等度の質のエビデンス
    - ほとんどの場合、予約せずに適用できる
    - 重要な限界(結果が一貫性を欠く、方法論的欠陥、間接的、又は不正確)を有するか、又は観察研究から例外的に強力な証拠を得たRCT
  - グレード1C – 強い推奨、低品質、又は極めて低品質のエビデンス
    - より質の高いエビデンスが得られた時点で勧告は変更される可能性がある
    - 複数の観察研究またはケースシリーズで支持されている
  - グレード2A – 弱い推奨、高い品質のエビデンス
    - 最善の措置は、患者又は社会的価値観の状況に応じて異なる場合がある
    - 重要な制限や観察研究からの圧倒的な証拠のないRCTによって裏付けられた
  - グレード2B-弱い推奨、中等度の質のエビデンス
    - 最善の措置は、患者又は社会的価値観の状況に応じて異なる場合がある
    - 重要な限界(結果が一貫性を欠く、方法論的欠陥、間接的、又は不正確)を有するか、又は観察研究から例外的に強力な証拠を得たRCT
  - グレード2C – 弱い推奨、低品質、又は極めて低品質のエビデンス
    - 非常に弱い推奨事項、又は他の代替案が同等に妥当である可能性がある
    - 複数の観察研究またはケースシリーズで支持されている
- 参考- ASFAガイドライン(27322218J Clin Apher 2016 Jun; 31(3): 149)

2021年11月5日2021年11月12日

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抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性: 分子標的治療薬

全身性抗悪性腫瘍療法に関連する肺毒性の臨床像、診断、及び治療