森川 真大 (Masato Morikawa), M.D., Ph.D.

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ORCIDORCID

連絡先

帝京大学先端総合研究機構
健康科学研究部門

〒173-0003
東京都板橋区加賀2-21-1
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略歴

1998年3月私立北嶺高等学校　卒業
2004年3月東京大学　医学部医学科　卒業
2004年4月公立昭和病院（東大Bプログラム、1年目協力病院）　臨床研修医
2005年4月東京大学　医学部附属病院　臨床研修医
2006年4月東京大学　医学部附属病院　専門研修医（血液・腫瘍内科）
2011年3月東京大学　大学院医学系研究科　病因・病理学専攻　博士課程修了
2011年4月東京大学　大学院医学系研究科　病因・病理学専攻分子病理学　特任助教
2012年4月スウェーデン王国　ウプサラ大学　ルートヴィヒ癌研究所　博士研究員
2016年1月東京大学　大学院医学系研究科　病因・病理学専攻分子病理学　助教
2022年4月帝京大学　先端総合研究機構　健康科学研究部門　准教授

受賞歴

2011年平成 22 年度東京大学大学院医学系研究科 博士課程総代
2011年Award for the best oral presentation by a young investigator, 9th Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) Scientific Conference
賞状
2011年かなえ医薬振興財団 第40回 海外留学助成
2012年 Best Poster Award, TGF-β meeting in Leiden 2012
賞状
2013年佐賀県「伊東玄朴・相良知安顕彰奨励賞」留学奨励金
2014年Best Poster Award, TGF-β meeting in Leiden 2014
賞状
2021年Award for the Best Short Talk, virtual FASEB Science Research Conference, The TGF-β Superfamily Conference: Signaling in Development and Disease
賞状
2023年持田記念医学薬学振興財団 2023年度研究助成金
2023年武田科学振興財団 2023年度医学系研究助成
2024年内藤記念科学振興財団 2024年度内藤記念科学奨励金・研究助成

主要研究テーマ

トランスフォーミング増殖因子（TGF-β）ファミリーは、哺乳類において30種以上の構造的に類似したタンパク質から構成され、その代表例としてTGF-β、アクチビン、増殖分化因子（GDF）、骨形成因子（BMP）が挙げられます。これらの分子は、生体内で多彩な役割を果たし、発生や分化の主要因子であると同時に、心血管疾患、骨形成異常、腫瘍形成など多くの病態に深く関与していることが知られています。また、これらの分子は細胞が置かれた状況（コンテクスト）に応じて相反する機能を持つ「二面性」を示し、その特性が長年注目されてきました。例えば、TGF-βはがんの初期段階では腫瘍の成長を抑制しますが、進行したがんでは腫瘍の進行を助長します。また、BMP4はマウス胚性幹細胞（ESC）の未分化状態を維持する一方で、マウスエピブラスト幹細胞（EpiSC）やヒトESCでは分化を促進します。このようなコンテクスト依存的な機能を解明するため、私は30種以上のTGF-βファミリー分子の相互作用や代償機能を再評価し、状況依存的な分子機構の解明を目指してきました。この研究を通じて、TGF-βファミリーが関与する病態の理解を深め、そのシグナルを標的とした新たな治療法の開発に取り組んでいます。

特に、次世代シーケンサー（NGS）を活用した網羅的解析を通じ、BMPシグナルが細胞種ごとに発揮する多様な機能の分子基盤を明らかにすることに注力しています。例えば、クロマチン免疫沈降・シークエンス（ChIP-seq）法を用いて、主要なシグナル伝達因子であるSMADがゲノム上で結合する領域を特定し、それらが細胞種や状況に応じてどのように変化するかを解析しています。また、非SMAD経路やRas、p53、p63、AP-1、Notch、Wntなどの重要因子との相互作用についても幅広い研究を行っています。

さらに、アクチビンとBMPの相互作用を探る中で、アクチビン・ミオスタチン阻害剤の開発に成功しました。この阻害剤は、アクチビン、ミオスタチン（GDF8）、GDF11などの特定因子に高い選択性を示し、骨格筋の肥大や筋力増強を目指す「アクチビン・ミオスタチン阻害薬」としての応用が期待されています。

