痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ー刺激鎮痛

■鎮痛法	│刺激鎮痛　Stimulation-produced analgesia： SPA│

　←→破壊術/光線療法/ニューロモデュレーション　参考1

　→

□痛みと鎮痛の歴史年表

→

鎮痛3-電気治療、刺激鎮痛

1965年にRonald MelzackとPatrich Wallがgate control theoryを紹介し、太い体性感覚神経や脊髄刺激は「ゲート」を閉じ、慢性疼痛を緩和させる可能性を考え、様々な刺激鎮痛が試みられた。
SPAの発展は、Reynolds（1969年）とJohn C Liebeskindら（1972年）による中脳刺激の研究の功績が大きい。
充分な治療効果を発揮するためには、痛みの発生源の部位に応じた治療法を選択することが重要である。
多くの薬物療法に抵抗性を示す神経障害性疼痛に対して、神経刺激療法が奏効することがある。

末梢神経や脳脊髄を刺激することによる鎮痛法

	求心路の刺激	疼痛抑制系の活性化	メカニズムは不明
末梢	┏経皮的電気刺激療法:TENS ┗Silver spike points療法: SSP		電気治療
脊髄		脊髄刺激法
深部脳	視床痛覚中継核刺激術 ┏VB comple/内包後脚部刺激） ┗髄板内核群刺激術	第三脳室周囲灰白質刺激術：PVG-DBS （中脳中心灰白質刺激術：PAG-DBS）
			大脳皮質運動野刺激法経頭蓋磁気刺激法電気痙攣療法: ECT

●経皮的通電刺激法 Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation: TENS

経皮的電気刺激：TS

表皮内電気刺激　Intra-Epidermal Stimulation：IES

表皮内に位置する自由神経終末を選択的に刺激する。
解剖学上、細径神経線維は表皮内で自由終末として終わり、一方Aβ神経線維は表皮最深部もしくは真皮に分布するので、表皮内電気刺激により細径神経線維を特異的に刺激できる。
針の部分が約0.2mmの押しピン型電極を用いて表皮内を電気刺激（0.5ms、0.1−0.3mA）する。
日本光電

1965年にRonald MelzackとPatrich Wallがgate control theoryを発表した少し後に、WallとWIlliam Sweet（ハーバードの脳外科）が1967年に、末梢神経終末あるいは脊髄後索のバイブレーション↓が慢性痛を緩和することを発見し、TENSを考案した。1974年にCharles V. BurtonらがTENSの有効性を報告した。
痛みのある場所あるいは、そこから痛みを中枢に伝える末梢神経を覆う皮膚の上に一対の電極を置いて電気刺激する除痛法。
10-100Hzの比較的高頻度で刺激する。
電流を強めると刺激による痛みが起こるので、痛みの閾値以下の強さを用いる。刺激を始めてから2、3分経つと鎮痛効果が現れ、刺激をやめてから数時間に渡って効果が残ることも少なくない。
末梢神経に原因がある慢性痛には有効であるが、慢性リウマチのような神経以外の組織に病変がある痛みにはほとんど有効ではない。
高倉公朋先生が1/fゆらぎ刺激に除痛効果があることを示し、最近の市販のTENS用機器は、1/fリズムのような刺激条件が設定されているものもある。
刺激を始めてから、2-3分経つと鎮痛効果が現れ、刺激をやめてから、数時間にわたって効果が残ることも珍しくない。

●経皮的経穴通電刺激法 Transcuteneous Electrical Acupuncture point Stimulation 療法: TEAS

導電性ゴム電極や磁石電極をツボに貼り、1Hzの低頻度刺激で経穴を刺激して鎮痛を得る方法。

●Silver spike points療法: SSP　→参考阪医大

SSP療法は、低周波電気刺激療法 surface acupanture point stimulation therapyの一つであり、「刺さない鍼療法」の発想の元に、1976年に元大阪医大教授の兵藤正義先生によって考案された。
SSP療法は、TENSと一見似ているが、gate control theoryからの理論から出た療法ではなく、鍼麻酔という実践を通して生まれた療法である。
Silver spike points (SSP)という金属製の特殊な電極を皮膚に吸着させ、低周波電気刺激することで疼痛の緩和と局所血流の改善を促す効果がある。この電極は、ツボ（経穴）を治療のターゲットにしているのが特徴である。また、ツボに限らず、圧痛点やトリガーポイントを刺激することができる。治療は、疼痛ばかりではなく、ストレス緩和やリハビリテーションの分野にも応用されている。
SSP電極（8部位前後）をアルコール綿で皮膚を拭った後に、経穴に設置し，シールまたは吸引装置などで固定して、刺激する。SSP電極は、直径13?で，先端は90度の鋭角で、通電をよくするために銀メッキで皮膜された逆三角の円錐形を呈している。
SSP電極の先端は、皮膚の角質層を伸展されることで、通電効果を高めると同時にツボに圧迫効果を及ぼすことによって，鍼を刺入した場合に近い刺激効果が得られる。
TENSは中ないし高頻度の低周波を用いるのに対し、鍼麻酔に由来したSSP療法は低頻度の低周波を主体的に用いる。
刺激を始めてから、2-3分経つと鎮痛効果が現れ、刺激をやめてから、数時間にわたって効果が残ることも珍しくない。
SSP療法は、患者に安心感を与えるupdateな治療法である。快適な20分間の治療で眠ってしまう患者もいる。 SSP療法の活用で薬物量を抑え，効果的な治療を図ることが望まれる。鍼治療と比べても，折鍼，気胸などはもちろん，肝炎などの感染の心配がない。SSP療法は処置料の項（消炎鎮痛）を目的とした理学療法として算定可能である。

