Manabe Lab.

千葉大学大学院医学研究院疾患システム医学

私達は多疾患併発(Multimorbidity)の基盤となる代謝/免疫/神経/循環システムの連携による恒常性の維持と疾患発症機序の解明を目指しています

生活習慣病やがんでは共通して、慢性炎症と代謝変動が疾患発症の基盤となります。私たちは心臓病、メタボリックシンドローム、糖尿病、慢性腎臓病やがんについて、慢性炎症と代謝の役割について研究を進めてきました。これらの研究を通して、マクロファージを始めとする免疫細胞が、心臓などの臓器の恒常性を維持することも見いだしています。さらに、免疫系、神経系、代謝系、内分泌系のリンクによって体がストレスに適切に対処する一方で、ある臓器で始まった病態が他の臓器へも拡大・波及することも明らかにしてきました。このような複数システムの連携による恒常性の維持機構や、細胞代謝・エピジェネティクス・シグナルのクロストーク、これらの加齢に伴う変化に着目し、生活習慣病とがんの分子メカニズムを解明し、新しい治療法へと結びつけたいと考えています。 私たちの研究室では、分子生物学(scRNA-seq、ChIP-seq、RNA-seq、ATAC-seq等)、細胞生物学(フローサイトメトリー等)、疾患モデル動物(細胞特異的遺伝子改変マウス)、in vivoイメージングといった広範な技術を活用しています。

マクロファージが心臓の正常な収縮リズムを保つことを示した論文が出版されました。Nat Commun


特任研究員・特任助教/講師・大学院生募集中 JREC-IN




研究プロジェクト

私たちは多様な研究手法を駆使して、様々な角度から心不全や糖尿病を始めとする生活習慣病・加齢関連疾患のメカニズム解明を目指して研究を続けています。

例えば以下のようなテーマの研究を進めています。

  1. 臓器連関による恒常性の維持と病態の拡大 - 神経・免疫・代謝・循環システムの連携機序

  2. 細胞代謝・細胞間代謝連携による恒常性維持と病態の分子機序

  3. マクロファージの新たな制御機構と機能 - 免疫代謝連携、lncRNA

  4. 組織マクロファージ固有の機能を付与する微小環境・エピジェネティクス

  5. 加齢にともなう慢性炎症(炎症老化)誘導機序 - 幹細胞と炎症

  6. 炎症と再生のリンク


マクロファージによる心臓の電気刺激伝導制御

心臓マクロファージは心臓の正常な収縮リズムを維持しています。

免疫代謝を制御するlong noncoding RNA: lncFAO

新しいlncRNAに関する論文が公開されました

心腎連関の新しいメカニズム

心臓−脳−腎臓連携による心臓恒常性の維持

時計遺伝子Bmal1によるマクロファージ制御

細胞時計による炎症応答の制御

これまでの研究成果(KLF5)

KLF5による傷害・代謝ストレス応答

これまでの研究成果(慢性炎症)

代謝疾患の発症と拡大における慢性炎症

メンバー

千葉大学大学院医学研究院

真鍋一郎 NGSデータ解析
中西未央(講師) 幹細胞
工藤藤美(特任助教) 心臓マクロファージ

実験補助員

山中典子 病理
小笠原かほり 分子生物学
大塚佳子  

薬学研究院分子心血管薬理学の連携大学院生

吉田優美 心脳連関

薬学研究院分子心血管薬理学の連携薬学科学生

金恵理
田上優月
萩原健太
熊木満里奈
黒木伽奈子
柴田愛理
玉木千晴
白井みのり
高橋陸
原田紀歩

東京大学循環器内科(藤生グループ)

藤生克仁 臓器連携
荷見映理子 新規炎症メディエーター
小島敏弥 摂食コントロールの分子機構
中山幸輝 マクロファージ, lncRNA
杉田純ー 神経
松原 巧 心臓マクロファージ
松田 淳 マクロファージのエピジェネティクス
大島 司 心臓線維芽細胞

Alumni

青津結希
大平紗里
小立桃菜
石井貴浩
大沢沙弓
幸 龍三郎 京都薬科大学
緒方 英
柴田宗彦
Jack Wang
西村 剛
Katharina da Silva Lopes St. Luke’s International University
Leslie Audigane Université de Nantes
森岡勝樹 理化学研究所
砂河孝行 自治医科大学講師
江口航生
Hua Shen Post-Doc, University of Sothern California
松本佐保姫 まつもとメディカルクリニック
都島健介 東京大学循環器内科助教
武田憲文 東京大学循環器内科助教
大石由美子 日本医科大学生化学・分子生物学(代謝・栄養学)教授

Selected Papers

Full publications: Pubmed search



*corresponding author

2021

Sugita J, Fujiu K, Nakayama Y, Matsubara T, Matsuda J, Oshima T, Liu Y, Maru Y, Hasumi E, Kojima T, Seno H, Asano K, Ishijima A, Tomii N, Yamazaki M, Kudo F, Sakuma I, Nagai R, *Manabe I, Komuro I. Cardiac macrophages prevent sudden death during heart stress. Nat Commun 12:1910.