  1. 血管内皮細胞におけるBMP-9/ALK1シグナル

    BMPシグナルが関連する2つの遺伝性血管疾患に着目し、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）とヒト肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）の2種類の細胞におけるBMPシグナルを詳細に解析しました。まず、生細胞でSMAD1/5が結合するDNA配列（モチーフ）を特定し、生化学的にその結合を実証しました。さらに、これらの細胞におけるBMPの標的遺伝子を分析した結果、血管内皮細胞ではNotchシグナルとのクロストークが存在することを明らかにしました。この解析を通じて、この分子機構の異常が遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）の発症に関与している可能性を指摘しました（Morikawa et al., Nucleic Acids Res, 2011）。この研究の後、ベルギーの研究グループが血管内皮特異的にSmad1/5をノックアウトしたマウスモデルを報告し、生体内（in vivo）においてもBMPとNotchシグナルの相互作用が重要であることが示されました。

    また、HUVECsにおけるBMPシグナルの標的遺伝子のうち、未解明だった転写因子ATOH8に焦点を当てた解析を行いました。ATOH8の機能を喪失させた動物モデル（ゼブラフィッシュ、マウス）の研究から、2つの遺伝性血管疾患のうち、ATOH8が肺動脈性肺高血圧症（PAH）の病態に関与している可能性を示唆するデータを得ました。実際、PAH患者から得られた肺サンプルでは、ATOH8の発現が低下していることが確認され、BMPシグナルがATOH8を介してPAHの発症に寄与している可能性が考えられました。 さらに、詳細な解析により、肺動脈内皮細胞におけるBMPシグナルがATOH8を介して低酸素応答を制御する分子経路を特定しました。この経路は、低酸素応答の中心因子であるHIF-2αのタンパク質量を低下させることで、低酸素状態に対する保護的な役割を果たし、PAHの発症および進行に関与している可能性を示しました（Morikawa et al., Sci Signal, 2019）。さらに、鹿児島大学の前田先生との共同研究により、新規BMP標的遺伝子であるATOH8が骨代謝にも関与していることが明らかになりました（Yahiro, Maeda, Morikawa et al., Bone Res, 2020）。

  2. 幹細胞におけるBMPシグナル

    スウェーデン留学時代の主な研究テーマは、BMP（骨形成因子）が幹細胞に及ぼす影響に関するものでした。特に、BMPに対して異なる応答性を示す2種類の幹細胞、すなわちマウスES細胞と、それをヒトES細胞に類似したプライム状態まで分化させた細胞を比較し、BMPが未分化性を維持する役割を再評価しました。この研究では、次世代シーケンサーを活用した網羅的解析や、ゲノム編集技術を用いてSmadをノックアウトしたES細胞の作成など、最先端の手法を駆使してBMPシグナルの役割を詳細に解析しました。その結果、「BMP-SMAD経路は未分化状態の維持に必ずしも必要ではなく、初期状態のマウスES細胞におけるBMPの機能は非SMAD経路を介したものである」という結論に至りました（Morikawa et al., Stem Cell Reports, 2016）。同時期に、オランダの研究チームもSmad1fl/fl;Smad5fl/flマウス由来のES細胞でSmad1/5ダブルノックアウトES細胞を作成し、同様の結果を報告する論文を発表しています。

    2016年に帰国後は、引き続きBMP-SMAD経路に注目しながら、新たに1細胞RNAシーケンス法（scRNA-seq）を活用し、マウスES細胞の細胞分化や運命決定、そして可塑性の制御メカニズムに関する解析を進めています。

  3. アクチビン・ミオスタチン阻害剤の開発

    マウスES細胞におけるシグナル伝達経路の研究を進める中で、BMPと同じTGF-βファミリー因子であるアクチビンの関与を検討する必要が生じました。しかし、アクチビンに高い選択性を持つ阻害剤はこれまで報告されていませんでした。この課題に対応するため、リガンドトラップ型の阻害剤であるFSTL3-Fcを開発しました。この阻害剤は、アクチビンに加え、ミオスタチン（GDF8）やGDF11も阻害しますが、TGF-βやBMPといった他のTGF-βファミリー分子には結合しない特性を有しています。