●脊髄電気刺激療法 Spinal Cord Stimulation：SCS（Dual-lead SCS）
●後索刺激療法：dorsal colum stimulation：DCS
●脊髄硬膜外刺激法 Epidural spinal cord stimulation：ESCS
●脊髄電気刺激療法（Percutaneouslyinserted spinal cord electrical stimulation：PISCES
　参考→新潟1/2/3/4/5

硬膜外腔に刺激電極を留置し、硬膜を介して脊髄後索を電気刺激することによって除痛をはかる方法とされているが、単一のメカニズムで説明するのには無理がある。

脳刺激による抑制反応は、脊髄後索の切断で消失するものがある。

1965年	Ronald MelzackとPatrich Wallのgate control theoryでは、触圧覚などを伝える太い線維の持続的活動が、痛覚伝達を抑制するので、触覚の伝導路である「脊髄後索の刺激療法」が考案された。
1967年	WallとWIlliam Sweet（ハーバードの脳外科）は、末梢神経終末↑あるいは後索のバイブレーションが慢性痛を緩和することを発見した。
1967年	C. Norman Shealyらは末期がん患者の脊髄後索に直接プラチナ板電極を埋め込み、100Hzの高頻度刺激を行った。つまり硬膜下腔を電気刺激して、良好な除痛効果を得た。この方法は多くの施設で追試され、その除痛効果が確認されたが、種々の合併症が報告され、現在では用いられなくなった。 (Shealy CN, Mortimer JT, Reswick JB: Electrical Inhibition of Pain by Stimulation of the Dorsal Columns, Anesth. Analg curr. Res. 46:299-304, 489-491, 1967) *
1971年	下地恒毅先生（新潟大学名誉教授）らは同じ頃、持続硬膜外ブロックの手技を応用し、硬膜外から脊髄を通電刺激する「脊髄硬膜外通電法」を開発した。疼痛部位に相当する脊髄分節の硬膜外腔に経皮的に硬膜外ブロック用カテーテル内腔に径150-230μ程度の鋼線を通し、先端を5mm程度露出させて電極とした。硬膜外電極を陰極とし、陽極を体表に置き、電気刺激を行う。当初は、高頻度および直流通電を用いたが、その後、抵頻度（1-5Hz）でも効果があるとしている。
1975年	Medtronic社製の4曲白金電極埋め込み型脊髄刺激装置が開発され、これにより長期留置による刺激が可能となり、慢性難治性疼痛患者の社会復帰に有用となったことから、普及した。
1992年	リード線と受信機が保険適応となった。
1999年	完全植え込み型のバッテリー内蔵型神経刺激パルス発生器（刺激装置）が発売されて、すべて保険適応となった。

現在では、植え込み用電極、受信装置アンテナを介した無線的電気刺激装置一式が米国の会社で開発され、市販されている。　→*
現在では、難治性の慢性疼痛に対するinterventionalな治療の一つとして確立されて、世界で年間約15,000例に施行されている。

　[メカニズム]

脊髄刺激による除痛のメカニズムは未だ不明である。
硬膜を介して脊髄後索を電気刺激することによって除痛をはかる方法とされているが、単一のメカニズムで説明するのには無理がある。
WallとMelzackのgate control theory
　Aαおよびβ線維を刺激を刺激することによって、除痛をはかるということであるが、求心路遮断痛の患者では、患部をなでてアロディニアを生じることが多いことや、末梢神経を刺激して得られる除痛は、末梢神経のconducation blockによるとも言われ、gate control theoryだけでは説明できない。
脊髄内での痛覚路の遮断
　刺激で脊髄後角や脊髄視床路をブロックする。脊髄刺激中でも、pinprickに対する痛覚は保たれることに矛盾する。
下行性疼痛抑制系の活性化
　中脳中心灰白質から延髄大縫線核を経て脊髄後側索を通り脊髄後角に達する疼痛抑制系を刺激する。この系は、内因性オピオイドが関与するが、脊髄刺激では髄液中のエンケファリンの増加はなく、除痛効果はナロキソンで拮抗されない点が矛盾する。
supraspinal levelでの抑制
　脊髄刺激の結果、上行性にインパルスが生じて上位の痛覚の中枢である視床が刺激され、除痛効果が発現する。
除痛に関係する神経伝達物質の賦活
　ヒトの脊髄を刺激すると、髄液中のP物質、ノルアドレナリンの伝達物質の放出が増加する。動物実験では、脊髄後角のGABA放出量の上昇が報告されている。

　[適応となる痛み]
　---薬物・手術・神経ブロック両方が無効な難治性疼痛
　---神経障害性疼痛と慢性的な虚血痛

神経障害性疼痛

複合性局所疼痛症候群（CRPS）
糖尿病性ニューロパシーなどの末梢神経障害
神経根痛
帯状疱疹痛（PHN）
四肢切断後の幻肢痛や断端痛
腕神経叢引き抜き損傷
脊髄損傷に関連する痛み
多発性硬化症などの脊髄病変

