星状膠細胞

アストロサイトは、オリゴデンドロサイト（オリゴデンドログリア）とともに、神経系の2つの細胞タイプであり、ミクログリアと区別するために、マクログリアとも呼ばれている。これらの特殊なグリア細胞は、ニューロンの5倍以上の数がある。アストロサイトは、中枢神経系内のアストロサイト性グリオーシス、アストログリオーシス、または単にグリオーシスと呼ばれる瘢痕組織の生成に重要な役割を持ち、他の組織の瘢痕組織を形成する線維芽細胞と対比される。アストロサイトは、脳の発達と恒常性の維持（特に脳の間質液の構成に関して）の両方に生理学的および生化学的機能を有し、脳脊髄損傷後の再生と修復に寄与する。分子神経生物学における最近の発見に基づいて、正常の脳内アストロサイトの機能とニューロンとの関係が根本的に再定義されつつあり、これらの細胞（ニューロンとの関係）を定義する命名法さえも疑問視されるようになっている。アストログリアからニューロンへの表現型の変化（ある選択された細胞集団において）は証明されているが、例えば、てんかんに伴う皮質発達の奇形などの病変では、ニューロンとアストロサイトの両方の表現型の特徴を持つ細胞が含まれている。この分野のある専門家が大胆かつ露骨に述べているように、「......脳の発達と機能は、ニューロンとグリアのパートナーシップに基づいている。 グリアを受動的な支持細胞とみなすことは、もはや通用しない。

形態学的に、アストロサイトは原形質（主に灰白質内に存在）または繊維性（主に皮質下白質内に存在）に分類される。すべてのアストロサイトが、グリア線維酸性蛋白（GFAP）を発現しているわけではないが（また、一部の神経系以外の細胞はGFAPを発現している）、GFAPは本質的にアストロサイトのマーカーとして使用される（図参照）。GFAPは、反応性または肥胖性（多くの場合、腫瘍性）のアストロサイトの細胞質内に特に豊富に存在するが、残念ながらGFAP免疫反応性および発現性は、アストロサイトが反応した特定のCNS障害の種類や期間とはあまり相関ない（図参照）。GFAP免疫組織化学は、動物実験や生検や剖検で得られたヒトCNS疾患組織において、アストロサイトグリオーシスを評価するための標準的な方法となっています（定性的および定量的）。ホルツァー法やホスホタングステン酸ヘマトキシリン（PTAH）法などの古い古典的な細胞化学的染色法に取って代わられたが、ホルツァー染色法などは線維性グリオーシスの評価に優れている。ビメンチンおよびS100βもまた、アストロサイトの構成要素であるが、アストログリア細胞におけるビメンチン免疫反応性は、このエピトープが多くの非グリア細胞に発現しているため特異性に欠ける。アストロサイトの電子顕微鏡での特徴として、豊富な中間径線維、細胞質内緻密体、ギャップジャンクション、複数の細胞プロセスを含んでいる。アストロサイトは、上皮成長因子（EGF）や塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）など種々の成長因子受容体を発現している。

顕著な細胞質GFAP免疫反応性もまた、特に肥胖性星膠細胞腫などの星膠細胞腫の腫瘍性星膠細胞や乏突起膠細胞腫に見られる小肥胖性星状膠細胞に発現する（図参照）。しかし、アストロサイトを表現するために使用される肥胖性星膠細胞細胞という用語は、それが悪性であるか反応性であるかを表すものではない。肥胖性星膠細胞細胞は、梗塞、血管奇形、外傷性病変、脳炎、転移性脳腫瘍を取り囲む脳組織や、他の反応性のある状況でもよく見られる（図参照）。GFAP免疫反応性細胞は、転移性新生物の間隙内でも認められ、未分化原発性グリオーマと低分化腫瘍転移を区別する上で診断が難しい。