    FSTL3-Fcがミオスタチンを阻害することに着目し、骨格筋の筋量増加および筋力増強を目指すミオスタチン阻害薬としての応用を検討しました。ミオスタチンは主に骨格筋から分泌され、筋量を負に制御する「ブレーキ」として機能する因子です。これまでにも複数のミオスタチン阻害薬が開発されてきましたが、治療効果が不十分であったり、副作用が問題視されたため、現時点で臨床応用された製剤はありません。そのため、FSTL3-Fcは新たな治療薬候補として期待されました。しかし、通常の作成法で得られるFSTL3-Fc（2価FSTL3-Fc）は血中から速やかに排除されるため、全身投与が困難でした。この課題を克服するため、スウェーデン王立工科大学のNygren教授との共同研究を通じて、全身投与可能な1本腕型のFSTL3-Fc（1価FSTL3-Fc）を開発しました。マウスを用いた実験では、1価FSTL3-Fcは筋量増加および筋力増強効果において、既存の製剤と同等の成果を示しました（Ozawa, Morikawa et al., iScience, 2021; Ozawa et al., STAR Protoc, 2021）。今後、骨格筋萎縮症をはじめとするアクチビン・ミオスタチン阻害薬が治療効果を発揮し得る疾患に対する検討を進め、臨床応用を目指しています。

  4. 発がんやがん悪性化におけるTGF-βシグナルの網羅的解析

    TGF-βは、細胞増殖を抑制するサイトカインとして知られていますが、進行がんではがんの増悪因子として機能することが知られています。この「二面性」について、膵臓がんや大腸がんではSMAD4遺伝子の欠失が高頻度で見られることから、SMAD経路の有無によって説明可能です。しかし、乳がんにおいてはSMAD4の欠失が稀であるため、二面性を説明する分子機構はこれまで不明でした。我々の研究では、TGF-βが悪い面（運動能や転移能の増加）として作用する場合に、TGF-βが自己増強的なフィードフォワード機構を形成していることを示しました。この機構では、TGF-βがAP-1因子であるJUNBを誘導し、さらにWNTシグナル経路を活性化することが重要であることが明らかになりました（Sundqvist, Morikawa et al., Nucleic Acids Res, 2018）。この経路を遮断することで、TGF-βの良い面である細胞増殖抑制作用や腫瘍抑制効果を優位に発揮させる可能性が示唆されます。

    また、がん抑制遺伝子p53のファミリーに属するp63についても解析を行いました。p63には、TAp63とΔNp63という2つの主要なアイソフォームが存在します。p63はp53と同様にがん抑制遺伝子として機能する場合もありますが、特にΔNp63は一部のがんで高発現し、予後不良因子となることが知られています。しかし、その具体的な役割は未解明の部分が多く残されていました。我々は、ΔNp63の機能を明らかにするため、ChIP-seq法を用いて解析を行い、TGF-βやRasなどのがん原性シグナル（oncogenic signal）がΔNp63を活性化し、がんの悪性化に寄与していることを示しました（Vasilaki, Morikawa et al., Sci Signal, 2016）。これにより、ΔNp63ががんの進展や予後不良における鍵因子である可能性が浮かび上がりました。

英文論文

    Original Research Article (full list)