神経因性と侵害性疼痛の混合性疼痛

Failed back surgery syndrome (FBSS)
椎間板ヘルニアなどに対する腰椎手術後の下肢痛

虚血性疼痛

末梢血管障害（PDV）
（バージャー病など）
世界的には、狭心痛に最も多く施行されている。日本ではあまり行われていないが。

末梢神経の遮断や脊髄の損傷などによる求心路遮断痛には有効である。
中枢性疼痛に対しても有効例もあるが、末梢性のものよりも有効例は少ない。

　[患者選択]

SCSを有効に用いるためには、適切な患者選択が重要である。
可能性のある保存的な治療がすでに試みられたが、無効であった患者。
痛みによって、生活の質が著しく低下している患者。
試験刺激が有効であり、患者がリスクや合併症を理解して植え込みを希望する患者。
感染や凝固異常などの手術禁忌がない。

問題となる心理的要因がなく、鎮痛薬などの薬物嗜好壁がない患者

除外しなければならない心理的要因

薬物依存や精神心理問題が深刻でない
顕著な自殺願望
凶暴性
高度な未治療のうつ病
重症で未治療な不安傷害
境界領域の性格異常など

注意を要する心理的な状態

VASを100/100異常と表現するような過剰な痛みの訴え
性格的な問題
社会性の欠如
非現実的な期待
器具の取り扱いの理解不能、疾病利得や訴訟の問題など

　[装置]

植え込み用電極
受信装置アンテナを介した無線的電気刺激装置
（→Dual-lead）

　[手技]

EPESとTENSの除痛効果とは相関するので、TENSでの有効性を確認する。
手術は２期的に行う。本邦ではプレートタイプの電極を観血的に挿入する方法は一般的ではなく、Touhy針を用いて経皮的に行う。
試験的に電極導出線を留置する。
- 局所麻酔にて、腹臥位、X線透視下で行う。
- 穿刺部位は、電極を留置する部位より、1.5椎体程度尾部とする。この部位に約3cmの切開を加え、この皮切創から14Gの専用硬膜外穿刺針を用いて、傍正中法で抵抗消失法により硬膜外穿刺を行う。
- 透視下に電極を少しずつ情報に勧めていき、目的の部位まで到達させる。
- 試験刺激で、誘発される感覚が疼痛部位と重なるように、電極の位置を微調整する。痛みが両側性の場合には正中とする。電極が側方へよりすぎると、神経根を刺激するので、好ましくない。
- 電極の最適位置が決まれば、約10cm程度の皮切をおき、専用アンカーを用いて、電極を傍脊髄筋膜に固定する。
- 皮下トンネルを作成し、電極に接続された体外誘導線を、約10cm側方に向けて体外に導出し、皮切部を閉鎖する。体外誘導線は皮膚から露出して、体外式の刺激装置に接続できるようにする。
- あるいは、試験刺激時に、経皮的な穿刺によって体外誘導線を挿入し、位置の確認後は体外誘導線を皮膚より露出させて皮膚に固定し、皮膚の小切開をおかずに試験刺激を行う。このようにすれば無効な場合にも容易に体外誘導線の抜去が可能である。
- 1-2週間程度、試験的な刺激を行い、SCSの鎮痛効果が得られるかどうかを確認する。一般的には、50%以上の除痛効果が認められた場合を有効とする。充分に有効性を確認し、患者さんの満足が得られた場合に、刺激システムの皮下永久植え込み術を行う。
硬膜外通電法有効例では、再度手術室で局所麻酔下（or 全身麻酔下)で、刺激装置の皮下植え込み術を行う。
植え込み前に、植え込む位置は、患者さんが日常生活上不便を感じない場所であるかどうか確認する。
- 腹臥位で、背部の皮切創を開き、硬膜外電極の体外誘導線を取り除く。
- 側臥位にしてジェネレータを埋め込む。電極が胸腰椎部に挿入されている場合は腹側季肋部に、頸椎部の場合は前胸骨（鎖骨下窩）に埋め込みようポケットを作成し、さらに皮下延長ケーブルをジェネレータ植え込み部と背部電極刺入部との間の皮下トンネル内に埋没させる。
- 皮下延長ケーブルを刺激電極とジェネレータに接続した後、ジェネレータをポケット部に植え込み、すべての創部を閉鎖する。
- 終了後、体外から刺激の強さ、早さなどを微調整します。ただし大まかな刺激の強さ、早強さなどを微調整する。ただし大まかな刺激の強さ、早さは患者さんご自身がコントローラで調節することができる。

電極の移動など再手術が必要な場合、硬膜外腔の癒着により再挿入が不能な場合もある。そのような場合には、整形外科や脳外科医による観血的方法を選択する。

Dual-lead による脊髄刺激療法（Dual-lead SCS）　参考1

The Medtronic Synergy Neurostimulation System
2本の電極の合計8カ所の刺激点を自由に選択可能であり、陽極と陰極を選択すれば、2本の電極間での刺激が可能となる。
アイトレル３では、縦方向の刺激のみが可能であったが、2本の電極をパラレルに挿入することによって、横方向の通電も可能となる。