最近、グレードIIのびまん性星膠細胞腫、グレードIIの乏突起膠腫、およびグレードIIIの退形成性星膠細胞腫の70％以上でイソクエン酸脱水素酵素（IDH1）遺伝子の活性部位の突然変異が発見された。IDH1(R132H)遺伝子変異は、びまん性グリオーマと、転移、血管奇形、膿瘍、進行性多巣性白質脳症、および虚血性または出血性病変を伴う非腫瘍性反応性グリア症を区別するのに有用である（図参照） 。

アストロサイトグリオーシスは、ワーラー変性に関連して皮質脊髄路などの解剖学的構造に沿って出現したり、脳梗塞や脳炎や脳膿瘍の辺縁に無秩序に発現することがある（図参照）。 反応性アストロサイトーシスは、ローゼンタール繊維（ユビキチン、αB-クリスタリン、熱ショックタンパク質HSP27に陽性）の増殖にも関連している（図参照）。ヒトGFAP遺伝子のミスセンス変異は、白質内のローゼンタール線維の顕著な増殖を特徴とする白質ジストロフィー（アレクサンダー病）で認められる。興味深いことに、GFAP非欠損マウスの神経病理学的異常は軽微であるが、GFAPを10-15倍過剰発現させた動物では、顕著な星細胞腫脹を伴う致死的な脳症を示す。

中枢神経系の発生と再生におけるアストロサイトの役割

アストロサイトとアストロサイト前駆細胞には、顕著な可塑性と再生能を持つ。1800年後半、放射状グリアは脳の発達において鍵を握っていると認識されてきた。小脳では、放射状グリアは軟膜からプルキンエ細胞層に延びており、分子層で規則的かつ等間隔に配置されている（図参照）。これらの細胞は、少なくとも大脳では、分裂する能力を保持している。大脳皮質の発達の後期には、放射状グリアは脳室ゾーンで非対称に分裂して、より多くの放射状グリアと中間前駆細胞（IP）を生む。IP細胞はさらに、脳室下ゾーンで対称性に分裂し、複数のニューロンとなる。脳の発達の間、放射状グリア（生殖基質中の神経芽細胞が大脳皮質への道を見つけるための「ガイドワイヤー」を提供する）は、アストロサイトを生み出すと考えられている。成体アストロサイトは、胚性脳抽出物に曝露されると（組織培養では）放射状グリア表現型に戻る可能性があります。アストロサイトは、成体海馬で新しいニューロンを産生することに加えて、現在では「神経原性ニッチ」の主要な構成要素として認識されており、脳の初期発達期には脳室下帯から神経上皮細胞を産生する可能性があり、それ以降の時期にも神経上皮細胞を産生する可能性があると考えられている8。虚血性脳卒中後の神経前駆細胞の生成が増加していることは、かなりの高齢者に由来するヒトの剖検脳標本でも実証されている。

脳の発達の間、神経芽細胞が大脳皮質へ移動するガイドワイヤーとなる放射状グリアは、最終的にアストロサイトになると考えられている。このプロセスにおける分子生物学的および神経生物学的事象は非常に複雑である。 アストロサイトは、成人の海馬で新しいニューロンを産生することに加え、神経原性ニッチの主要な構成要素として認識されており、脳の初期発達期にのみならず、それ以降も脳室下ゾーンから神経上皮細胞を産生する可能性がありる。高齢者においても虚血性脳卒中後のヒトの剖検脳標本でも神経前駆細胞の生成が増加していることが実証されている。アストロサイトは、神経新生をサポートする線維芽細胞増殖因子(FGF)やインスリン様成長因子-1、グルタミン酸などや、それを阻害する骨形態形成タンパク質を分泌する。

発達中の哺乳類の脳では、脳室下ゾーン（SVZ）に、多数のアストロサイトとアストロサイト前駆体が、神経芽細胞、未分化の未熟前駆体、上衣細胞とともに存在している。実験動物において組織培養に入れたSVZアストロサイトが多能性神経細胞に成長していることが示され、SVZアストロサイトが分裂して神経芽細胞および未分化神経細胞前駆体を生成していると証明された。また、アストロサイトは重要な神経保護機能を有する。 アストロサイトグリオーシスは歴史的に軸索再生を阻害すると考えられてきたが、ラットの実験では、反応性アストロサイトが実際に脳内の神経成長因子（NGF）に敏感なニューロンからの軸索伸長のための基質として作用することが示されている。

