研究の歩み1

(1974〜1992)
研究概要　 　1970年代、われわれは三叉神経脊髄路核尾側亜核とそれに隣接する延髄外側網様体が三叉神経系における痛みの中継核であることを証明した。その過程で延髄尾側部から三叉神経が支配する顔面口腔領域に末梢受容野をもつ３種類の侵害受容ニューロンを見出した1)2)〜4)10)12)15)18) 。
　その一つは特異的侵害受容ニューロンで、限局した抹消受容野を同側の三叉神経支配領域にもち、そこに触・圧刺激を加えても反応しないが、侵害性機械刺激を加えると興奮する。第２のニューロンは広作動域ニューロンで、同側の三叉神経支配領域にやや広い抹消受容野をもち、その中心部に触・圧・侵害刺激を加えると、段階的に反応して、侵害刺激に最大の応答を示す。この中心部を取り巻く皮膚に触刺激を加えても興奮しないが、圧刺激、侵害刺激を加えると興奮して、侵害刺激に対してより強い反応を示す。この部分をさらに取り巻く抹消受容野の辺縁部に、触・圧刺激を加えても反応しないが、侵害刺激を加えると興奮する。第3のニューロンは、腹側網様亜核ニューロンで、この種のニューロンのほとんどすべてが同側または両側の角膜に抹消受容野をもち、そこに痛みを生じる強さの圧刺激を加えると興奮する。また大多数が同側または両側の耳介、顔面、舌などに侵害性機械刺激を加えると興奮する。歯髄の電気刺激や鼻背の叩打に反応するものもある。
　三叉神経脊髄路核尾側亜核は辺縁層、膠様質、大細胞層の３層に分けられる。この亜核に隣接する延髄外側網様体は、背側網様亜核と腹側網様亜核に分けられる。特異的侵害受容ニューロンは、辺縁層と膠様質の外層部にあって、ニューロンの局在部位と抹消受容野の局在部位の間に規則性（体性機能局在機構）がみられる。すなわち、第1枝（眼神経）支配領域に抹消受容野をもつニューロンが腹外側部から外側縁にかけて分布し、第３枝（下顎神経）支配領域に抹消受容野をもつニューロンが背内側部に見出される。第２枝（上顎神経）支配領域に抹消受容野をもつニューロンが両者の中間部に存在する。また、吻尾側方向にも規則性があって、尾側亜核の吻側端に分布するニューロンは口腔内あるいは口や鼻のまわりに抹消受容野をもち、尾側部に移動するにつれて、抹消受容野も、顔の辺縁部に移動する。広作動域ニューロンは、背側網様亜核の外側部に分布していて、特異的侵害受容ニューロンでみられるような体性機能局在機構を示す。すなわち、このニューロンの場合も腹外側部のニューロンが第１枝支配領域、背内側部のニューロンが第３枝支配領域、中間部のニューロンが第２枝支配領域に抹消受容野をもつ。吻尾側方向についても、特異的侵害受容ニューロンでみられたような体性機能の局在機構がある。腹側網様亜核ニューロンは、腹網様亜核の背外側部に分布し、体性機能の局在機構を示さない。膠様質の特異的侵害受容ニューロンを除いたこれらの３種類の三叉神経性侵害受容ニューロンのカテゴリーに視床へ投射するニューロンが含まれる。これらの研究結果は、その後さらに確認され31)34)46)〜48)、海外のいくつかの標準的な痛みの教科書に採用されている。
　以上のような研究結果から、われわれは、特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンが痛みの局在認識に役立つ情報を上位中枢へ中継すると考えるようになった。痛みは感覚情動体験であるが痛みを体の特定部位に感じるとき、感覚の要素をもつとみたなれる。たんなる情動は体の特定部位に限局しない。皮膚では、侵害刺激が加わった場所に痛みを感じる。この場合、定位に伴う誤差は少ない。この関係は、他の皮膚感覚、例えば触覚でも認められ、大脳皮質の体性感覚野の体性機能局在機構がそれを可能にすると考えられている。そして、大脳皮質体性感覚野の機能を支える視床腹側基底核群にも体性局在機構がある。皮膚に抹消受容野をもつ視床侵害受容ニューロンの場合も、大脳皮質の感覚野に投射し、体性機能局在機構があって、場所特異性が認められれば、痛みの感覚の発現に寄与する可能性が高いといえる。しかし、このような考えは、それまで一般に通用していたPoggioとMountcastleの主張と相容れない。果たして、下位脳幹でみられた三叉神経性侵害受容ニューロンの場所特異性が、視床レベルで消失するのであろうか。われわれは、この疑問を解決するため、三叉神経性侵害受容ニューロンの視床における分布を調べ、体性機能局在機構の有無に改めて検討を加えた。その結果、下位脳幹でみられた三叉神経性侵害受容ニューロンの体性機能の局在機構が視床侵害受容ニューロンの一部で保たれていることが明らかになった27)28)30)33)38)40) 。