日大脳外科の山本隆充教授ら：Dual-leadによる脊髄刺激療法に低用量ケタミンを併用
　刺激により痛覚と触覚の伝導路の両方が刺激されるが、ケタミンにより侵害受容ニューロンのNMDA受容体が阻害されると考えれば、合理的な治療法と考えられる。

　[SCSの合併症]

術中出血、感染、硬膜外血腫、神経損傷、硬膜穿刺、ジェネレータと肋骨、腸骨との接触によると痛が起こることがある。
SCS植え込み症例に、MRIを施行すると、電極が損傷する可能性がある。

　[SCSの位置づけ]

薬物・手術・神経ブロック両方が無効な難治性疼痛
神経ブロックによっては、一時的な疼痛の軽減が見られるものの、神経ブロックから離脱できないような症例、すなわち疼痛の発現機序が脊髄より末梢と考えられる症例に高い有効性が期待される。
SCSが有効な場合でも、何らかの薬物療法を併用する必要がある症例がほとんど。
当初有効であっても、経過とともに効果が少なくなることがまれでない。
SCSの効果は、その挿入部位や刺激条件よりもむしろ、症例の選択によるところが大きい。ベルギーでは、心理的スクリーニングを必ず行うことになっている。心理テストや精神科医や心理療法士によるスクリーニングにより、治療成績が改善することも報告されている。

●脳内刺激鎮痛法

　[刺激鎮痛法のメリット]

可塑性：神経を遮断することがなく、低侵襲であり、刺激を随時停止することができる。

選択制：破壊術のように神経機能を非選択的に除去するのではない。目的とする神経機能だけを選択的に変化させ、それ以外の機能は維持することが、ある程度可能である？

求心路の刺激	下行性疼痛抑制系の活性化
視床痛覚中継核刺激術 ┏VB comple/内包後脚部刺激） ┗髄板内核群刺激術	第三脳室周囲灰白質刺激術：PVG-DBS （中脳中心灰白質刺激術：PAG-DBS）

　[深部脳刺激療法の適応と術前試験]

刺激法	抑制系	疼痛の種類	疾患	薬剤テスト
刺激法	抑制系	疼痛の種類	疾患	モルヒネ	バルビツレート
Vc-DBS	non-opioid系	求心路遮断痛	幻肢痛、PHN、腕神経叢引き抜き損傷、脊髄損傷後の疼痛	ー	＋
内包後脚刺激術	non-opioid系	求心路遮断痛	視床痛	ー	＋
PVG-DBS	opioid系	侵害受容性疼痛	がん性疼痛、火傷	＋	ー

　[深部脳刺激療法]： Deep brain stimulation : DBS　→参考1/2/3/4

主にパーキンソン病や振戦の治療のために行われる治療が中枢痛の治療にも応用されている。
体内に埋め込んだ電気刺激装置で深部脳を刺激する療法。薬物療法などに抵抗する中枢性の頑性疼痛に選択される。機能外科を専門とする脳外科医であれば合併症がなく、比較的簡単に行われる手術であるが、十分な説明が必要である。
手術目標点を破壊することなく、破壊術と同様の効果（可逆性変化）が得られる。これは、高頻度電気刺激により、神経細胞の過分極が生じ、ニューロン活動が抑制されるためと考えられている。
2000年4月から、DBSが日本で医療技術・機器として認可され、設置術に保険適応となった。大脳基底核に電極を埋め込んで連続的に電気刺激を加える。
2020年12月　パーキンソン病などの症状を改善する新しい脳深部刺激システム「メドトロニックPERCEPTTM PC」が保険適用になった。Percept PCは、従来の脳深部刺激に加え、同時に脳波の一種である局所フィールド電位：LFPを長期的に測定・記録することができる BrainSenseTM（ブレインセンス）機能を搭載している。aDBS(TM)機能が世界に先駆けて日本で初めて薬事承認された。症状が出ていると考えられるときには刺激の出力を上げ、逆に、症状が出ていないときには出力を下げるなど、症状の変化に関わらず一定の持続的刺激を行っていた従来のDBSに比べ、より患者の状態に応じた治療を実現できる可能性がある。

○視床痛覚中継核刺激術
（・VPL/VPM刺激　←→Vb complex）
（・内包後脚部刺激↓）
　・Vc刺激 internal capsule刺激：Vc- Deep brain stimulation : DBS, Vc-DBS

本来、内側毛帯の太い神経線維が刺激されることにより鎮痛効果が得られるという理念で始まったが、実際の疼痛機序は未だ不明である。
求心路遮断痛は、感覚求心路の遮断後に中枢の感覚ニューロンに過剰な活動が起こることにより発生すると考えられているので、原則として刺激療法は、神経が障害されたレベルより中枢側の感覚求心路、感覚中継核または大脳皮質に施行される。

1961年	Mazarsらが中枢痛や求心路遮断痛患者の、VPL刺激で鎮痛を得ることができたが、世界の注目を集めるには至らなかった。[PubMed]
1977年	Yoshio Hosobuchiらは、三叉神経痛を治療するため、三叉神経根（三叉神経節と三叉神経が脳に進入する橋の間）を切断する手術を受けた後、三叉神経発作がなくなったが、有痛性知覚麻痺 Anesthesia dolorosaと呼ばれる自発痛が現れて難渋した患者のVPMを電気刺激すると、5例中4例の鎮痛に成功した。
1973年	Yoshio Hosobuchiは、視床中継核のVPM/VPL刺激の有効性を報告し、視床中継核刺激法が世界的に拡がった。
1974年	John E Adams、Yoshio HosobuchiとFields HLは、脳出血後の視床症候群、前頭葉あるいは脊髄病変による神経障害性疼痛患者の内包 internal capsule後脚の後ろ1/3（Vbの外側、Vb complexからの上行路）を電気刺激し、一部の患者で鎮痛効果を得ることができた。

