◆ 医療者向け ◆

 年齢層は、乳幼児から高齢者まで幅広く発生することが知られています。
 脳腫瘍全国集計（2001〜2004年）では、全脳腫瘍の1.1％程度と稀な腫瘍ですが、 小児（15歳未満）の脳腫瘍の6.5％を占めています。0〜4歳時までに限ると20％程度を占め、 乳幼児では重要な疾患です。
 テント上下とも脳室と接している場合が多く、テント下では第4脳室、テント上では側脳室発生が多いとされています。 成人ではテント上が多く、小児では第四脳室付近の発生が多いとされています。
 また、脳室とは離れた白質内や大脳皮質からの発生のものがあります。

【参考文献】

1. Brain Tumor Registry of Japan (2005-2008). Neurol Med Chir (Tokyo). 2017; 57(Suppl 1):9-102.

１. 画像診断
 一般的には、境界明瞭な腫瘍として描出されることが多い腫瘍です。
 MRIでは、T1強調画像では低信号、T2強調画像では高信号を呈することが多く、 造影効果は様々です。
 腫瘍内部には石灰化や嚢胞、腫瘍内出血などがしばしば認められ、内部が不均一であることも特徴的な所見です。
 一方、脳実質への広汎な浸潤や周囲の強い脳浮腫を来すことは比較的稀とされています。 第四脳室に発生した腫瘍は、ルシュカ孔から小脳橋角部へ進展する症例も見られます。 時には閉塞性水頭症を合併し、髄液播種を来たすこともありますので、全脊髄MRIも行っておくべき重要な検査です。
 鑑別診断としては、後頭蓋窩発生の場合、髄芽腫やatypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT)などが重要です。 テント上発生の場合は、膠芽腫や退形成性星細胞腫などの鑑別が問題となります。


２. 病理組織診断
 上衣腫は脳室上衣細胞の形態を示す腫瘍であり、円柱様細胞の上皮様配列が特徴の一つです。
 特徴的な細胞配列所見として、ependymal rosettesやperivascular pseudorosettesなどが挙げられます。 典型的なependymal rosettesは少数の症例にしか観察されないことが多いですが、 perivascular pseudorosettesは多くの症例で見られます。
 免疫組織化学では、GFAP、EMA、S-100、vimentinなどが陽性を示します。 WHO悪性度分類では、テント上およびテント下の腫瘍は、上衣腫（grade�U）と退形成性上衣腫（grade�V）に分類されます。
 上衣腫の悪性度に関しては、多くの論文で病理医間の不一致率を指摘する報告が多く予後因子としての見解については、 議論のあるところです。

図4.脊髄円錐部、馬尾に発生した粘液乳頭状上衣腫（myxopapillary ependymoma）

 特殊な上衣腫としては、subependymomaや脊髄や馬尾に発生するmyxopapillary ependymoma（図4）が挙げられますが、 これらはWHO grade�Tで予後良好な腫瘍です。


３. 分子分類
 大脳で発生する上衣腫と小脳や脳幹で発生する上衣腫は、病理学的には似ている腫瘍ですが、 近年の分子遺伝学的な研究により、テント上上衣腫とテント下上衣腫は遺伝学的に異なる腫瘍であることが明らかとなり、 別の疾患として論じられるべきと考えられています。
 まず、テント下（後頭蓋窩）上衣腫は、全ゲノム的な発現プロファイルやメチル化プロファイルの違いから、 ゲノムコピーナンバー変化の乏しく、CpG islandにDNAメチル化が亢進しているグループA （posterior fossa type A: PFA）と、 6q、22qの欠失や9q、15q、18qなどの増加など1q増加以外の様々な染色体異常など、 コピーナンバー異常多型を示すグループB （posterior fossa type B: PFB）に分けられます。
 PFAは男児の乳幼児に多く、WHO grade �Vの割合が多く、転移や再発を来たしやすいとされています。
 一方，PFBは年長児や成人に多く、性差はなく、PFAに比べて予後が良好と考えられています。
 テント上腫瘍に関しては、染色体粉砕（chromothripsis）により形成されるC11orf95-RELA融合遺伝子が約70％と 高頻度に認められることが報告されました。
 RELA遺伝子、C11orf95遺伝子共に11番染色体長腕に存在し、NF-kBシグナルの活性化による上衣腫の発生が確認されており、 C11orf95-RELA融合遺伝子はドライバー遺伝子であることが確認されています。
 またRELA融合遺伝子を認める腫瘍は、ほとんどがWHO grade �Vと診断されています。 cIMPACT-NOW update 7では，C11orf95の役割が強調されています。
 このように分子分類は、WHO gradingとは別の独立した予後因子である可能性があります。 今後の解析が進むことで、このような分子遺伝学的検査の意義はより高まると考えられますが、 現時点では未解明な部分も多く、すべての上衣腫が必ずしもこの4分類に当てはまるわけではありません。
 また、現時点では、この分子診断の結果によって治療が層別下されたり、 治療方針が変わることはありません。