アストロサイトの瘢痕や瘢痕形成過程で過剰発現した細胞成分が中枢神経系の再生を阻害するかどうかについては、たびたび矛盾する実験データが議論されている。 ラットの軸索芽生えは、障害を加えた中隔海馬回路でGFAP免疫反応性が強くなるのと並行して、アストロサイトがこの修復反応を促進する神経成長因子などの栄養因子産生を増加させている可能性が示唆されている。GFAPとビメンチンの両方を欠損させたノックアウトマウスでは、解剖学的再生、軸索可塑性、機能回復の改善が障害された脊髄で観察されている。アストログリア関連フィブロネクチンが白質内の軸索再生に重要な役割を果たしている可能性があることが、器官型スライス培養実験でわかっている。

血管構造に及ぼすアストロサイトの栄養学的効果

アストロサイトとその突起が中枢神経系の微小血管系に近接していることは、脳血管がアストロサイトの海の中を「泳いでいる」という神経解剖学的観察と相まって、アストロサイトとそれから放出される分子が微小血管の構造と機能に影響を与えていることを直感的に示唆している（図参照）。 アストロサイトは、脳のセグメントをミクロドメインに細分化し、「神経血管ユニット」（NVU）を介して中枢神経系の機能的な構造を定義するのに役立つ。グリアと血管が神経解剖学的に密接に関連していることは、120年以上前にゴルジによって初めて指摘されている。現在では脳微小血管、ニューロン、アストロサイトの関連性から機能的なNVUが定義されている。NVUの他の要素には、毛細血管の場合は周皮細胞、動脈の場合は内側血管平滑筋細胞（SMC）が含まれる。アストロサイトは、シナプスと血管の両方と同様に、他のアストロサイトとギャップジャンクションを介して、ATPの放出を介して連絡している。 アストロサイトは、NVUの細胞間シグナル伝達の重要な仲介者として機能している。 血液脳関門（BBB）である脳と毛細血管内皮の間で、アストロサイトは生理学的および生化学的機能をもつことが、種々の実験で確立されている。

BBBの形態学的部位は脳の毛細血管内皮として広く受け入れられているが、その生理的機能と統合性は、NVU内の隣接する周皮細胞とアストロサイトによって影響される。BBBのタイトジャンクションタンパク質は、ヒトの中枢神経系の発生の非常に早い時期に、胚マトリックス、大脳皮質および皮質下白質内で発現している。細胞間のカルシウムシグナル伝達に重要であることが知られているタンパク質（プリン受容体とギャップジャンクションのコネクシン43は、主に血管周囲アストロサイト足突起に発現し、CNSの毛細血管と動脈の両方の血管の反管腔側上で見られる。脳スライス実験では、電場刺激が血管周囲足突起に伝達されるアストロサイトのカルシウム増加を引き起こし、動脈平滑筋細胞の振動と血管の拡張をもたらす。アストロサイト足突起と血管平滑筋細胞との間の連絡をする分子には、プロスタグランジン、エポキシエコスサトリエン酸（ＥＥＴ）、カリウムイオン、およびアラキドン酸が含まれる。脳血流のアストロサイトによる制御も、アストロサイト足突起のカルシウム過渡作用を介して起こる。機能的磁気共鳴イメージングによって脳活動の間接的な測定値として使用されるニューロンの活動による血流の増加は、ニューロン由来のシクロオキシゲナーゼ-2代謝物、EET、アデノシン、およびNOによって調節される。アストロサイトのカルシウムの増加をもたらす神経細胞の活性化は、部分的にはメタボトロピックグルタミン酸受容体（mGluR）の活性化によって媒介される。組織培養系では、カルシウムのシグナル伝達は、アストロサイトによって産生されるアデノシンやＥＥＴによって影響を受ける。アストロサイトは、脳表面の軟膜動脈に信号を伝達して、実質動脈の継続的で適切な血液の供給を確保する。