  1. Ogami T, Tamura Y, Toss K, Yuki K, Morikawa M, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazawa K, Miyazono K, Koinuma D, MAB21L4 regulates the TGF-β-induced expression of target genes in epidermal keratinocytes, J Biochem, 171(4), 399-410, 2022
  2. Tanabe R, Miyazono K, Todo T, Saito N, Iwata C, Komuro A, Sakai S, Raja E, Koinuma D, Morikawa M, Westermark B, Heldin CH, PRRX1 induced by BMP signaling decreases tumorigenesis by epigenetically regulating glioma-initiating cell properties via DNA methyltransferase 3A, Mol Oncol, 16(1), 269-288, 2022
  3. Ozawa T, Miyazono K, Morikawa M*, Preparation of monovalent follistatin-like 3-Fc-fusion protein and evaluation of its effects on muscle mass in mice, STAR Protoc, 2(4), 100839, 2021 (*Corresponding author)
  4. Ozawa T, Morikawa M*, Morishita Y, Ogikubo K, Itoh F, Koinuma D, Nygren PÅ, Miyazono K*, Systemic administration of monovalent follistatin-like 3-Fc-fusion protein increases muscle mass in mice, iScience, 24(5), 102488, 2021 (*Co-corresponding author)
    Press Release
  5. Tamura Y, Morikawa M, Tanabe R, Miyazono K, Koinuma D, Anti-pyroptotic function of TGF-β is suppressed by a synthetic dsRNA analogue in triple negative breast cancer cells, Mol Oncol, 15(5), 1289-1307, 2021
  6. Yahiro Y, Maeda S, Morikawa M, Koinuma D, Jokoji G, Ijuin T, Komiya S, Kageyama R, Miyazono K, Taniguchi N, BMP-induced Atoh8 attenuates osteoclastogenesis by suppressing Runx2 transcriptional activity and reducing the Rankl/Opg expression ratio in osteoblasts, Bone Res, 8(1), 32, 2020
  7. Sundqvist A, Vasilaki E, Voytyuk O, Bai Y, Morikawa M, Moustakas A, Miyazono K, Heldin CH, ten Dijke P, van Dam H, TGFβ and EGF signaling orchestrates the AP-1- and p63 transcriptional regulation of breast cancer invasiveness, Oncogene, 39(22), 4436-4449, 2020
  8. Hokari S, Tamura Y, Kaneda A, Katsura A, Morikawa M, Murai F, Ehata S, Tsutsumi S, Ishikawa Y, Aburatani H, Kikuchi T, Miyazono K, Koinuma D, Comparative analysis of TTF-1 binding DNA regions in small-cell lung cancer and non-small-cell lung cancer, Mol Oncol, 14(2), 277-293, 2020
  9. Morikawa M, Mitani Y, Holmborn K, Kato T, Koinuma D, Maruyama J, Vasilaki E, Sawada H, Kobayashi M, Ozawa T, Morishita Y, Bessho Y, Maeda S, Ledin J, Aburatani H, Kageyama R, Maruyama K, Heldin CH, Miyazono K, The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis attenuates hypoxic responses and protects against the development of pulmonary arterial hypertension, Sci Signal, 12(607), eaay4430, 2019
    Press Release　　 UTokyo FOCUS
  10. Raja E, Morikawa M, Nishida J, Tanabe R, Takahashi K, Seeherman SJ, Saito N, Todo T, Miyazono K, Tyrosine kinase Eph receptor A6 sensitizes glioma-initiating cells towards bone morphogenetic protein-induced apoptosis, Cancer Sci, 110(11), 3486-3496, 2019
  11. Richter A, Alexdottir MS, Magnus SH, Richter T, Morikawa M, Zwijsen A, Valdimarsdottir G, EGFL7 mediates BMP9-induced sprouting angiogenesis of endothelial cells derived from human embryonic stem cells, Stem Cell Reports, 12(6), 1250-1259, 2019
  12. Harada M, Morikawa M, Ozawa T, Kobayashi M, Tamura Y, Takahashi K, Tanabe M, Tada K, Seto Y, Miyazono K, Koinuma D, Palbociclib enhances activin-SMAD-induced cytostasis in estrogen receptor-positive breast cancer, Cancer Sci, 110(1), 209-220, 2019
  13. Kawasaki N, Isogaya K, Dan S, Yamori T, Takano H, Yao R, Morishita Y, Taguchi L, Morikawa M, Heldin CH, Noda T, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D, TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling, Cell Discov, 4, 1, 2018
  14. Komuro A, Raja E, Iwata C, Soda M, Isogaya K, Yuki K, Ino Y, Morikawa M, Todo T, Aburatani H, Suzuki H, Ranjit M, Natsume A, Mukasa A, Saito N, Okada H, Mano H, Miyazono K, Koinuma D, Identification of a novel fusion gene HMGA2-EGFR in glioblastoma, Int J Cancer, 142(8), 1627-1639, 2018
  15. Sundqvist A#, Morikawa M#, Ren J, Vasilaki E, Kawasaki N, Kobayashi M, Koinuma D, Aburatani H, Miyazono K, Heldin CH, van Dam H, ten Dijke P, JUNB governs a feed-forward network of TGFβ signaling that aggravates breast cancer invasion, Nucleic Acids Res, 46(3), 1180-1195, 2018 (#Co-first author)
  16. Katsura A, Tamura Y, Hokari S, Harada M, Morikawa M, Sakurai T, Takahashi K, Mizutani A, Nishida J, Yokoyama Y, Morishita Y, Murakami T, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D, ZEB1-regulated inflammatory phenotype in breast cancer cells, Mol Oncol, 11(9), 1241-1262, 2017
  17. Raja E, Komuro A, Tanabe R, Sakai S, Ino Y, Saito N, Todo T, Morikawa M, Aburatani H, Koinuma D, Iwata C, Miyazono K, Bone morphogenetic protein signaling mediated by ALK-2 and DLX2 regulates apoptosis in glioma-initiating cells, Oncogene, 36(35), 4963-4974, 2017
  18. Vasilaki E, Morikawa M, Koinuma D, Mizutani A, Hirano Y, Ehata S, Sundqvist A, Kawasaki N, Cedervall J, Olsson AK, Aburatani H, Moustakas A, Miyazono K, Heldin CH, Ras and TGF-β signaling enhance cancer progression by promoting the ΔNp63 transcriptional program, Sci Signal, 9(442), ra84, 2016
  19. Sakurai T, Isogaya K, Sakai S, Morikawa M, Morishita Y, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D, RNA binding motif protein 47 inhibits Nrf2 activity to suppress tumor growth in lung adenocarcinoma, Oncogene, 35(38), 5000–5009, 2016
  20. Morikawa M, Koinuma D, Mizutani A, Kawasaki N, Holmborn K, Sundqvist A, Tsutsumi S, Watabe T, Aburatani H, Heldin CH, Miyazono K, BMP sustains embryonic stem cell self-renewal through distinct functions of different Krüppel-like factors, Stem Cell Reports, 6(1), 64-73, 2016
    UTokyo FOCUS
  21. Arase M, Horiguchi K, Ehata S, Morikawa M, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K, Koinuma D, Transforming growth factor-β-induced lncRNA-Smad7 inhibits apoptosis of mouse breast cancer JygMC(A) cells, Cancer Sci, 105(8), 974-982, 2014
  22. Kaneda A, Fujita T, Anai M, Yamamoto S, Nagae G, Morikawa M, Tsuji S, Oshima M, Miyazono K, Aburatani H, Activation of Bmp2-Smad1 signal and its regulation by coordinated alteration of H3K27 trimethylation in Ras-induced senescence, PLoS Genet, 7(11), e1002359, 2011
  23. Mizutani A, Koinuma D, Tsutsumi S, Kamimura N, Morikawa M, Suzuki HI, Imamura T, Miyazono K, Aburatani H, Cell type-specific target selection by combinatorial binding of Smad2/3 proteins and hepatocyte nuclear factor 4α in HepG2 cells, J Biol Chem, 286(34), 29848-29860, 2011
  24. Morikawa M, Koinuma D, Tsutsumi S, Vasilaki E, Kanki Y, Heldin CH, Aburatani H, Miyazono K, ChIP-seq reveals cell type-specific binding patterns of BMP-specific Smads and a novel binding motif, Nucleic Acids Res, 39(20), 8712-8727, 2011
  25. Yoshimatsu Y, Yamazaki T, Mihira H, Itoh T, Suehiro J, Yuki K, Harada K, Morikawa M, Iwata C, Minami T, Morishita Y, Kodama T, Miyazono K, Watabe T, Ets family members induce lymphangiogenesis through physical and functional interaction with Prox1, J Cell Sci, 124(Pt 16), 2753-2762, 2011
  26. Ishiura H, Morikawa M, Hamada M, Watanabe T, Kako S, Chiba S, Motokura T, Hangaishi A, Shibahara J, Akahane M, Goto J, Kwak S, Kurokawa M, Tsuji S, Lymphomatoid granulomatosis involving central nervous system successfully treated with rituximab alone, Arch Neurol, 65(5), 662-665, 2008
  27. Ohka S, Matsuda N, Tohyama K, Oda T, Morikawa M, Kuge S, Nomoto A, Receptor (CD155)-dependent endocytosis of poliovirus and retrograde axonal transport of the endosome, J Virol, 78(13), 7186-7198, 2004