【参考文献】

1. Pajtler, et al. : Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell. 27(5): 728-743, 2015.


2. Ellison DW, Kocak M, Figarella-Branger D, et al. Histopathological grading of pediatric ependymoma: reproducibility and clinical relevance in European trial cohorts. J Negat Results Biomed. 2011;10:7.


3. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al. Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell. 2011;20(2):143-57.

１.外科療法
 上衣腫における外科的治療の主な目的は、組織採取による正確な病理診断、 分子診断とともに、可及的な腫瘍摘出です。
 頭蓋内上衣腫に対する化学療法や放射線治療の有効性ついては、十分なエビデンスは確立されていませんが、 外科的摘出度が生命予後を大きく左右すると考えられます。
 肉眼的全摘出を得ることで生命予後を有意に改善されることが、欧米で実施された複数のランダム化比較試験で 証明されており、全摘出の有用性が強調されています。
 しかし、特に後頭蓋窩発生の上衣腫では、発生母地や伸展部、脳実質への浸潤の程度によっては、 肉眼的な全摘出は困難であることが少なくありません。
 文献によると肉眼的な全摘可能な例は 54％に留まっており、全摘出できない例の多くは 周囲の脳組織（特に脳幹部）に浸潤したり、下位脳神経や主要血管を巻き込んだりしている場合であり、 これらは年少児にこのような例が多いとされています。
 一方、初回手術で全摘出が得られずとも、初回手術で残存した腫瘍に対する再摘出、化学療法や放射線治療後の 再摘出（セカンドルック手術）で、より安全に手術が行える例や全摘出が得られる症例があると報告されています。
 米国小児がんグループ(Children’s Oncology Group：COG)の臨床試験でも、 化学療法後のセカンドルック手術を可及的に試みる戦略の有効性について検証が行われています。
 再摘出による全摘出が得られた場合も、初回手術で全摘出となった場合と同等の効果が得られることが示唆されています。
 手術合併症としては、運動失調、脳神経症状（外転神経麻痺、顔面神経麻痺、嚥下困難など）、 高次脳機能障害などが多く、残存腫瘍に対する再摘出術を行う場合は、摘出術における神経症状の悪化を十分に考慮した上で、 全摘出術を目指すことが術者に求められます。
 また、上衣腫の再発形式としては、播種性再発よりも局所再発が多く見られますが、 再手術により全摘出が得られる症例が6割近くあり、再発上衣腫に対する再摘出術も、 手術による神経学的な悪化に配慮した上で、適応となる場合があります。
 残存腫瘍の局在については術後画像検査だけでなく術中所見も重要であり、 局所再発に対してもこれらの所見を総合的に判断し治癒を目指した治療法を検討すべきと考えます。
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２.放射線治療
 3歳以上の上衣腫の症例では、術後の放射線治療が予後の延長について有効であると考えられています。
 腫瘍局在やWHO gradingに関係なく、限局性頭蓋内上衣腫に関しては、全脳全脊髄照射や全脳照射、 全脳室内照射などの照射範囲は必要なく、局所照射が推奨されます。
 多くの試験で、腫瘍床への照射量は、54Gy〜59.4Gy程度の線量が採用されています。 多くの試験で、残存腫瘍を認める上衣腫に対する術後放射線治療の有効性が示されています。
 術後に残存腫瘍に対する局所放射線治療を追加することで生存率や無増悪生存率などの予後が改善すると考えられます。
 また、肉眼的全摘出されたgrade�Vの退形成性上衣腫に関しても、術後に放射線治療を施行したほうが OSあるいはPFSを改善するとした報告が見られます。
 可及的摘出後の高線量の局所放射線療法が重要とする論文もありますが、 線量に関しては今後検討が必要なところです。
 放射線治療のモダリティーとして、強度変調放射線治療（IMRT）を含む、 3次元原体放射線治療を採用する施設が多くなっています。晩期障害を防ぐために、 では照射部位を絞り込むことが可能であるため、腫瘍周辺の正常部 への被曝線量を抑えながら、 腫瘍に対する高線量の照射が可能となっています。
 これらの放射線治療は欧米で盛んに行われるようになり、米国 St. Jude 病院より 上衣腫153 例に対するIMRTを用いた局所放射線療法（59.4Gy）を行い、 10年無増悪生存率77％、10年生存率88％と報告されています（Merchantら）。
 放射線治療による晩期障害に関しても治療後4年間の経過観察では IQの低下は見られなかったと報告されています。 その他の報告（Conklinsら）でも、IMRTによる認知機能低下は通常の放射線治療よりも軽微であったと報告しています。
 一方、日本でも使用可能となった陽子線治療も3次元原体照射以上に照射範囲の選択性が高いとされる治療ですが、 この有効性については、今後の課題と考えられます。
 一方、3歳未満の症例の多くは、腫瘍制御のために放射線照射は有効である可能性がありますが、 多くの症例は晩期障害を考慮して術後照射を受けていません。放射線開始時期を3歳以降に延長するため、 化学療法などで腫瘍増大を制御することを検証する臨床試験も行われています。