アストロサイトは、BBBを介して脳に出入りする水の動きを調節する上で重要である。この生理学的調節における重要な分子は、アクアポリン-4（AQP4）であり、CNSの血管周囲アストロサイト足突起内で発現している主要な水チャネルである。AQP4 を減少させた実験動物では、浸透圧水の流出の減少は、アストロサイト足突起の腫脹を引き起こす。脳浮腫を誘導する中枢神経系への水の流入は、アストロサイト足部突起の腫脹は、AQP4ノックアウト（KO）マウスよりも野生型の動物の方が強い。

星状膠細胞の生理、代謝、生化学

アストロサイトは、中枢神経系の化学的恒常性を維持するため役割がある。細胞外液中のグルタミン酸レベルの調節が重要なものの一つである。アストロサイトは、需要に応じてグルタミン酸を供給する。グルタミン酸は中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質として機能し、強力な神経毒として作用する。細胞質内グルタミン酸濃度は、細胞のタイプによって、1～10 mMの高い濃度であるが、脳の細胞外グルタミン酸は、約2μの濃度である。グルタミン酸は、ニューロン、アストロサイト、さらには内皮細胞を含む様々なCNS細胞によって取り込まれるが、アストロサイトによる取り込みが最も重要である。グルタミン酸の取り込みは、Na+依存性とNa+非依存性の両システムによって媒介される。後者は塩化物依存性のグルタミン酸・シスチン対向輸送体であり、キスカル酸（AMPAレセプター）阻害に敏感である。Na+依存性グルタミン酸トランスポーターはEAAT1とEAAT2と呼ばれる。細胞内外の大きな濃度勾配のため、グルタミン酸が細胞外液から細胞質へ移動するために多大な脳のエネルギーを消費している。グルタミン酸１分子あたり1 つ以上のATPが必要であると考えられています。アストロサイト解糖によってATP生成されるかどうかの結論はついていない。EAAT1とEAAT2（GLASTとGLT-1）のグルタミン酸トランスポーターの発現を抑制すると、麻痺などの神経学的異常が発症する。グルタミン酸による興奮毒性で神経変性が引き起こされる。

アストロサイト細胞内でのグルタミン酸の処理方法が幾つかある。グルタミンの形成と細胞外空間への放出（ニューロンによって取り込まれる）や、最も重要なクエン酸回路への取り込みがある。グルタミン酸の取り込みは、トランスポーターの活性あるいは発現の変化によって調節される。グルタミン酸の取り込み速度は、シグナル伝達分子（神経伝達物質を含む）の影響を受けている。組織培養系では、プロテインキナーゼAとCの両方の阻害剤に敏感に反応し、アミロイド前駆蛋白質（APP）はグルタミン酸の取り込みを増加させる。アストロサイトは、シナプスの構造と機能にも関与している。CNS全体のシナプスは、アストロサイトの突起によって覆われている。アストロサイトの突起は、グルタミン酸の多いシナプスの近くに顕著に分布している。シナプスから放出されたグルタミン酸の消去経路として３つある。(1)シナプス間での拡散、(2)ニューロンのグルタミン酸受容体によって回収、(3)アストロサイトのトランスポーターによる回収である。それぞれの役割は中枢神経系の部位により異なり、アストロサイトによるシナプス結合の程度によっても異なる。シナプスにけるグルタミン酸回収は、ニューロンよりもアストロサイトのほうが重要である。

もちろん物質は細胞に入ったり、出たりする！アストロサイトからのグルタミン酸の放出は、細胞の膨張によって活性化されたアニオンチャネルやギャップジャンクション半チャネルを介する逆輸送でおこる。不可逆的な、重度の脳虚血などのATP枯渇の不利な状況では、アストロサイト内のグルタミン酸を維持する重要な膜勾配は消失し、神経毒性を引き起こす。また、グルタミン酸の流出は、特定のシグナリングメディエーターなどでも起こる。カルシウム依存性のグルタミン酸放出は、ブラジキニン、いくつかのプロスタグランジン、さらには細胞外ATPに応答して発生する。また、細胞質腫脹の結果としても起こる。アストロサイトは、体積感応性有機浸透圧調節アニオンチャネル（VSOACs）を介して塩化物とグルタミン酸の排出を行っている。アストロサイトの微妙な調節は、外傷性脳損傷（TBI）などの理解に必要である。グルタミン酸の神経毒性は、TBI後に起こる二次的な中枢神経系の損傷を大幅に悪化させる。また、グルタミン酸細胞毒性を改善するであろうEAAT1やEAAT2受容体の抑制がTBIに関与している可能性があり、現時点で、グルタミン酸受容体拮抗薬を用いた臨床介入のTIB予防戦略としてはほとんど成功していない。