2020

Nakayama Y, Fujiu K, Yuki R, Oishi Y, Morioka M, Isagawa T, Matsuda J, Oshima T, Matsubara T, Sugita J, Kudo F, Kaneda A, Endo Y, Nakayama T, Nagai R, Komuro I, *Manabe I. A long noncoding RNA regulates inflammation resolution by mouse macrophages through fatty acid oxidation activation. Proc Natl Acad Sci USA 117:14365-14375.

Oishi Y, *Manabe I. Organ System Crosstalk in Cardiometabolic Disease in the Age of Multimorbidity. Front Cardiovasc Med 7:64. doi: 10.3389/fcvm.2020.00064.

2018

Oishi Y, *Manabe I. Macrophages in inflammation, repair and regeneration. Int Immunol, 30:511-528, 2018.

2017

Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, *Manabe I. A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation and cellular communication. Nat Med 23:611-622, 2017.

Oishi Y, Hayashi S, Isagawa T, Oshima M, Iwama A, Shimba S, Okamura H, *Manabe I. Bmal1 regulates inflammatory responses in macrophages by modulating enhancer RNA transcription. Sci Rep 7:7086, 2017.

Oishi Y, Spann NJ, Link VM, Muse ED, Strid T, Edillor C, Kolar MJ, Matsuzaka T, Hayakawa S, Tao J, Kaikkonen MU, Carlin AF, Lam MT, Manabe I, Shimano H, Saghatelian A, Glass CK. SREBP1 Contributes to Resolution of Pro-inflammatory TLR4 Signaling by Reprogramming Fatty Acid Metabolism. Cell Metab 25:412-427, 2017.

2016

Ogata F, Fujiu K, Matsumoto S, Nakayama Y, Shibata M, Oike Y, Koshima I, Watabe T, Nagai R, *Manabe I. Excess lymphangiogenesis co-operatively induced by macrophages and CD4+ T cells drives the pathogenesis of lymphedema. J Invest Dermatol 136:706-714, 2016.

Hayashi S, Manabe I, Suzuki Y, Relaix F, Oishi Y. Klf5 regulates muscle differentiation by directly targeting muscle-specific genes in cooperation with MyoD in mice. eLife 2016;10.7554/eLife.17462.

Oishi Y, *Manabe I. Macrophages in age-related chronic inflammatory diseases. Aging Mech Dis 2:16018, 2016.

2015

Ogata F, Fujiu K, Koshima I, Nagai R, *Manabe I. Phenotypic modulation of smooth muscle cells in lymphedema. Br J Dermatol 172:1286-93, 2015.

Oishi Y, *Manabe I. Integrated regulation of the cellular metabolism and function of immune cells in adipose tissue. Clin Exp Pharmacol Physiol 43:294-303, 2016.

2014

Wang JH, Eguchi K, Matsumoto S, Fujiu K, Komuro I, Nagai R, *Manabe I. The ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid, Eicosapentaenoic Acid, Attenuates Abdominal Aortic Aneurysm Development via Suppression of Tissue Remodeling. _PLoS ONE+ 9:e96286, 2014.

2013

Nishimura S, *Manabe I, Takaki S, Nagasaki M, Otsu M, Yamashita H, Sugita J, Yoshimura K, Eto K, Komuro I, Kadowaki T, Nagai R. Adipose natural regulatory B cells negatively control adipose tissue inflammation. Cell Metab 18:759-766, 2013.

Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hayashi H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Suimye-Morioka M, Kakeya H, Manabe I, Okamura H. RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock. Cell 155:793-806, 2013.

Shen H, Eguchi K, Kono N, Fujiu K, Matsumoto S, Shibata M, Oishi-Tanaka Y, Komuro I, Arai H, Nagai R, *Manabe I. Saturated Fatty Acid Palmitate Aggravates Neointima Formation by Promoting Smooth Muscle Phenotypic Modulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33:2596-2607, 2013.

2012

Eguchi K, *Manabe I, Oishi-Tanaka Y, Ohsugi M, Kono N, Ogata F, Yagi N, Ohto U, Kimoto M, Miyake K, Tobe K, Arai H, Kadowaki T, Nagai R. Saturated fatty acid and TLR signaling link beta cell dysfunction and islet inflammation. Cell Metab 15:518-533, 2012.

