上衣細胞

上衣細胞は、中脳水道や各脳室をつなぐ孔を含む脳室を裏打ちしている。上衣細胞は、脳実質と脳脊髄液の間の髄液の恒常性維持に重要な役割を果たし、水チャネル蛋白質アクアポリン-4を豊富に含む。正常な生理学的状態と、上衣細胞に影響を及ぼす疾患、脳室内出血、水頭症、上衣炎や脳室炎を引き起こす中枢神経系感染症などにおいて、髄液の調節に関連している。上衣細胞は、アストログリアに類似した電気生理学的特性を有する。また、脊髄では中心管として存在する。上衣細胞は、消化管や呼吸器管の立方上皮や柱状上皮に似ているが、明確な基底膜を持たず、GFAPを含有する（図）。線毛や絨毛が管腔面や細胞質内管腔に存在する。上衣細胞の間には、上衣下に放射する基底突起を持つタニサイトが散在しており、これらの基底突起は脳室周囲の神経突起にまで達し、血管を包み込み、ニューロン、グリア、そして外部グリア境界膜に終着する。上衣細胞の自然免疫応答は、パターン認識受容体を介したシグナル伝達を伴うことがある。

上衣細胞は、神経板と神経管の上皮から発生し発達する。胎齢６週間で、有糸分裂活動の亢進した緻密な偽格子状円柱上皮として発現する。この有糸分裂活動は、脳室の裏打ちが完了した時点で終了し、再開することはない。しかし、上衣細胞の不規則な外観は、時折、高齢の患者や成人でも見られることがある（図）。ヒト胎児の免疫組織化学的研究では、脊髄、脳室裏打ち、および中脳水道などほとんどの上衣細胞は、胎齢8週目にはビメンチン強陽性を示しすが、胎齢40週目では減少する（消失はしない）。サイトケラチン（CK-904）免疫反応性は、第三脳室以外の脳室領域で強く発現するが、胎齢8〜14週目以降は消失する。GFAPは発達中の脊髄蓋板や中脳水道に強く発現する一方、脊髄底板や第４脳室には発現しない。妊娠後期まで、側脳室と第三脳室および第四脳室の一部に、GFAPとS-100の強い発現がある。

上衣細胞はgap結合によって互いに接続されている。コネキシン（Cx）として知られているタンパク質は、これらの接合部に存在し、細胞間コミュニケーション、イオンホメオスタシス、体積制御、隣接する細胞間の接着結合に寄与する。コンネキシンタンパク質Cx26、Cx30、Cx43、およびCx45は、主に上衣細胞の脳室面で発現している。アクアポリン（ＡＱＰ）は、アストロサイトの足突起に発現していることがよく知られているが、脳内の水の動きを制御するＡＱＰ４チャネルは、ＡＱＰファミリーの他のメンバーと同様に、上衣細胞の基底側にも発現している。

上衣細胞には、協調的に拍動する線毛があり、この組織化された拍動は、gap結合によるものである。上衣細胞の線毛が「側脳室壁から嗅球への神経芽細胞の移動と、脳脊髄液中の誘導分子の濃度勾配を調整している。上衣細胞の線毛の損傷は、稀にヒトでは、水頭症を引き起こすが、線毛タンパク質の変異を持つマウスでは、中脳水道狭窄が無くとも、水頭症を発症することが証明されている。

上衣細胞は、損傷に対する応答のレパートリーが限られており、どの年齢でも再生能力は限られている。しかし、側脳室を取り囲む薄い層にある上衣細胞（SEZ）は、神経幹細胞の特性を示すことがわかっている。実験モデルでは、大脳皮質の損傷はSEZの代謝活性（チトクローム酸化酵素活性で測定）とその増殖能力を適度に増加させる。SEZの細胞は、嗅球や大脳皮質で失われたニューロンを再増殖させ得る。神経変性疾患や遺伝性疾患では障害されていないが、上衣は脳室裏打ち構造であり、脳室拡大に伴う脆弱性がある。水頭症に伴う脳室巨大症の進展や、脳室壁に影響する血腫や梗塞（未熟児の脳室腔内に広がる胚マトリックス出血）、脳実質やくも膜下腔から広がる感染症や炎症性疾患で、上衣が伸ばされると損傷を受ける。ヒトの水頭症は、上衣下水腫による脳室下バンドなどの画像異常を伴うことが多いが、これは一過性のものであり、神経病理学的にはあまり特徴のないことが多い。水頭症の実験モデルでは、上衣内膜の不連続性や隙間は、上衣下アストロサイトの突起によって埋められますが、残存する上衣細胞は増殖しないし、上衣下細胞の上衣細胞への異形成も認められない。