網膜神経節細胞とアストロサイトを含む膠細胞を用いた組織の共培養実験から、グリア細胞の存在により、ニューロンは機能的に十分なシナプスを形成できる。グリア細胞は成熟したシナプスの数を制御している。

アストログリアの水分と塩化物の取り込みにおいて、バソプレシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、アンジオテンシノーゲンおよびアンジオテンシンIIなどによって調節され、水とイオンの恒常性を維持している。アストロサイトの顕著な腫れは、劇症肝不全の症例に見られる。この細胞性浮腫は、アストロサイトが神経伝達物質を取り込むことができなくなり、細胞外イオン濃度の異常上昇につながる細胞外空間の縮小化や、微小血管の圧迫による血管障害など、中枢神経系に多くの悪影響を及ぼす。肝性脳症では、アルツハイマー型Ⅱ型アストロサイトが観察される（図参照）。これは、致死的な脳組織の内部ヘルニアを引き起こすほど重症化する可能性があり、その結果、重度の代謝性脳症を引き起こす。原因は高アンモニア血症であり、浸透圧を調節するグルタミンの細胞内蓄積が、酸化ストレス、ミトコンドリア透過性亢進を誘導する。

アストロサイトは、正常な酸素レベルの存在下でも、好気性解糖と乳酸産生能を持つ。ブドウ糖は成人中枢神経系の主要なエネルギー源であるが、乳酸およびケトン体は、長期にわたる飢餓、糖尿病、低血糖状態では、代替エネルギー基質として機能する。正常では、脳のエネルギー消費の約90〜95％はニューロンが消費し、グリア細胞はわずか5〜10％である。最近のデータによると、グリア細胞は、取り込まれ酸化されるグルコース由来の代謝中間体をニューロンが放出するのをサポートしている。また、アストロサイトはグルタミン酸シナプスでのシナプス活動を感知してグルコースを代謝し、ニューロンや軸索に取り込まれる乳酸に変換している。

神経疾患におけるアストロサイトの病的反応

中枢神経系の発達や傷害の反応において、神経細胞とアストロサイトは独立して活動していると考えられていたが、現在では、両者が密接に関連していると考えられている。1990年代初頭までは、反応性アストログリアを部位に関係なく、均一な生物学的特性を持つ細胞とみなしていた。しかし、現在この考え方は、脳と脊髄全体でのアストログリアの機能的および部位的な不均一性があると理解されている。以前は、脳や脊髄の損傷がグリアの増殖とそれに伴う瘢痕化により軸索再生を阻害していると考えられていた。これらの仮定は最近になって疑問視され、再評価されている。実験モデルでは、外傷性脳損傷や脊髄損傷でしばしば起こるような物理的な引き裂きや裂傷など特定のタイプのCNS損傷のみが確実にグリオーシスを誘発する。細胞数の増加を伴わずに、個々のアストロサイトのGFAP含有量が増加している。ニューロンはアストログリアの増殖と分化を制御している。培養小脳顆粒細胞（高度に分化したニューロン）とアストログリアを用いた実験では、傷害に対する反応におけるニューロンとグリアの相互作用を明らかにした。アストロサイトをニューロンが存在しない状態で培養したところ、GFAPの発現量が低く、急速に成長した。小脳顆粒細胞を培養に加えると、アストロサイトでのDNA合成が大幅に減少し、GFAPタンパク質の発現が増加した。GFAPは、ニューロンの存在下でのアストログリア突起の形成には必要であるが、十分ではないようである。先に示したように、アストロサイトは軸索成長をサポートしている可能性があり、その分化の程度（年代ではなく）が軸索成長をサポートするグリアの重要な決定因子である。アストロサイトはまた、細胞外マトリックス分子（ラミニン、ヘパラン硫酸など）や細胞接着受容体システムを発現する。

