診断解剖医や外科病理医、あるいは研究にヒト組織を使用している研究者にとっての最大の課題の一つは、組織の肉眼的または顕微鏡的に見ている所見が本物かどうかを判断することである。中枢神経系や末梢神経系の解剖学は、もともと理解と解釈は十分に難しく、アーチファクトや偶発的な所見なのか、正常範囲の変化により、さらに複雑になる。複雑な解剖を持つ脳の接線方向切断により、誤って存在しない異常と判断されることがある。正常組織は、圧迫され、ねじれやすく、組織ブロックが腫瘍のみが含まれているかのごとく観られる場合がある。CNS組織の水分量は多いため、組織の浮腫は固定不良や組織の保存が難しくなる。年齢によっては、所見が、単に正常なのか、年齢に関連した変化であるのかという誤解を招くことがある。多くの小体、細胞内封入体、色素、結晶、裂け目、組織障害に対する異常反応、外科的または治療関連の不活性物質が、病理検査のヒト組織内に包含されている可能性がある。これらの構造は、剖検および外科病理医、ならびに研究に組織を使用している研究者にとって、診断上混乱を招きうる。封入体のほとんどはニューロン内で発生し、感染細胞内のウイルス凝集や、神経変性疾患や蓄積疾患における異常タンパク質や細胞骨格成分の凝集体である。

幹細胞は、自己複製と多系統への分化の可能性を持つ細胞と定義されている。成長後の哺乳類中枢神経系からの神経幹細胞は、1992年に初めて確実に分離された。現在では、神経幹細胞はグリア前駆細胞と同様に、脳室下帯、側脳室上衣、歯状回、海馬回、皮質下白質を含む複数の成体脳部位に存在していることがわかってきている。ヒトでは、これらのうち最大のものは脳室下帯である。先に述べたように、これらの幹細胞の存在は現在では議論の余地はないが、傷ついたり死んだりしたニューロンを効率的に補完する能力は限られている。神経変性疾患や脊髄損傷、多発性硬化症の治療のために、幹細胞を操作し展開し、移植する方法に、関心が集まっている。幹細胞を治療に用いるためには、正常な胚発生の過程での神経細胞分化や細胞成熟を理解する必要がある。幹細胞の増殖、細胞分裂、そして分化に関与する因子の特定は非常に重要である。例えば、発生途上の脳から分離された神経幹細胞の増殖と展開は、bFGFやEGFの存在に依存しており、これらの因子を除去すると、幹細胞がニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへと分化することになる。移植される局所的な微小環境は神経幹細胞に強い影響を与え、その解剖学的領域に適した正しいシナプスと生化学的表現型を形成するように細胞に影響を与えている。

神経幹細胞は、高い可動性と増殖能、血管や白質路との関連性、発生シグナル伝達経路の活性化を反映した未熟な抗原性など、グリオーマの構成細胞と多くの特性を共有している。神経幹細胞とグリオーマ腫瘍細胞はいずれもヘッジホッグとWnt経路の活性を示し、ネスチン、上皮成長因子受容体、テロメラーゼ、PTENを発現している。ネスチン（神経上皮幹細胞から命名）は、神経上皮細胞では強く発現するが、分化した細胞では発現しない中間フィラメントである。ヒト腫瘍内の自己再生型の多能性細胞は、CD133細胞表面マーカーを発現している。

神経幹細胞は、発がん性形質転換に脆弱である。動物モデルでは、脳室下帯内の高い増殖能のある幹細胞が、化学物質やウイルスのがん化に最も感受性が高い。鳥類肉腫ウイルスを新生児のイヌ脳に注入した腫瘍モデルでは、グリオーマは最初は脳室周囲領域に発生するが、10日目まで白質内で腫瘍が大きくなるにつれて脳室下領域との関係は減り、脳室下領域と繋がりがなくなる。このモデルは、自然発生した成人ヒトグリオーマが、臨床的に発見されるまでに脳室周囲の神経幹細胞から発生しているにもかかわらず、脳室から離れた領域に存在していることを説明するものである。ヒトグリオーマが神経幹細胞から発生する根拠に、神経幹細胞がグリオーマと多くの特性を共有しているという事実がある。神経幹細胞が脳腫瘍の発生に関与していることを示唆する証拠は、ヒトの脳腫瘍から分離されたCD133陽性幹細胞100個をNOD-SCIDマウスに注射すると新生物が発生することを示した研究から得られた（105個のCD133陰性細胞注入では発生しない）。

前駆細胞に由来するヒト脳腫瘍の最もよく知られた例は、小脳の外顆粒層に存在する神経幹細胞に由来すると考えられている小児の高悪性度後頭蓋窩脳腫瘍である髄芽細胞腫（medulloblastoma）である。腫瘍発生のメカニズムは未だに不完全に解明されていないが、神経幹細胞におけるREST/NRSF（神経細胞分化遺伝子の転写抑制因子）とc-Mycオンコジーンの異常な共発現が、「神経細胞の分化を阻害し、その結果、これらの細胞の "幹性 "を維持することで、小脳特異的な腫瘍を引き起こす」ことが研究によって明らかにされている。この非常に悪性度の高い腫瘍は、通常、外顆粒細胞層の小脳細胞の自己再生を制御するソニックヘッジホッグ発生シグナル伝達経路の突然変異によって生じる。正常な脳の発達および新生物の進化において重要な様々な発生制御遺伝子（SHH、PTCH、WNT、Notchなど）は、予後および適切な治療に関連する腫瘍の分子的分類となっている。

神経幹細胞は、神経変性疾患や外傷などで失われた神経細胞や軸索を移植し、再構築する治療的役割に加えて、治療用遺伝子の供与ベクターとして期待されている。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.