    28. Review Articles

  28. Miyazono K, Katsuno Y, Koinuma D, Ehata S, Morikawa M, Intracellular and extracellular TGF-β signaling in cancer: some recent topics, Front Med, 12(4), 387-411, 2018
  29. Morikawa M, Derynck R, Miyazono K, TGF-β and the TGF-β family: context-dependent roles in cell and tissue physiology, Cold Spring Harb Perspect Biol, 8(5), a021873, 2016
  30. Morikawa M, Koinuma D, Miyazono K, Heldin CH, Genome-wide mechanisms of Smad binding, Oncogene, 32(13), 1609-1615, 2013
  31. Miyazono K, Kamiya Y, Morikawa M, Bone morphogenetic protein receptors and signal transduction, J Biochem, 147(1), 35-51, 2010

和文総説

  1. 森川真大, 宮園浩平. アクチビン・ミオスタチン阻害薬としてのFSTL3製剤開発, Medical Science Digest, 49(11), 605-608, 2023
  2. 森川真大, 鯉沼代造, 宮園浩平. 血管構成細胞におけるBMPシグナルの網羅解析, 血管医学, 14(4), 45-50, 2013
  3. 森川真大, 宮園浩平. Smad経路を介したTGF-βファミリー分子のシグナル伝達機構, 医学のあゆみ, 234(5), 331-336, 2010

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