ミクログリアとアストロサイトは、サイトカイン、低分子量糖タンパク質と機能的に関連している。これらの分子はパラクリンまたはオートクリンとして作用し、複数の異なる受容体のリガンドとして、特定の細胞表面の受容体と結合する。生物学的効果は、サイトカイン自体よりも、活性化される受容体によって決定される。様々な生理学的・病態生理学的状況で、アストロサイトはサイトカインを産生し、同時にサイトカインに反応する。サイトカインとその受容体の特性は、過剰発現や欠損した動物モデルや組織培養実験を用いて解明されてきた。

反応性グリオーシスは、CNS損傷に対する非特異的ではあるが非常に特徴的な反応であり、アストロサイトの増生（過形成）および腫大（肥大）がある。先に示したように、反応性グリオーシスは、神経グリアの生存をもたらす一方、神経グリアの成長分化や遊走を抑制したりする。反応性アストロサイトの切除は、神経変性を増加させ、同時に神経突起の成長を増加させ、慢性炎症を強調し、BBBの完全性の損傷後の再確立を遅らせる可能性がある。インターロイキン-1β（IL-1β）、腫瘍壊死因子-α（TNFα）、IFNγおよびトランスフォーミング成長因子-β1（TGFβ1）は、反応性グリオーシスの開始・調節に関与している。アストロサイトはこれら4つのサイトカインの受容体を持ち、それぞれが傷害に対するアストロサイトの反応において異なる役割を持っている。それぞれの反応は特定の遺伝子発現パターンによる。特にIL-1βは、CNS疾患において炎症を促進する役割を持っているが、CNSの再生にも関与している。これらの一部は毛様体神経栄養因子（CNTF）または神経成長因子（NGF）も関与している。IL-1βは急性または亜急性免疫応答の重要な遺伝子を誘導する。これらの遺伝子にはサイトカイン、ケモカイン、接着分子を含むこと。IL-1βとは対照的に、活性化リンパ球によって豊富に産生されるIFNγは、MHCクラスIおよびII分子およびケモカインの誘導、ならびにIL-1βによって誘導されるTNFαおよび一酸化窒素合成酵素（NOS）（誘導性NOSタイプIIはアストロサイトによって発現する）の発現の増強により、アストロサイト性グリオーシスを開始する。浸潤リンパ球、ミクログリア、アストロサイト間の複雑な相互作用は、中枢神経系の機能や機能不全の微小環境を決定する。NOS IIは、ミクログリアとIL-4（TH2リンパ球によって産生される）の両方がTH1リンパ球に作用してIFNγの合成を修飾する複雑なカスケードを介してアストロサイトでダウンレギュレートされている可能性がある。したがって、IL-1βとIFNγの両方は、例えば、脊髄や脳へのリンパ球浸潤が神経病理学的な画像の不可欠な部分である多発性硬化症（およびその実験動物モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎、EAE）の病因と進行において重要である。