DBSの適応となるのは、主に末梢から脊髄レベルの求心路遮断痛であり、代表的な疾患として、幻肢痛や腕神経叢引き抜き損傷など。
求心路遮断痛において、誘発刺激により痛みの部位に重なるparesthesiaが得られると、刺激療法の有効率が高くなる。
幻肢痛では，その前に視床知覚中継核などの神経刺激療法を試みると、幻肢を包まれるような感覚、撫でられるような感覚あるいは機械的なしびれる感覚を感ずると述べることが多かったが，それと同時に，屈曲していた肘と掘りしめていた手掌が緩み疼痛が軽減する。
原則として刺激療法は、神経が傷害されたレベルより中枢側の感覚伝導路の中継核または大脳皮質で施行される。

　[最近の視床痛覚中継核刺激術]---Vc刺激 internal capsule刺激：Vc- Deep brain stimulation : DBS, Vc-DBS

多くの薬物療法に抵抗性を示す求心路遮断痛に対して、視床VC核の前上方から視床Vim核にかけて，広い範囲の刺激がより有効。
最終的な刺激部位は、微小電極により神経活動の記録ならびに微小ないし粗大電極刺激による反応から決定するが、それに先立ち仮の目標点をMRIやCT、術中脳脳室造影を用いて解剖学的に決定する必要がある。
視床Vc核の局在を決定するために、解剖学的イメージ誘導定位脳手術が用いられている。ただし、画像により視床Vc各そのものを可視化することはできない。底で、イメージ誘導定位脳手術では、脳室造影やCTないしMRIによって前交連 ACおよび後交連 PCを可視化し、これを基準とした座標系による標準的な脳アトラスに基づいて、PCないしAC-PCラインの中点からの標準的な距離によって目標部位を設定する。
近年では、脳内の深部構造の可視化が容易であり、かつて低侵襲であるMRIによる同定が主流となっている。頭部に固定した座標フレームを基準に画像を再構築し、ターゲットの３次元座標点を算出する。
個人差や術中の髄液の流出による脳の移動により、解剖学的方法のみによって目標部位を設定すると、かなりの誤差が発生する。また、有効な除痛効果を得る上で肝要なのは、誘発刺激により、痛みのある身体部位に重なるparesthesiaがえられる位置に電極を留置することである。そのため、手術中の生理学的方法による確認が必要となる。
視床VC核の前上方から視床Vim核にかけては、関節運動などの深部感覚や触覚などの表在感覚を主とする閾値の低い体性感覚に選択的に応答するニューロンが記録される領域で、微小電極による刺激でも、後下方に比べると温冷覚や痛みの感覚が誘発されることは明らかに少ない。

・内包後脚刺激術　internal capsule刺激　←→ 内包後脚

Vc-DBS↑の一亜型とも考えられている。

○Parafascicular-center median nuclei stimulation　←→髄板内核/CM-Pf tomy

Orlando J. Andyが1980年に、dyskinesiaを伴う疼痛において、痛みと運動面の両方を緩和。[PubMed]
中枢痛症候群患者の視床のニューロン活動を記録すると、centromedian-parafascicular complex and related intralaminar nuclear structureの視床の自発放電が低かったので、刺激による沈痛を試みた。

○第三脳室周囲灰白質刺激術 periventricular gray deep brain stimulation : PVG-DBS
（○中脳中心灰白質刺激術 periaqueductal gray deep stimulation : PAG-DBS）　←→中脳/疼痛抑制系

オピオイド製剤の使用が工夫されている現在では、これらの治療法が行われることは減少したが、WHOのがん疼痛治療指針に準じた疼痛コントロールを行っても、なお充分な疼痛の改善がえられない症例が約10%あるので、除痛が得られない場合には刺激鎮痛法が選択されることがある。

　視床中継核の刺激鎮痛法は、比較的臨床経験の中から発展したのに対して、中脳の刺激鎮痛脳の発展は、動物実験に根ざしている。

1954年にJim Olds（P 1922〜1976, ハーバードの心理学者）とPeter Milner（アメリカの心理学者）が脳内報酬系を見つけた。
1960年代に中隔野刺激が試みられ、内側視床、視床下部後部、脳質周囲ないし中脳灰白質、傍結合腕部ー青斑複合などの刺激が1970代後半から1980年代にかけて応用された。
1969年にD. V. Reynoldsは、外科手術に使われる止血鉗子を改良した疼痛計を用いて、ラットの四肢先端部や尾を圧迫し、嫌悪反応を調べた。PAGの背外側を電気刺激すると、この嫌悪反応を誘発する圧刺激の閾値が上昇した。そこで、麻酔薬を使わずに、PAGの電気刺激を行いながら、開腹手術に成功した[PubMed]。同様の効果は、ネコ、サルにおいても確認された。
1971年にRosario SamaninとLuigi Valzelliが背側縫線核の電気刺激実験によって、モルヒネによる鎮痛効果が増強することを確認した[PubMed]。
1971年にJohn C Liebeskind（1935〜1997, UCLA心理学）のLabのDavid Mayerらは、中脳と間脳の種々の部位の電気刺激による鎮痛効果を調べ、PAGのほぼ全域と間脳の第３脳室周囲灰白質の電気刺激が鎮痛効果を持つことを示した。
1972年にJohn C LiebeskindのLabのHuda Akilらは、SPAはナロキソンで遮断されることを示し、Liebeskindは脳がオピエート様物質を脳が作ることを想定した。

