ミクログリアは、以前は単純に貪食機能を持つ中枢神経系の網状内皮系細胞であると考えられていた。難治性部分てんかんや小児の脳筋萎縮症に伴うラスムッセン脳炎などの疾患は、ウイルス感染や自己免疫疾患ではなく、ミクログリア増殖が重要な原因要素であることが明らかになっており、近年、様々な疾患や脳脊髄の損傷でのミクログリアの役割の再検討が行われている。ミクログリアは、炎症性ではない疾患、例えばアルツハイマー病のような病変の進行にも重要な役割を果たしている可能性がある。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染の世界的な流行により、中枢神経系へのHIV感染初期にミクログリアで内にHIVレトロウイルスが取り込まれ増殖するミクログリアの病態に注目が集まったのをきっかけに、ミクログリアの重要性が「再発見」されたことは、ミクログリア関連論文が、２００１年から２００５年の間に、３６００本近く出版され、それ以前の１５年間の論文数よりも大幅に増加している事実にも反映されている。

ミクログリアの同定とミクログリオーシス

何十年もの間、中枢神経系におけるミクログリア/マクロファージの起源は、論争の的となってきました - 質問は、 "それらは脳か骨髄か、または両者に由来するのか？"と単純化できる。現在の見解では、血液由来の単球が発生初期に脳内に移動し、その後、血液由来および内臓由来の単球およびマクロファージと表面マーカーや抗原を共有するミクログリアに分化すると考えられています。通常の状況下では、ミクログリアは、脳と脊髄で目立たない存在である。ニューロンや上衣細胞とは異なり、特徴的な形態学的特徴や解剖学的位置によって同定することは難しい。ミクログリアは、中枢神経系の部位により、細胞の15％もの割合で構成されていると推定されている。1800年代後半のNisslも既に、特徴的なミクログリアの形態を持つ細胞は認識されていたが、特徴的な細胞としての発見と同定は、1927年のdel Rio HortegaとPenfieldの研究に起因する。1900年代初期からミクログリアの研究で、組織学的標本の中にミクログリアが存在することを示すために、炭酸銀染色法を使用した。現在は、マクロファージ・ミクログリアエピトープおよびインテグリンおよびICAM-1のリガンドを含む免疫系活性化に関与する表面抗原または受容体の一次抗体を用いたミクログリア/マクロファージの免疫組織化学に取って代わっている。よく使用されるマーカーは、CD45（比較的非特異的）、CD68、HAM（ヒト肺胞マクロファージ）-56、CD11b（Mac1）、CD11c（LeuM5）、CD64（免疫グロブリン受容体）、MHCクラスI抗原、MHCクラスII抗原（HLA-DR）、Ricinus communis agglutininin I lectin（RCA）、および非常に有用な新しいマーカーであるIba1である。ミクログリアの中には、MHCクラスI抗原とII抗原の両方を発現するものがあり、Tヘルパー（T4）リンパ球とT細胞傷害性リンパ球（T8）の両方と相互作用する。

ミクログリアのタイプ

ミクログリアは、アメーバ状、分枝状または中間的な形態のものとして、古い炭酸銀染色法で分類されていた。現在では、安静型、活性型あるいはアメーバ状貪食ミクログリアと記述され、周囲の微小環境に応答して細胞表面抗原の発現や構造を変化させている。よって、ミクログリアが分泌する分子とその免疫表現型によって定義されるミクログリアに多くのサブセットがある。活性化されたミクログリアの中には、中枢神経系に有害なものもあれば、重要な防御機能を持つものもある。活性化したミクログリアは通常、棒状の形をしている（図）。毛細血管内皮を取り囲む血管周囲細胞は、ミクログリアと平滑筋細胞の両方の表現型の特性を共有している。くも膜下腔内の血管周囲マクロファージは、脳実質内細胞に比べてCD45、MHCクラスII抗原、および「パターン認識受容体」（例：CD14）の発現レベルは高く、骨髄由来細胞によって補充されながら、より迅速にターンオーバーする。電子顕微鏡で調べると、ミクログリアはアストロサイトとは異なり、微小管と中間フィラメントをほとんど含まないが、多数の細胞質緻密体と貪食能を促進する分子を含んでいる。ミクログリアの細胞表面は、仮足と糸状仮足として周囲に広がっている。ミクログリアが中枢神経系の微小解剖学的構造の中に目立たずに自分自身を隔離する能力を考えると、比較的純粋な組織培養調製物で分離することができることは驚くべきことです - これは、死後の自己融解時間が非常に短いヒト剖検脳組織からも分離培養可能である。培養ミクログリア細胞株は、ミクログリアの免疫組織化学的表現型を持ち、ミクログリア自身に由来する、サイトカイン（IL-1β、IL-4、IFNγ）によって増殖を刺激することができ、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF、アストロサイトが産生）および顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF、主に発生時に発現）などのコロニー刺激因子によって厳密に制御されている。GM-CSFは炎症性活動を促進するが、M-CSFは脳内の分枝状ミクログリアを維持するために重要である。