萎縮性上衣細胞は、通常、脳室拡大に対する反応であり、その細胞質の扁平化と喪失が特徴である。脳室拡大は、特に急速に進行して進行した場合には、脳室上衣の引き伸ばしや引き裂きを起こす。破裂部位は、脳室角部よりも平滑な脳室表面に発生しやすい。脳室下アストログリオーシスは、グリア細胞が増殖し、脳室腔内に突出する。上衣損傷後1～2週間以内に起こり、（真の炎症が病理組織学的特徴として現れることはほとんどないため、やや不正確であるが）顆粒状上衣炎と表現され、グリア組織の突出は上衣顆粒と呼ばれることがある。これは脳室裏打ち全体にパッチ状で多焦点性に認められる。これらの脳室上位グリア結節は、ウイルス感染の後遺症である可能性がある。後天性免疫不全症候群（AIDS）患者のCNSでよくみられるが、神経疾患の既往歴のない患者では、剖検での偶発的な所見としてもよくみられる。上衣が脳室内出血により損傷を受けた場合、鉄貪食やヘモシデリン含有マクロファージが損傷部位またはその近傍に見られることがある。上衣ロゼットは、脳室周囲にある上衣細胞の小さな管腔（そして時には完全なロゼットではなくヘミロゼットを形成することもある）であるが、胎児期の神経管形成不全の結果である可能性がある。同様の上衣ロゼットは、様々な中枢神経系腫瘍、特に上衣腫で見られる。

細菌性や真菌性髄膜炎、脳膿瘍では、多形核白血球が脳室上衣および上衣周囲に浸潤する。上衣炎は、脳室炎に波及することがある；未治療の場合、脳室膿瘍となる。上衣炎は重症化して、上衣の断片が脳室腔や脳脊髄液（CSF）経路に流出することがあり、稀に、腰椎穿刺で採取したサンプルで上衣細胞が確認されることがある。いくつかのウイルスは、上衣細胞や脳室周囲組織に親和性がある。AIDSでは、サイトメガロウイルス（CMV）感染が最も顕著である（図ｃ）。CMVによる上衣感染は、脳実質に広がる。アデノウイルスは、軽微な上衣炎や脳室炎を引き起こす（図ｂ）。ムンプス上衣炎は、炎症を伴うことが少なく、後天性水頭症の重要な（まれではあるが）原因となる水道管狭窄症を引き起こす可能性がある。耳下腺炎など臨床的にムンプスウイルス感染後、数週間から数ヶ月後に脳室巨大症が起こりうる。中脳水道狭窄症は、インフルエンザやパラインフルエンザ2の感染後に起こりうる。これらのウイルス感染の多くの痕跡は、上衣細胞に近接した微小グリア結節の存在や上衣細胞内のウイルス感染の免疫細胞化学的証拠だけである。実験動物では、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染もまた、上衣細胞内にウイルス抗原が存在し、水頭症を伴う中脳水道狭窄を起こしうる。原発性中枢神経系新生物は上衣細胞にまで達し（図ａ）、時にはこのバリアを破って脳室腔に侵入し、CSF経路を介して腫瘍が広がることがある。

解剖学的に重要な位置、すなわち、髄液と脳実質の境界に上衣細胞があることを考えると、多数の病原体、特にウイルスによる感染に対して脆弱であることは驚くに値しない。ウイルスは、特定の受容体（例えば、CAR、JAM、CD46およびCD55）を使用して、上衣および上衣下の微小環境を標的とする。上衣と解剖学的に類似する脈絡叢細胞は、パターン認識受容体（PRR）を含み、C3と結合した病原体と結合する。このように、上衣細胞と脈絡叢細胞は、脳内のイオンと体液の恒常性維持に重要な機能を持つことで機能的に結びついており、微生物の侵入を防ぎ、CSFを無菌状態に維持するという直接的な役割を果たしている。

脈絡叢細胞

脈絡叢は、脳室内に位置し、上皮細胞や分枝状血管、間質からなる絨毛状で葉状の複雑な構造物であり、脳脊髄液の産生に関与している。脈絡叢は両側側脳室、第3脳室、第4脳室に存在している。脈絡叢細胞は神経外胚葉由来の上皮細胞であり、マクログリアの一種である。発生初期には背が高い多列上皮細胞となり、発生中期では細胞質にグリコーゲンを含み、発生後期になると立方体状になりグリコーゲンを失う。線毛を持つ上衣細胞とは異なり、脈絡叢上皮細胞は多数の微絨毛を持ち、線毛はほとんど見られない。脈絡叢上皮では、脈絡叢上皮細胞の基底面には基底膜があり、血液からCSFを産生することを可能にする有窓構造のある血管に隣接している。CP上皮細胞間にはタイトジャンクションが存在するため、血液中の物質は血液とCSFの間で拡散しない。CP細胞のタイトジャンクションには、オクルーディン、クラウディン-3、クラウディン-5、内皮選択的接着分子（ESAM）というタンパク質が含まれている。

最近、健康状態や様々な疾患状態における脈絡叢の機能についての包括的なレビューが発表されました。加齢とともに脈絡叢間質の石灰化は出現するが、脈絡叢細胞の異常はほとんどない。アルツハイマー病では脈絡叢上皮細胞にAβアミロイドとBiondi ring tanglesが蓄積するが、Biondi ring tanglesは正常な加齢で蓄積すると考えられている。脈絡叢上皮細胞におけるAβアミロイド蓄積の原因は、CSFからの取り込みと考えられている。Biondi ring tanglesは、生化学的にも電顕的にも神経原線維のもつれやAβアミロイドとは異なっており、これらの構造の正確な性質はまだ明らかでない。興味深いことに、一部の研究者は、Biondi ring tanglesがアルツハイマー病の初期症状の一つであることを示唆している。

参考文献：General pathology of the central nervous system. Greenfield's Neuropathology. 9th edition. Edited by Seth Love, Herbert Budka, James W Ironside and Arie Perry. CRC Press.