1973年にDonald E. Richardson,らやHosobuchiらによって臨床応用され、動物実験で確認された鎮痛効果を得ることができた。

　脳内の刺激部位は、動眼神経核、内側縦束 MLFおよび三叉神経中脳路に近く、刺激は眼振や顔面の異常知覚などの合併症を伴うものであることが臨床上明らかになった。さらには、実際に鎮痛効果が得られる部位と、これらの刺激に伴う合併症を引き起こす部位は区別ができないことが判明した。これに伴い、刺激部位は、ただちにより上前方の第3脳室周囲灰白質 PVGとなった。
1977年にDonald E. Richardson,とHuda Akilが、PAGによる刺激鎮痛を臨床応用した。痛みは軽減したが、患者は不快感に襲われた。そこで中脳よりも前にある間脳の束傍核あるいはその近くの第III脳室周囲灰白質を刺激すると、不快な副作用を伴わずに鎮痛効果が得られた。

ヒトでは、ventral PAG刺激による鎮痛はナロキソンでリバースするので、オピオイドの関与が示唆される。dorsal PAG刺激も痛みを一時的に抑えることもあるが、恐怖や不安感を引き起こすことがあり、痛みを強めることもある。
PAGを刺激すると、痛みが抑制されるが、言うに言われぬ不快感が生じる。
ヒトでは、第三脳室周囲灰白質刺激術: PVG-DBSが不快感を伴わずに除痛が可能である。

侵害受容性疼痛に有効とさていたが、近年、神経障害性疼痛に対しても有効であることが報告されているが、多くの場合はより非侵襲的な方法が選択される。

●大脳皮質刺激法

大脳皮質刺激療法としては、過去にはもちろん体性感覚野の刺激は行われてきたが、最近は体性感覚野よりも運動野刺激の法が鎮痛効果があるとされている。

○大脳皮質運動野刺激法 Motor cortex stimulation : MCS

視床痛に対して、日大名誉教授の坪川孝志先生らが1991年開発した方法である。
脳深部刺激と比較して侵襲性が低い。
脊髄視床路の遮断レベルよりも上位で、脊髄視床路またはその投射領域の活動が異常に増強しているという報告から、視床痛となった症例に、視床よりも上位で刺激することによって除痛がえられる可能性から始められた方法。
感覚野刺激よりも運動野の刺激が有効。運動野刺激で視床痛の約50%に除痛効果が得られる。
電気刺激術は破壊術とは異なり安全。無効であった場合は脳に基質的障害を残すことなく、その刺激装置を除去して別の治療法の選択が可能である。

　[術式]

局所麻酔科で大きめの穿頭を施し、4種類平板電極を硬膜外に挿入し、感覚誘発電位を測定しながら運動野上に留置する。
何日か試験刺激効果の最も優れた刺激パラメータを確認する。
有効であることが確認された後、電極に受信機を接続しすべてを皮下に埋める。
全身麻酔下で、20極グリッド電極を疼痛相当部位の運動野と感覚野上の硬膜下に留置し、2-3週間の試験刺激によって、除痛に最も有効な部位を決定して、そこに再度、4極平板電極を含む刺激装置一式を埋め込んでいる。

　[合併症]

痙攣発作が生じることがある。
慣れの現象が認められ、刺激を繰り返していく内に効果が減弱することがある。

経頭蓋直流電気刺激法
transcranial direct current stimulation: tDCS

非常に強い不快感を生むという欠点があった。

○経頭蓋磁気刺激法 transcranial magnetic stimulation：TMS　参考1

急激な磁場の変化によって（Faradayの電磁誘導の法則により）弱い電流を組織内に誘起させることで、脳内のニューロンを興奮させる非侵襲的な方法

1954年	PenfieldとJasperが無麻酔の開頭術中に脳表の一次運動野を電気刺激すると刺激部位に一致した運動を誘発でき、機能を同定できることを明らかにした。
1980年	MertonとMortonが経頭蓋電気刺激法を開発した。非侵襲的な大脳刺激を行うことによって複合筋活動電位（MEP）を測定する方法が可能となったが、1000V以上の高電圧刺激を用いる必要があり、被験者に苦痛を与えるため、あまり普及しなかった。　←→CMAP
1985年	Anthony T. Barker（英国University of Sheffield）らが世界で始めて、経頭蓋的に、電磁誘導により大脳皮質の刺激の公開デモンストレーションが行った。ヒトの大脳運動野の単発パルス磁気刺激を行い、四肢の筋で運動誘発電位（motor evoked potential: MEP）が記録できることを示された。
1993年	Hoflichらが初めて治療としてうつ病に用いた。