ミクログリアの機能

アストロサイトと同様、中枢神経系内でのミクログリアの増殖と活性化が脳と脊髄に主に悪影響を及ぼすのか、それとも有益な効果をもたらすのかは、再考・議論の対象となっている。ミクログリアには多くの機能がある。ミクログリアは、CNS内の免疫センサーや抗原提示細胞（APC）であることに加えて、様々なサイトカインやケモカインを産生する場でもあります。インターロイキン（IL）、腫瘍壊死因子（TNF）、インターフェロン（IFN）、形質転換成長因子（TGF）、コロニー刺激因子（CSF）などの低分子量タンパク質であるサイトカインは炎症や免疫応答の調節だけでなく、中枢神経系の成長や発達に不可欠な生理的プロセスにおいても重要な要素である。ケモカインは、低分子量（8-10 kDa）で、誘導性で、様々な免疫・炎症反応に重要な分泌性の炎症促進分子であり、特定のタイプの白血球を活性化し、化学遊走物質として作用する。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法を用いて、ミクログリアはまた、サイトカイン受容体、gp130（IL-6受容体の構成要素）、毛様体神経栄養因子、ケモカイン受容体CXCR4の転写物を発現していることが示されている。ミクログリアが一酸化窒素（NO）を生産しているかどうかは依然として議論の余地がある。ミクログリアはまた、神経成長因子（NGF）、ニューロトロフィン3（NT3）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、肝細胞成長因子（HGF）、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）など、神経細胞の生存に不可欠な栄養因子を合成し、神経保護機能を有する。

ミクログリアの病的反応

正常な状況下では、ミクログリア細胞は脳内で中立的（未分化、未成熟、安静時）骨髄前駆細胞であり、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]のもと樹状細胞、またはマクロファージコロニー刺激因子[M-CSF]またはサイトカインのもと組織球へと分化する。ミクログリアの未分化状態の維持には、TGFβおよびIL-10を必要とする。中枢神経系が免疫上の特権的な状態であることは、MHCクラスIを発現する細胞が相対的にないことと、ミクログリアがマクロファージ遊走阻害因子（MIF、ナチュラルキラー[NK]細胞の阻害因子）とインターロイキン-1受容体拮抗物質（IL-1Ra）を発現していることに起因している。TGFβは、免疫恒常性、血管新生、細胞外マトリックスのリモデリング、アポトーシス、遊走などの多様なプロセスに多くの影響を及ぼす成長因子で、TGFβ1ノックアウトマウスは、致死的な多系統の自己免疫疾患を発症する。IL-10は多数の炎症性サイトカイン（例：IL-1、IL-6、IL-12、TNFα）の産生を阻害する。ミクログリアの活性化は、パターン認識受容体（PRRs。自然免疫応答の主要な構成要素）の刺激や活性化、または適応免疫応答のいずれかによって起こる。自然免疫反応は、様々な病原体に対する最初の防御ラインであり、誘発されるために抗原に事前に曝露する必要はない。この自然免疫応答を構成する細胞には、中枢神経系のミクログリアに加えて、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞などがある。自然免疫系の構成細胞は、多くの微生物に発現している保存された受容体のあらかじめ決められたパターンによって抗原を認識する必要がある。Toll様受容体（TLRs）は、自然免疫系の細胞上に発現するPRRsのファミリーである。ミクログリアは、TLR2、3、4、および9を含むいくつかのTLRを発現する。活性化されたミクログリアは、炎症性のケモカインやサイトカイン（例えば、TNFα）に加えて、活性窒素中間体（RNIs）、活性酸素（ROS）およびアラキドン酸の誘導体などの中枢神経系の構造的構成要素を損傷する毒性分子を分泌し、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩの発現を増加する。

