血液脳関門（BBB）は、中枢神経系内で血液と神経実質および脳脊髄液を分離するバリアである。他に、硬膜下のくも膜軟膜を形成するクモ膜上皮と脳脊髄液産生の場である脈絡叢上皮がある。関門の構造は、大分子の細胞間透過性を減らす細胞間タイトジャンクションによって決められます。BBB透過性の変化は、アルツハイマー病や神経精神疾患など、多数の疾患の病態生理に関与している。中枢神経系への薬物輸送が成功するかどうかは、BBBでの薬物の透過性に依存している。神経血管ユニット（NVU） の異常は、アルツハイマー病（AD）と脳血管障害の組み合わせに起因する混合型認知症の病因において重要である。すべての中枢神経系のニューロンは、脳毛細血管の8-20μ内に位置しています。BBBの解剖学的部位は、脳毛細血管内皮である。"神経血管ユニット "は、現在、神経解剖学的関連性と脳微小血管の複合的調節活動により、よく使用される用語である。BBB概念の定義、および解剖学的部位が脳毛細血管内皮であると同定されたのは、20世紀後半にエレガントな電顕的トレース技術（高分子量ワサビペルオキシダーゼ注入など）を使用して達成された、例えば、その犠牲の前に動物（HRP）の注入など。BBBの生理学的検索は、1980-1990年代を通して続けられ、最近の教科書には、BBBの生理学、生化学、分子病理学に関する現在の知識がまとめられている。治療で使用される薬物のほとんどは、容易にBBBを通過できないため、BBBを理解することは、神経疾患の治療に計り知れない意味を持つ。この問題を克服するために、特定のBBB輸送体を利用して中枢神経系実質細胞へのアクセスできる融合タンパク質を使用するなどて、新しい戦略が開発されている。

BBBは、中枢神経系への栄養素の供給や、老廃物分子の排出、イオンおよび液体の制限、さらに、激しい運動や食事の摂取から生じる血液イオン組成の大きな変動から中枢神経系の保護などの機能がある。BBBは高い電気抵抗（最大2000Ω/cm2）を持ち、神経活性物質を分離することで、脳脊髄の微小環境を調節します。細胞間タイトジャンクションのある脳毛細血管内皮は、豊富なミトコンドリアを含み、比較的低い細胞取込み率を特徴としている。末梢組織の内皮で観察されるよりも低い経細胞輸送／細胞取込み率と関連している。

BBBを規定する内皮間接合の構造は、それ自体が非常に複雑である。タイトジャンクションの最も重要な構成要素のうちの２つは、４つの膜貫通ドメインと２つの細胞外ループを有するタンパク質群であり、Occluding およびClaudius として知られている。タイトジャンクションと絡み合う接着結合は、血管内皮カドヘリン（ＶＥ-カドヘリン）を含む。カテニンは、接着結合と内皮細胞骨格との間の連結を提供する役割を果たす。他の接合要素には、免疫グロブリンスーパーファミリー、接合接着分子および内皮細胞選択的接着分子が含まれる。毛細血管内皮には、多数のアダプターおよび調節／シグナル伝達タンパク質が含まれており、それらの機能は、膜状タンパク質に結合し、アクチン／ビンクリンベースの細胞骨格との相互作用を調節することである。これらのタンパク質の中には、zonula occludens 1, 2 and 3 (ZO-1,2,3), calcium-dependent serine protein kinase (CASK), cingulin and junction-associated coiled-coil protein (JACOP)などがある。ＢＢＢでのシグナル伝達および調節に不可欠な他のタンパク質には、multi-PDZ-protein 1 (MUPP1)やpartitioning defective proteins (PAR3 and PAR6), membrane-associated guanylate kinase, ZO-1-associated nucleic acid-binding protein (ZONAB), afadin (AF6), regulator of G-protein signaling 5 (RGS5)が含まれる。ＣＮＳ内の一部の脳室周囲構造は、ＢＢＢを欠いているか、または多孔質・漏出性のものがあり、分子の実質内への迅速な侵入が可能である。これらの構造は、脳室周囲器官として知られており、正中隆起、下垂体、脳弓下器官、第四脳室閂（かんぬき）にある最後野を含み、化学感受性または神経分泌に高度に特化したニューロンが存在している。これらのニューロンは、潜在的に有害なものを含む血液およびCSF媒介物質に迅速に反応し、恒常性の神経および神経体液性反応を開始することが可能となる。

BBBの神経解剖学的部位は毛細血管内皮であるが、この内皮は他の細胞との動的相互作用を持つ。毛細血管内皮細胞は通常、周囲を周皮細胞およびアストロサイトの足突起に包まれている。アストロサイトはBBBと神経を結びつける細胞と考えられいる。BBBの維持に必要な分子には、TGFβ、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）およびアンジオポエチン-1（ANG1が含まれる。BBBは、毛細血管内皮細胞の基底面を覆い、グリコサミノグリカン（ヘパリン硫酸プロテオグリカンやアグリン）に富んだ基底膜により周囲の周皮細胞またはアストロサイト足突起を分離する。毛細血管壁に近接しているアストロサイト足突起は、アクアポリン4およびKir4.1カリウムチャネルが高密度に存在し機能している。軸索末端は、動脈の平滑筋細胞上でシナプス結合している。様々な薬剤（例えば、ＡＴＰ、ヒスタミン）は、リガンド-受容体相互作用によって内皮の生理機能に影響する。その結果、細胞内カルシウム放出に関与する。このようなリガンドと受容体の相互作用は、毛細血管内皮の内腔側または外腔側のいずれでも起こり、血管内や中枢神経組織内の細胞間空間への分子の放出を行なっている。すなわち血液脳関門だけでなく、逆の脳血液関門も存在する。