頭蓋骨は電気抵抗が高いため、外から電流を流す方法では脳を刺激できないため、骨によって減衰しない磁気を使用したものである。
電気刺激は頭蓋骨を通過する前に表面を滑走するが、磁気は頭蓋ことにはほとんど影響を与えない。
頭皮上においたコイルに変動の大きい電流を流し、その周りに変動磁場を発生させると、その磁場は減衰することなく頭蓋骨の下の脳組織に到達する。この生体内の変動磁場の周りに渦電流が生じ、この渦電流により脳を電気刺激する。
高電圧発生装置に接続されたコイルによって磁束パルスを発生させ、磁束は電気的に高抵抗部位を通過し、良導体に渦電流を発生させて神経を刺激、興奮させる。
頭皮上においたコイルに電流を流して磁気を起こし、遠隔部に誘起電流を発生させて脳を刺激する。
急激な磁場の変化によって (Faradayの電磁誘導の法則により)、弱い電流を組織内に誘起させることで、脳内のニューロンを非侵襲的に興奮させる。
経頭蓋電気刺激法 (transcranial electrical stimulation) によって引き起こされるような強い不快感は生じさせない。
単発刺激（single pulse TMS: sTMS）では神経活動の観察が可能である。
大脳皮質の異なる位置を磁気刺激、(例えば筋肉などの)することによって、脳機能マッピングなどを行うことができる。fMRIなどの脳機能イメージングやEEGなどのデータと組み合わせることによって、大脳皮質領域の情報 (TMS への反応) や領域間の接続などの情報を得ることができる。
TMSは通常患者に椅子に腰掛けてもらい無麻酔で施行することができるため、安全性と簡便性が最大の利点で、今後の臨床応用が期待される手技のひとつである。
連続刺激（1Hz, 5Hz）により、中枢神経系に可塑的変化を与える。
大脳皮質磁気刺激療法が効果を示すためには、幻肢痛などで、中枢神経系の可塑性変化が起こっていることと、磁気刺激がその中枢神経の可塑性を矯正させうることが前提となる。
日本臨床神経生理学会のガイドラインに則ると同時に、連続刺激については国際的に認められたガイドラインに従うことが望ましい。

反復的経頭蓋磁気刺激 repetitive transcranial magnetic stimulation；rTMS
ナビゲーションガイドシステムを用いたrTMS：N-rTMS　参考1/2

2017年	9月に厚生労働省が医療機器として薬事承認した。
2019年	6月から、反復性経頭蓋磁気刺激法（rTMS）を用いたうつ病治療が保険適用されることが決定した。当面は、ヴォーパル・テクノロジーズの「NeuroStar TMS治療装置」を用いて治療した場合に限り、1200点の診療報酬点数を請求できる。

頭皮上におかれた刺激コイルに瞬間的に電流を流すことで、磁場を誘導し、その誘導電流で脳を刺激する非手術的な脳神経刺激法
経頭蓋磁気刺激では、頭皮上に置いたコイルから瞬間的に磁場を発生させ、ファラデーの電磁誘導の法則によって脳内に刺激電場を誘導する。
神経系に可塑性変化を惹起することで、神経疾患の治療法として研究されている。
反復的経頭蓋磁気刺激によって、脳に長期的な変化を与える。多くの小規模な先行研究により、この方法が多くの神経症状 (例えば、頭痛、脳梗塞、パーキンソン症候群、ジストニア、耳鳴り) や精神医学的な症状 (例えばうつ病、幻聴) に有効な治療法であることが示されている。
運動野の刺激は、ナビゲーションガイドシステムを用いた経頭蓋磁気刺激術 N-rTMSでテストして、有効例にグリッド電極を埋め込む。
パーキンソン症候群の不随意運動症、脳卒中後の運動障害、慢性疼痛などに有効
うつ病患者の多くは、脳の左前方領域の機能が低下し、神経細胞間で情報を伝えるドーパミンなどの神経伝達物質の分泌が弱くなっている。磁場によって脳を繰り返し刺激することで、こうした神経の働きが改善されるという。

●電気痙攣療法 electroconvulsive therapy: ECT
　修正型電気痙攣療法 modified ECT,m-ECT：

1938年

ローマのUgo Cerletti（P 1877〜1963）とLucino Bini （1908〜1964）が、統合失調症の治療のために、薬物痙攣療法に変わる治療法として開発した法。

頭蓋外から通電し、痙攣 seizureをひき起こし、脳機能の改善をはかる療法であり、主に精神科で行われている。
慢性難治性疼痛に対して効果的であるものがある。

過去には、刑罰的意味により施行されていたなど暗い歴史があり、その施行には国際的に偏見があるが、現在では、安全な修正型電気痙攣療法 modified ECT：m-ECTが行われている。

昔のECTのイメージ

大部屋に数人の患者が寝かされ、口にタオルをくわえさせ、意識がある状態で100Vの交流を通電するというものである。通電した瞬間、患者の身体はエビのようにのけぞり、意識を失ってしまう。

m-ECT↓

患者は手術室で、麻酔科医による全身管理の元、全身麻酔をかけ、筋弛緩剤によりけいれんがおきない状態にしてから、マウスピースをくわえ、両方のこめかみに電極をあて、数秒間の通電（100V交流）を行う。