疾患や障害におけるミクログリア

様々な疾患や脳脊髄損傷、感染症の発症と進行におけるミクログリアの役割について簡単に記載する。実験動物の海馬において虚血性脳損傷、外傷性脳損傷、発作関連脳損傷に対するミクログリアの反応を検討すると、常駐型ミクログリアの反応は障害後約3日目にピークを迎えるが、循環型（血管周囲）ミクログリアの反応は傷害後7日目に最大に達した。常駐型ミクログリアは、初期反応として、幹細胞抗原CD34を発現する。ミクログリア（安静時および血管周囲細胞を含む）は、脳の局所梗塞および全般的な虚血の進展において、有益な役割と潜在的に有害な役割の両方の作用がある。ミクログリアは、脳虚血性障害後数分から数時間以内に活性化され、その数が増加する。ミクログリアはアメーバ状や円形と様々な形態で存在しており、局所的に増殖したミクログリアと虚血性病変辺縁から移動してきたミクログリアが共存しているためと考えられる。

死亡する4日前～4ヵ月前までの期間に脳梗塞を発症した患者の脊髄を対象に、ミクログリア・マクロファージの反応を検討した。死亡の2週間以内に発生した脳梗塞では、脳梗塞と反対側の脊髄前角でミクログリア・マクロファージ（HLA-DRあるいはCD68陽性）数の増加が観察されたが、数週間から数ヵ月後では、脳梗塞と同側の皮質脊髄路（進行中のワーラー変性）でより顕著であった。ラット脊髄内にザイモサンを投与すると、ミクログリア・マクロファージの活性化を介して軸索損傷および顕著な脱髄を引き起こす。ミクログリアの活性化や増生は、神経実質への直接的な損傷によって引き起こされる必要はない。ラットでは、顔面神経の切断は、顔面神経核にミクログリアの数を増加させている。この反応は、神経切断の3日後に最大になる。この軸索切断後顔面神経核から分離培養されたミクログリアは、自己分泌的にin vitroで増殖する。

不均一な細胞質内包物の増加を含むミクログリアの微妙な構造変化や免疫表現型（ED1マクロファージマーカー、補体受容体3/CR3の発現など）は、実験動物の加齢とともに起こることが示されている。加齢によるミクログリアの大きさや数量の変化は、ヒトの脳では定量化が困難である。これにはいくつかの要因が関係している。ヒトは60歳台から生理的な脳萎縮が始まる。、意味のあるデータを提供するためには、剖検脳標本のミクログリア数の評価は、厳密で無作為の立体解析術を用いて行われなければならない。多形なミクログリア・マクロファージでは、加齢による微妙な形態学的変化を定量化することは困難である。しかし、ヒトの脳では、加齢と共に、MHCクラスII細胞の数と密度の増加がある。アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患では、中枢神経系内での局所的あるいはびまん性に活性化したミクログリア増殖が関与している。ミクログリアの活性化がこれらの疾患の本質的に重要な病因であると主張する人はほとんどいないだろうが、神経変性疾患の進行にミクログリアが果たす役割の重要性について、説得力のある証拠が増えてきている。これの意味するところは、ミクログリアの活性化を阻害することで、病気を治すのではなく、病気を安定化させるか、あるいは多少改善させることができるかもしれないということである。組織培養実験では、ADの脳に蓄積するAβ（1-42）ペプチドが、ミクログリアの存在により神経毒性を悪化させることが明らかになっており、ADの大脳皮質のAβプラークの周りには、確かに活性化ミクログリアが存在している。ADでは、CD68陽性ミクログリアは大脳皮質よりも皮質下白質に多く存在している。炎症を介したラットのPDモデルでは、黒質ドーパミン作動性神経細胞の変性は、ミクログリアの活性化の時期よりも明らかに遅れており、ミクログリアの活性化が神経細胞変性に寄与している可能性がある。運動ニューロン疾患患者の脊髄と大脳皮質運動野の両方でミクログリアの活性化と数の増加がみられるが、これはこれらの領域における神経変性の原因というよりも、その結果であると言われているが、ミクログリアとその分泌物がこの疾患において何らかの重要性を持っているという証拠が蓄積され続けている。ある研究では、孤発性と家族性の運動ニューロン疾患の脊髄組織を対象とした研究で、免疫組織化学的および分子学的証拠（例えば、ケモカインMCP-1の増加を反映したmRNA発現プロファイル）が発見され、罹患症例脊髄神経変性の悪化には、ミクログリアを含む免疫および炎症反応が関与していることが示唆された。ミクログリアの活性化は、トリヌクレオチドリピート病であるハンチントン病の進行のメカニズムの一つとしても考えられている。