　次いで、ネコおよびニホンザルの後内側腹側核固有部と後外側腹側核からなる腹側基底核群から、特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンを検出して、その生理学的性質を研究した。この研究によって、ネコの腹側基底核群の尾側部の全周を取り巻く辺縁部に特異的侵害受容ニューロンが分布していることがわかり、この辺縁部を被殻領域に分布していた。特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンの両方が体性機能の局在機構を示し、場所特異性が認められた35)41)。
　後内側腹側殻固有部被殻領域の特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンへ末梢からの入力を中継するニューロンが延髄尾側部に存在することを明らかにした。また、後内側腹殻被殻領域の特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンが大脳皮質の第１次体性感覚野へ投射することを証明した。これらの研究結果から侵害受容の被殻説に到達した。次いで、細胞内HRP注入法を用いてこの学説を検証し、さらにニホンザルでも被殻説が成り立つことを示した45)。
　われわれの被殻説は、脊髄後角あるいはそれと相同な三叉神経系の中継核と、視床腹側基底核群被殻領域、そして大脳皮質体性感覚野と連なる系に、痛みの属性の一つである感覚を割り当てている。そして、この系の特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンの感覚を分担すると考えている。
　次にネコを用いて、大内蔵神経、下心臓神経、下腹神経から内蔵求心性入力を受ける視床後外側腹側殻ニューロンを調べた。これら三つの交感神経は、それぞれ上腹部内蔵器官、心臓および骨盤臓器からの感覚線維を含んでいる。交換神経性内蔵求心性入力を受ける後外側腹核ニューロンは、皮膚の侵害刺激にも反応する特異的侵害受容ニューロンと広作動域ニューロンで、尾側部被殻領域に分布していた。またこれらの神経刺激に反応するニューロンはすべて皮膚刺激に反応し、交換神経性求心性線維刺激のみに反応するニューロンは見出されなかった。この研究結果、後外側腹側核尾側部被殻領域が、内蔵痛を大脳皮質へ中継することと、内蔵痛の伝導路と皮膚の痛みの伝導路が、後外側腹側核で投射部位を共有することが明らかとなった。また、大内蔵神経、下心臓神経、あるいは下腹神経のみに反応するニューロンのそれぞれが固有の抹消受容野分域と投射部位をもっていることが判った。このような違いを通じて、内蔵痛の原因となった病変部位の違いによる痛みの感じ方の相違が現れることが明らかとなった37)42)45)。
　これらの研究をさらに進めていく過程で、視床レベルに作用する上行性抑制系を発見した44)49)。この系による抑制の機序を解明することは、新しい鎮痛法開発への道を開く。また重大な疾患でありながらその発現機序が不明であった視床痛症候群を理解するのに役立つに相違ない。
　以上は主として痛みの研究の成果であるが松田助教授（現長崎大学教授）、陣内助教授（現教授）及びその共同研究者による中枢神経系による運動の調節機構の研究は、独自の成果を挙げ、海外でも高い評価をえている6)〜10)12)〜14)16)17)19)21)〜23)29)36)39)。
　これらの研究と平行して、脊髄機能の電気生理学研究を続けた。その結果スモンを始めとする各種ニューロパチーによる神経系の機能異常を電気生理的に研究する標準的な方法を開発し、わが国におけるこの分野の研究の発展に寄与することができた5)11)24)〜26)32)43)。
 参考文献：
  1. Yokota T: Excitation of units marginal rim of trigeminal subnucleus caudalis elicited by tooth pulp stimulation. Brain Res., 95: 154-158, 1975.
  2. Yokota T: Two types of tooth pulp units in the bulbar lateral reticular formation. Brain Res., 104: 325-329, 1976.
  3. Matsuda Y, Yoshida S and Yonezawa T: A Ca-dependent regenerative response in rodent dorsal root ganglion cells cultures in vetro. Brain Res., 115: 334-338, 1976.
  4. Yokota T and Hashimoto S: Periaqueducatal gray and tooth pulp interaction on units in caudal medulla oblongata. Brain Res., 117: 508-512, 1976.