2002年に矩形波を用いた刺激器が認可され、安全でかつ効果的なECTの実施が可能となってきた。
脊椎圧迫骨折などが起こらないように、現在では麻酔をかけ、サクシニルコリンを用いてけいれんを抑制して行う、安全な修正型電気痙攣療法が行われている。
修正型ECTの麻酔では痙攣時間を保つことが重要であり、麻酔薬としては、チオペンタールやチアミラールが使われる。
循環動態の安定のためには、ニカルジピンやベラパミルなどは痙攣時間に影響しないため用いやすい。
ECTの通電時には血圧上昇や心拍数の増加が生じ、脳血管障害や虚血性心疾患などの合併症が発生する危険があり、頭蓋内占拠性病変、脳血管障害急性期などでは本法の施行は禁忌である。
健忘の発生を軽減するために、精神疾患治療時よりも施行間隔を長くする。
また正弦波刺激器を用いる場合は110ボルト5秒の通電が標準的であるが、健忘の程度で適宜変化させるべきである。
認知を主につかさどる側頭葉への影響を少なくするため、電極を前頭部に当てる。

[適応]

重症のうつ病、双極性障害のうつ病の遷延例、緊張病、パーキンソン病など
難治性の慢性疼痛（神経障害性疼痛：帯状疱疹後神経痛、中枢性疼痛、CRPS type）の最後の手段的に適応されている。
中枢性疼痛では、視床病変のない症例ほど治療効果が得られる。
がん性疼痛や関節リウマチの痛みには無効とされる。
器質性脳疾患・心血管系疾患・感染症などは禁忌となる

[副作用]

健忘。通電時間が長く、施行間隔が短く、施行回数が多くなるほど目立つ。ほとんど一過性で4-8週後にほとんど元に戻る。　中枢病変がある症例では、通常より強く出る傾向を認める。
　健忘を最小限に抑えるためには、unilateral ETCや施行間隔の工夫が必要である。
一過性徐脈、頭痛、せん妄など。
不整脈などの事故は数万回に1回の確率。

[ECTが患者に与える侵襲]

convulsionが生じているときの外傷の危険性。
麻酔に伴う呼吸管理。
ECT施行時の血圧と心拍の急激な上昇とそれに伴う脳血管障害および心大血管合併症のリスク。しばしばECTの対象になる視床痛の症例などはこの点で高いリスクを持つ。
ECT施行後数週間から数ヶ月続くと言われる認知障害の問題。一過性で可逆的であるが，疼痛患者のQOLに対し影響が大きく深刻な問題である。
精神疾患でない患者が，ECTという歴史的社会的に偏見の大きい治療を受けるという社会的侵襲。

[機序]

非生理的脱分極を起こすことにより神経回路網を変化させる、いわゆるコンピュータのリセットのような作用？？？

[ECT施行方法]

本人、家族にインフォームドコンセントに基づいて施行する。
絶飲食
施行30分〜1時間前に硫酸アトロピンの筋注を鎮静のため行う。
前腕に静脈留置針により血管確保する。
手術室入室後、心電図、パルスオキシメーター、血圧計を血管確保した腕に装着する。
麻酔は通常の全身麻酔に準じて行う。セボフルランを併用することにより循環動態の急激な変化を抑制し、不整脈の発生を抑えることができる。
100%酸素をマスクにて、チアミラールを側管から静注し、入眠させる。
呼吸抑制が生じる場合もあるので、下顎挙上、マスクホールドによる補助呼吸を適宜行う。
血圧上昇を予防するため、塩酸ニカルジピン（ペルジピン®）0.5mgを静注することもある。
サクシニルコリンクロライドを側管から静注すると、上半身に続いて、下肢に線維束性収縮（fasciculation）が起こる（約1分）
自発呼吸は停止しているので、酸素をエアバッグにより加圧供給する。
fasciculationがやみ、筋が完全に弛緩したところで、ECTを行う。
電極を両こめかみ（または両前頭部、劣位半球の前頭側頭部など）の2ヶ所に設置する。
100〜120Vの電圧で、約3〜5秒間の通電
駆血した腕のみに強直間代けいれんが30〜50秒生じていることを確認する。
通電後しばらくは、血圧、心拍数共に一過性に上昇する。
けいれんが消失したら、再びマスクにて100%酸素を投与し、自発呼吸が再開するまで続ける。自発呼吸が回復後も、意識は清明でないことが多い。
呼吸・循環が安定していたら退室する。意識が清明になったら、点滴は終了し、留置針を抜去する。
終了後酸素吸入をし、バイタルサインをチェックして数時間安静を取る
施行間隔と回数：1日1回、週に1-2回、計6回を１クールとする。1-2回クール（6-12回)施行する。
　健忘防止のため施行日と施行日の間に最低3日あける。

ETC後、鎮痛効果が現れるまでに10-20時間かかる。
治療初期にETC施行後に、一過性の痛みの増強とアロディニア領域の拡大を認めることがある。
ETCの回数を重ねるにしたがって鎮痛効果は加算される傾向にある。
アロディニアや電撃痛・灼熱痛に対して良好な治療効果が得られる。
中枢性疼痛では疼痛、アロディニアは発症経過とちょうど逆の順に軽減、縮小する傾向がある。
効果の持続は症例によって異なるが月単位（1ヶ月〜1年以上）

　動物　1

Pain Relief