ミクログリアの活性化は、有害な病原体を撃退する、あるいは少なくともそれを封じ込めるという点では有用なプロセスであるが、ミクログリアの活性化は有害であることもある。有害な例として、放射線誘発性ミクログリア活性化は海馬顆粒細胞の神経新生を阻害する。これは、CNSの放射線治療を受けているがん患者によく見られる臨床的認知機能の低下と関連しているかもしれない。しかし、放射線誘発性ミクログリアの活性化に伴う脳の炎症は、IL-6の過剰産生につながる可能性があり、その結果、海馬に存在する多能性ニューロン前駆細胞からのニューロン産生を阻害する。そしてアストログリア産生を促進する。これは、脳の修復、再生におけるミクログリアの新たな機能の存在を反映しています。脳のミクログリアとマクロファージは、ニューロトロフィン-3、神経成長因子など神経栄養因子を発現しており、ミクログリアの増殖とその機能を選択的に制御することが示されている。ミクログリアはまた、神経前駆細胞の移動と分化の誘導に関与している可能性があり、成人および胚性神経前駆細胞の分化に影響を与える一端を担っている可能性さえある。

難治性発作を呈し切除されたグリア神経細胞腫において、ミクログリアとマクロファージはかなりの数が認められる。実際、ミクログリアとマクロファージの免疫組織化学的マーカーにより、これらの細胞は低悪性度および高悪性度の両方の主要成分であることが明らかになってきている。てんかん関連腫瘍では、ミクログリアの密度が術前のてんかんの持続時間および発作頻度と相関しており、このことから、ミクログリアが、てんかん発作の原因として、あるいは腫瘍や発作そのものに対する炎症反応を起こす原因と考えられている。原発性脳腫瘍内に浸潤するミクログリアとの関係については、ミクログリア由来のサイトカインおよび成長因子が腫瘍細胞の増殖および正常脳実質への浸潤を促進する。ミクログリアの免疫機能が低下することで腫瘍の増殖が促進される可能性がある。ミクログリアや他の炎症性細胞は、ウイルス性脳炎患者の脳組織に特に多く存在し、炎症性結節またはミクログリア結節として観察される。ミクログリアは多くの場合、炎症性細胞の集合体の1つの細胞構成要素にすぎないため、炎症性結節の方が好ましい。ウイルス性脳炎では、神経貪食過程で、感染したニューロンの周囲にミクログリアが集簇する（図）。ミクログリアの活性化はラスムッセン脳炎（Rasmussen encephalitis: RE）の顕著な特徴である。部分てんかんや筋萎縮を引き起こす小児の炎症性脳疾患であるREでは、Tリンパ球やアストロサイトを含む中枢神経系に浸潤する他の炎症性細胞や反応性細胞の中にミクログリアが豊富に存在する。HIV脳炎やHIV関連認知症患者において、HIV-1がミクログリアとマクロファージに感染し、多核巨大細胞化する。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.