  5. Yokota T: Differential inhibitory effects of volleys from dorsal raphe nucleus upon spinal and spino-bulbo-spinal reflexes. Neurosci. Lett., 17: 291-294, 1977.
  6. Oka H and Jinnai K: Common projection of the motor cortex to the caudate nucleus and the cerebellum. Exp. Brain Res., 31: 31-42, 1978.
  7. Oka H and Jinnai K: Electrophysiological study of parvocellular red nucleus neurons. Brain Res., 149: 239-246, 1978.
  8. Yoshida S, Matsuda Y and Samejima A: Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse. J Neurophysiol, 41: 1096-1106, 1978.
  9. Matsuda Y, Yoshida S and Yonezawa T: Tetrodotoxin sensitivity and Ca component of action potentials of mouse dorsal root ganglion cells cultured in vitro. Brain Res., 154: 69-82, 1978.
  10. Yokota T, Nishikawa Y and Ohno S: A hypoglossal reflex elicited by mechanical stimulation of the mandibular mucosa in the cat. Jpn J Physiol 28: 659-667, 1978.
  11. Carstens E, Yokota T and Zimmermann M: Inhibition of spinal neuronal responses to noxious skin heating by stimulation of mesencephalic periaqueductal gray in the cat. J Neurophysiol 42: 558-563, 1979.
  12. Yokota T, Nishikawa N and Nishikawa Y: Effects of strychine upon different classes of trigeminal subnucleus caudalis neurons. Brain Res., 168: 430-434, 1979.
  13. Yoshida S and Matsuda Y: Studies on sensory neurons of the mouse with intracellular-recording and horseradish peroxidase-injection technique. J Neurophysiol 42: 1134-1145, 1979.
  14. Jinnai K and Matsuda Y: Neurons of the motor cortex projecting commonly on the caudate nucleus and the lower brain stem in the cat. Neurosci Lett 13: 121-126, 1979.
  15. Yokota T and Nishikawa Y: Action of picrotoxin upon trigeminal subnucleus caudalis neurons in the monkey. Brain Res 171: 369-373, 1979.
    Oka H, Jinnai K and Yamamoto T: The parieto-rubro-olivary pathway in the cat. Exp Brain Res 37: 115-125, 1979.
  16. Sasaki K, Jinnai K, Gemba H, et al: Projection of the cerebellar dentate nucleus onto the frontal association cortex in the monkey. Exp Brain Res 37: 193-198, 1979.
  17. Yokota T and Nishikawa N: Reappraisal of somatotopic tactile representation within trigeminal subnucleus caudalis. J Neurophysiol 43: 700-712, 1980.
  18. Matsuda Y and Jinnai K: Afferent inputs to caudate output neurons as monitored by antidromic spike invasion on the cell soma. Brain Res 188: 560-565, 1980.
  19. Carsten E and Yokota T: Visceromotor convergence and responses to intestinal distension of neurons at the junction of midbrain and posterior thalamus in the cat. Exp Neurol 70: 392-402, 1980.
  20. Brink E E, Jinnai K, Hirai N, et al: Cervical input vestibulocollic neurons. Brain Res 217: 13-21, 1981.
  21. Brink E E, Jinnai K and Wilson V J: Pattern of segmental monosynaptic input to cat dosal neck motoneurons. J Neurophysiol 46: 496-505, 1981.
  22. Jinnai K and Matsuda Y: Thalamocaudate projection neurons with a branching axon to the cerebral motor cortex. Neurosci Lett 26: 95-99, 1981.
  23. Yokota T and Nishikawa N: Effects of picrotoxin upon response characteristics of wide dynamic range neurons in the spinal cord of cat and monkey. Neurosci Lett 28: 295-263, 1982.
  24. Tsubaki T and Yokota T: Heat-evoked responses of dorsal horn nociceptive neurons in the monkey. Jpn J Physiol 33: 249-267, 1983.
  25. Takahashi M and Yokota T: Convergence of cardiac and cutaneous afferents onto neurons in the dorsal horn of the spinal cord in the cat. Neurosci Lett 38: 251-256, 1983.
  26. Yokota T and Matsumoto N: Somatotopic distribution of trigeminal nociceptive specific neurons within the caudal somatosensory thalamus of cat. Neurosci Lett 38: 125-130, 1983
  27. Yokota T and Matsumoto N: Location and functional organization of trigeminal wide dynamic range neurons within the nucleus ventralis posteromedialis of the cat. Neurosci Lett 39: 231-236, 1983.