2011

Fujiu K, *Manabe I, Nagai R. Renal collecting duct epithelial cells regulate inflammation in tubulointerstitial damage in mice. J Clin Invest 121:3425-3441, 2011.

*Manabe I. Chronic inflammation links cardiovascular, metabolic and renal diseases. Circ J 75:2739-2748, 2011.

2010

Takeda N, *Manabe I, Uchino Y, Eguchi K, Matsumoto S, Nishimura S, Shindo T, Sano M, Otsu K, Snider P, Conway SJ, Nagai R. Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the murine heart to pressure overload. J Clin Invest 120:254-265, 2010.

Iwata H, *Manabe I, Fujiu K, Yamamoto T, Takeda N, Eguchi K, Furuya A, Kuro-o M, Sata M, Nagai R. Bone marrow-derived cells contribute to vascular inflammation but do not differentiate into smooth muscle cell lineages. Circulation 122:2048-2057, 2010.

Oishi Y, *Manabe I, Imai Y, Hara K, Horikoshi M, Fujiu K, Tanaka T, Aizawa T, Kadowaki T, Nagai R. Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hypertension. FASEB J 24:1780-1788, 2010.

2009

Nishimura S, *Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R. CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. Nat Med 8:914-920, 2009.

Yagi N, *Manabe I, Tottori T, Ishihara A, Ogata F, Kim JH, Nishimura S, Fujiu K, Oishi Y, Itaka K, Kato Y, Yamauchi M, Nagai R. A nanoparticle system specifically designed to deliver siRNA inhibits tumor growth in vivo. Cancer Res 69:6531-6538, 2009.

2008

Oishi Y, *Manabe I, Tobe K, Ohsugi M, Kubota T, Fujiu K, Maemura K, Kubota N, Kadowaki T, Nagai R. SUMOylation of Krüppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-delta. Nat Med 14:656-666, 2008.

Nishimura S, *Manabe I, Nagasaki M, Seo K, Yamashita H, Hosoya Y, Ohsugi M, Tobe K, Kadowaki T, Nagai R, Sugiura S. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue. J Clin Invest 118:710-721, 2008.

2007

Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Hosoya Y, Yamashita H, Fujita H, Ohsugi M, Tobe K, Kadowaki T, Nagai R, Sugiura S. Adipogenesis in obesity requires close interplay between differentiating adipocytes, stromal cells, and blood vessels. Diabetes 56:1517-1526, 2007.

2006

Nishimura G, *Manabe I, Tsushima K, Fujiu K, Oishi Y, Imai Y, Maemura K, Miyagishi M, Higashi Y, Kondoh H, Nagai R. deltaEF1 mediates TGF-beta signaling in vascular smooth muscle cell differentiation. Dev Cell 11:93-104, 2006.

2005

Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Shindo T, Tsushima K, Fujiu K, Nishimura G, Maemura K, Yamauchi T, Kubota N, Suzuki R, Kitamura T, Akira S, Kadowaki T, Nagai R. Krüppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation. Cell Metab 1:27-39, 2005.

Fujiu K, *Manabe I, Ishihara A, Oishi Y, Iwata H, Nishimura G, Shindo T, Maemura K, Kagechika H, Shudo K, Nagai R. Synthetic retinoid Am80 suppresses smooth muscle phenotypic modulation and in-stent neointima formation by inhibiting KLF5. Circ Res 97:1132-1141, 2005.

2002

Shindo T, Manabe I, Fukushima Y, Tobe K, Aizawa K, Miyamoto S, Kawai-Kowase K, Moriyama N, Imai Y, Kawakami H, Nishimatsu H, Ishikawa T, Suzuki T, Morita H, Maemura K, Sata M, Hirata Y, Komukai M, Kagechika H, Kadowaki T, Kurabayashi M, Nagai R. Krüppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling. Nat Med 8:856-863, 2002.

*Manabe I, Shindo T, Nagai R. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement in cardiac hypertrophy. Circ Res 91:1103-1113, 2002.

2001

Manabe I, Owens GK. CArG elements control smooth muscle subtype-specific expression of smooth muscle myosin in vivo. J Clin Invest 107:823-834, 2001.

Manabe I, Owens GK. Recruitment of serum response factor and hyperacetylation of histones at smooth muscle-specific regulatory regions during differentiation of a novel P19-derived in vitro smooth muscle differentiation system. Circ Res 88:1127-1134, 2001.

Manabe I, Owens GK. The smooth muscle myosin heavy chain gene exhibits smooth muscle subtype-selective modular regulation in vivo. J Biol Chem 276:39076-39087, 2001.

2000

Regan CP, Manabe I (co-first author), Owens GK. Development of a smooth muscle-targeted cre recombinase mouse reveals novel insights regarding smooth muscle myosin heavy chain promoter regulation. Circ Res 87:363-369, 2000.

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