どのようにして毒素を含む分子は、BBBを越えてCNSに入るのだろうか？これは、分子の大きさと生物学的性質に大きく依存する。水溶性分子は内皮間接合部を通過可能である。脂質可溶性物質（例えば、バルビツール酸塩、エタノール）や、酸素や二酸化炭素のような小さな気体は、内皮細胞膜（腔内および腔内の両方）を相対的に容易に通過する。特異的輸送タンパク質が存在する。例えば、糖輸送のグルコーストランスポーター１（GLUT1）、大型の中性アミノ酸にはLAT1、Ｐ-糖タンパク質、興奮性アミノ酸トランスポーターEAT1-3、シクロスポリンＡやジドブジン、ビンカなどのためのキャリアがあり、これらの中には治療薬も含まれている。いくつかのBBB輸送系は分極化され、内腔内皮膜または外腔内皮膜に存在し活性化されている。これらは、アストロサイトに部分的に誘導されている。毛細血管内皮内で選択的に発現する遺伝子には、キャリア介在輸送体、流出性輸送体、および受容体介在輸送体の遺伝子が含まれる。受容体介在輸送体経由で、大きなタンパク質（例えば、インスリンやトランスフェリン）を取込むことができる。他のタンパク質（例えば、アルブミンを含む血漿タンパク質）は、吸着性輸送取込みによってBBBを通過する。

BBBは動的な構造をしており、多くの因子や分子の影響を受けやすい。BBBの障害は、脳腫瘍による血管性浮腫、HIVなどウイルス感染症、アルツハイマー病、中毒などで起こる神経症状の最も一般的な病因の1つである。毛細血管内皮の損傷によるBBB透過性の増加は、正常なCNS代謝の深刻な異常を引き起こす。これは、ブラジキニン、ヒスタミンおよびグルタミン酸、プリンヌクレオチド、アデノシン、ホスホリパーゼA2、アラキドン酸、プロスタグランジンおよびロイコトリエン、インターロイキン、TNFおよびマクロファージ阻害性タンパク質、フリーラジカルおよびNOを含む分子の様々なファミリーを代表する多数の薬理作用によって起こる。CNSの炎症、特化膿性髄膜脳炎では、内皮間接合部が開き、頭蓋内圧の著しい上昇を伴う重度の（時に致命的）脳浮腫につながる。飢餓および低酸素は、BBBでのGLUT1輸送体のアップレギュレーションにつながる。逆の効果を引き起こす因子、すなわち、内皮間接合部の引き締めを誘導するステロイドやノルアドレナリン剤と増加した細胞内のcAMPによりBBB機能は改善される。

疾患におけるBBBの構造的または機能的変化は、神経画像研究から推測されることが多いが、解剖学的形態では直接証明されることは少ない。BBBの「漏出性」の証拠は、通常、剖検脳標本において、血清タンパク質（フィブリノーゲンなど）が血管周囲（特に頭頂部周囲）の脳実質に浸透している証拠を探すことによって推定される。このような免疫組織化学は、死後のアーティファクトのために問題となることがあり、したがって、同等の正常な組織標本を使用して慎重に判断されるべきである。対照が疾患標本の年齢と死後の自己分解間隔に一致するように選択された場合、BBB透過性に影響を及ぼす可能性のある因子を常に正確に評価することはできない。脳毛細血管の定量的超構造解析 - 脳毛細血管の解剖学的完全性を評価するもう一つのアプローチは、電子顕微鏡で研究できる形態学的詳細の保存を確実にするために、適切に採取され、処理された微小脳生検材料に依存している。これらの制限にもかかわらず、多くの研究で、ヒトの疾患状態におけるＢＢＢ異常を明確に示している。疾患に関連したBBB障害の他のメカニズムは、実験的（トランスジェニックを含む）動物モデルから推測されている。急性脳損傷では、CNS外傷や虚血性脳卒中と同様に、微小血管の漏出は、血管性水腫の二次的な致死的な脳腫脹を引き起こす。動物実験におけるこのメカニズムの一つは、低酸素によって誘発される血管内皮増殖因子（VEGF）の発現であると考えられている。BBB異常はAIDS患者における神経学的障害の主な原因である。この微小血管障害の分子病態は、HIVタンパク質が毛細血管内皮に直接作用することと関係している。HIV-1のTatタンパク質は、in vitroで脳内皮細胞におけるタイトジャンクションのタンパク質の発現および分布を変化させ、さらに内皮における酸性化と炎症性経路を誘導する。ＢＢＢは、難治性発作を引き起こすてんかん病巣において一過性に開放されている。

BBB異常は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患でも認められている。パーキンソン病では、毛細血管機能障害は、P-糖タンパク質の有効性の低下に起因する。少数例ではあるがAD患者の脳生検では、内皮細胞質内のミトコンドリア密度の低下、ペリサイトを含む毛細血管プロファイルの数の増加、および内皮間タイトジャンクションの異常を含むバリア "漏れ "を示唆する所見が報告されている。このような慢性疾患の進行におけるBBB異常の具体的な役割はまだ解明されていない。比較的非特異的なものである可能性があるが、疾患の病態に関与していることは否定できない。脳腫瘍では、BBB異常に続発する亜急性または慢性の脳浮腫が、直接的な罹患率および死亡率の最大の原因である。その分子基盤は、タイトジャンクションのタンパク質であるオクルーディン、クラウディン-1、-5の発現不足、アクアポリン-4（AQP4）の機能不全である。AQP4の発現は、悪性脳腫瘍の周辺で顕著に増加している。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.