  28. Jinnai K: Electorophysiological study on the corticoreticular projection neurons. Brain Res 291: 145-149, 1983.
  29. Yokota T, Koyama N and Matsumoto N: Somatotopic distribution of trigeminal nociceptive neurons in ventrobasal complex of cat thalamus. J Neurophysiol 53: 1387-1400, 1985.
  30. Nishikawa N and Yokota T: The morphology of trigeminal nociceptive neurons in the caudal bulbar lateral reticular formation of the cat. Brain Res 347: 166-168, 1986.
  31. Sonoda H, Ikenoue K and Yokota T: Periaqueductal gray inhibition of viscerointercostal and galvanic skin reflexes. Brain Res 369: 91-102, 1986.
  32. Yokota T, Nishikawa Y and Koyama N: Tooth pulp input to the shell region of nucleus ventralis posteromedialis of the cat thalamus. J Neurophysiol 56: 80-98, 1986.
  33. Nishida Y and Yokota T: Neurons in and near the trigeminal subnucleus caudalis excited by mechanical stimulation of the cornea. Neuro-ophthalmol Jpn 3: 500-507, 1986.
  34. Yokota T, Koyama N and Nishikawa Y: Nociceptive Neurons in shell region of the ventrobasal complex of the thalamus. Neurol Neurobiol 30: 305-312, 1987.
  35. Jinnai K, Nambu A and Yoshida S: Thalamic afferents to layer I of anterior sigmoid cortex originating from VA-VL neurons with entopeduncular input. Exp Brain Res 69: 67-76, 1987.
  36. Taguchi H, Masuda T and Yokota T: Cardiac sympathetic afferent input onto neurons in nucleus ventralis posterolateralis in cat thalamus. Brain Res 436: 240-252, 1987.
  37. Nishikawa Y, Koyama N and Yokota T: Ipsilateral somatosensory tongue representation within the lateral subdivision of the nucleus ventralis posteromedialis parvocellularis of the cat thalamus. Brain Res 458: 394-396, 1988.
  38. Nambu A, Yoshida S and Jinnai K: Projection on the motor cortex of thalamic neurons with pallidal input in the monkey. Exp Brain Res 71: 658-662, 1988.
  39. Yokota T, Koyama N, Nishikawa Y, et al: Dual somatosensory representation of the periodontium in nucleus ventralis posteromedialis of the cat thalamus. Brain Res 475: 187-191, 1988.
  40. Yokota T, Asoto F, Koyama N, et al: Nociceptive body representation in nucleus ventralis posterolateralis of cat thalamus. J Neurophysiol 60: 1714-1727, 1988.
  41. Asoto F and Yokota T: Response of neurons in nucleus ventralis posterolateralis of the cat thalamus to hypogastric input. Brain Res 488: 135-142, 1989.
  42. Koyama N, Terada M and Yokota T: Electrophysological changes in the fasciculus gracilis of the cat following chronic clioquinol administration. J Neurol Sci 94: 271-282, 1989.
  43. Pamplin P J, Chua A T, Koyama N, et al: Stimulation produced inhibition of nociceptive neurons in the nucleus ventralis posterolateralis of the cat. Pain Res 5: 1-8, 1990.
  44. Horie H and Yokota T: Responses of nociceptive VPL neurons to intracardiac injection of bradykinin in the cat. Brain Res 516: 161-164, 1990.
  45. Yokota T, Koyama N, Nishikawa Y, et al : Trigeminal nociceptive neurons I the subnucleus reticularis ventralis. I . Response properties and afferent connections. Neurosci Res 11: 1-17, 1991.
  46. Yokota T, Koyama N, Nishikawa Y, et al : Trigeminal nociceptive neurons I the subnucleus reticularis ventralis. II . Ascending projection. Neurosci Res 11: 18-27, 1991.
  47. Nishida Y and Yokota T: Corneal representation within the trigeminal subnucleus caudalis and adjacent bulbar lateral reticular formation of the cat. Jpn J Physiol 41: 551-565, 1991.
  48. Horie H, Pamplin P J and Yokota T: Inhibition of nociceptive neurons in the shell region of nucleus ventralis posterolateralis following conditioning stimulation of the periaqueductal grey of the cat. Evidence for an ascending inhibitory pathway. Brain Res 561: 35-42, 1991.
  49. Nomura T, Nishikawa N and Yokota T: Intracellular HRP study of nociceptive neurons within the ventrobasal complex of the cat thalamus. Brain Res 570: 323-332, 1992.