３.化学療法
 化学療法の予後への影響を比較した報告は極めて少なく、上衣腫の治療における化学療法の役割は不明です。
 しかし、一部の症例では化学療法による腫瘍の縮小効果が得られることが知られており、 上衣腫に対し単剤で腫瘍縮小効果を認める抗腫瘍薬としてシスプラチン（CDDP）とカルボプラチン（CBDCA）が報告されています。
 また、多剤併用療法としてはビンクリスチン（VCR）+エトポシド（VP-16）+シクロホスファミド（CPA）、 VCR+CPA、VCR+VP-16+CPA+CDDPなど多剤併用療法が用いられており、16-86％の奏効率が得られています。
 CCG-9942 試験ではVCR+VP-16+CPA+CDDP を用いた化学療法を4サイクル行ったところ、80％で難聴、腎障害、 骨髄毒性などを含む有害事象がみられたことから、引き続く ACNS0121試験ではVCR+VP-16+CPA+CBDCAの2 サイクルへと 治療強度を軽減しています。
 現時点では上衣腫の治療における化学療法の役割は腫瘍縮小効果であり、 腫瘍縮小によって全摘出遂行の割合を高めることでの治療成績を向上させることにあると考えられています。
 また、術前補助化学療法として生存率への寄与については、いくつかの試験（ACNS0831試験，ACNS0831など） でおいて検証が行われています。
 本邦においては、日本小児がん研究グループ（JCCG）において、上衣腫に対する前方視的な臨床試験 （小児上衣腫に対する術後腫瘍残存程度と組織型におけるリスク分類を用いた集学的治療第�U相試験，EPN1501） が現在登録中の状態です（2020年10月時点）。

【参考文献】

1. Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al. Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: results of the German prospective trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46(2):287-95.


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3. Merchant TE, Li C, Xiong X, et al. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2009;10(3): 258-66.


4. Rodriguez D, Cheung MC, Housri N, et al. Outcomes of malignant CNS ependymomas: anexamination of 2408 cases through the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (1973-2005). J Surg Res. 2009;156(2): 340-51.


5. Metellus P, Barrie M, Figarella-Branger D, et al. Multicentric French study on adult intracranial ependymomas: prognostic factors analysis and therapeutic considerations from a cohort of 152 patients. Brain. 2007;130(Pt 5): 1338-49.


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7. Garvin JH, Jr., Selch MT, Holmes E, et al. Phase II study of pre/irradiation chemotherapy for childhood intracranial ependymoma. Children's Cancer Group protocol 9942: a report from the Children's Oncology Group. Pediatric blood & cancer 2012;59:1183/9.


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