TGFβ1は、脳の外傷、梗塞、炎症に関連してアストロサイトとミクログリアの両方で発現しており、それ自体がアストロサイト性グリオーシスの刺激因子である。TGFβ1活性を阻害すると、損傷部位におけるグリア膜の形成が抑制され、フィブロネクチンやラミニンなど細胞外マトリックス分子の産生が抑制される。TGFβ1の他の効果としては、MHCクラスII分子、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、細胞間接着分子-1（ICAM-1）およびTNFαのアストロサイト発現の抑制、およびCNS創傷治癒に重要な多数の分子（フィブロネクチン、テナシン、コラーゲン、ラミニン、アクチンおよびアクチン脱重合因子など）の誘導がある。TNFα自体はアストロサイトによって合成され、アストロサイト性グリオーシスを刺激するが、傷害後の中枢神経系の修復にも関与している。また、TNFαは乏突起膠細胞とニューロンの両方に細胞毒性を示すこともある。これらの逆説的な効果は、おそらく2つのTNF受容体、TNFRI/p55とTNFFRII/p75によって媒介される特異的なシグナル伝達経路の影響である；前者は細胞死に、後者は細胞の生存率と増殖に関連している。IL-6は多くのシグナル伝達カスケードを活性化し、Jak/Stat経路を介して活性化されるシグナル伝達受容体gp130に結合する。CNSでは、IL-6は神経細胞の生存と神経突起の成長を促進し、神経細胞の分化に影響を与え（例：幹細胞の神経新生とグリア新生のどちらへの進行）、非常に複雑なグリアサイトカインネットワークにおける免疫調節機能を有している。その異常はCNSの炎症や神経変性を引き起こす。サイトカイン、ケモカイン、リンパ球を介して媒介される免疫応答は、特に細胞表面受容体が関与しており、中枢神経系のウイルス感染症、特にニューロンに影響を与えるウイルス感染症の発症を理解する上で重要である。

アストロサイト性グリオーシスは、変性疾患、外傷、代謝疾患、腫瘍、炎症疾患、その他の疾患などの神経疾患に関与する。アストロサイトは、アルツハイマー病の老人斑、多発性硬化症の脱髄斑、ウイルス性脳炎の病巣などの病変によく見られる。最近では、アストロサイトがグルタミン酸やカルシウムのシグナルを調節することで、てんかん発作の発生に大きな役割を果たしていることが示唆されている。反応性グリオーシスは病変や損傷の性質とそれが起こる微小環境の両方によって量的にも質的にも異なる。グリオーシスは、GFAPを発現するアストロサイトの増生と肥大によって確認される。安静時のアストロサイトから活性化細胞への移行は、通常はまったく発現していない、あるいは低レベルで発現する分子のアップレギュレーションと関連している。

近年、消失しつつある神話の一つは、グリア瘢痕内のアストロサイト突起が、外傷性脊髄損傷や脳卒中後の軸索再生の主要な障害となっているというものである。実際は、グリア瘢痕では、軸索は順調に成長している。瘢痕には様々な細胞型、細胞外マトリックス成分、その他の要素が複雑に混ざり合っているため、脊髄損傷や脳梗塞後の軸索の成長を阻害する非アストロサイト性成分のいくつかの組み合わせが実際にあるのではないかと推測されている。脊髄機能の再確立を目的とした戦略として、脊髄損傷の瘢痕化したグリオーシス部位を除去することを目的としていることが多く、多くの研究者によって軸索再生の障害として認識されている。それにもかかわらず、実験的脊髄挫傷または断裂性脊髄損傷の治療として、グリア前駆細胞（オリゴデンドログリアとアストロサイトに分化する）を病変部に急いで移植するものがある。トランスジェニックマウスモデルで脊髄損傷部位から反応性アストロサイトを選択的に除去したところ、アストロサイトの欠損はBBB修復の失敗、白血球浸潤、局所組織の破壊を伴う重度の脱髄、乏突起膠細胞や神経細胞の死を引き起こした。この研究から明らかになった結論は、反応性アストロサイトは神経組織の損傷後の修復に重要な神経保護機能を持っているということである。

脳のエネルギー、水とイオンの恒常性、血管調節、神経血管ユニットの形成において中心的な役割を果たしているアストロサイトは神経保護における新たな治療法の標的となる。食細胞動員，凝集誘導，補体攻撃抑制，アポトーシス阻害，膜の再形成，脂質輸送，ホルモン輸送，膜型基質メタロプロテイナーゼ（MMP）の阻害など，多くの機能に関与する、糖タンパク質クラスターチンがアストロサイトに持続発現すると、マウスの虚血後の脳リモデリングが有意に改善された報告されている。遺伝子改変したアストロサイトが、脳や脊髄の病変の治療に寄与する方法になる可能性がある。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.