東京大学大学院医学系研究科分子エネルギー代謝学講座～メタボリックシンドローム研究の最前線～


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講座長挨拶

この半世紀ほどの間、わが国だけでなくほぼ全世界的に糖尿病は増加の一途を辿ってきましたが、その背景には、体内のエネルギー貯蔵が過剰となりやすい生活環境の中で、肥満症・メタボリックシンドロームが急増してきたことがあります。メタボリックシンドロームとは、肥満に伴い、耐糖能異常・高脂血症・高血圧症と言った動脈硬化症の危険因子が集積する病態ですが、その本質は、エネルギー貯蔵の過剰によりエネルギー代謝の調節機構が破綻をきたした状態と考えられます。
当講座は、東京大学大学院医学系研究科代謝栄養病態学講座（糖尿病・代謝内科）を親講座とし、サニーヘルスホールディングス株式会社とサニーヘルス株式会社のご寄付により、平成20年4月に開講致しました。当講座では、中枢及び末梢におけるエネルギー代謝調節の分子メカニズムの解析に比重を置いて研究を推進し、その破綻としての肥満症・メタボリックシンドロームの病態解明を目指します。

講座長　矢作直也

連絡先

住所：〒113-8655　東京都文京区本郷7-3-1
電話番号：03-3815-5411（内線：33129）

Eメール：

講座概要

分子エネルギー代謝学講座は、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性症候群）の病態解明を目指し、様々な角度から分子生物学的なアプローチを行っています。
具体的なアプローチのひとつとして、「インスリン抵抗性とは、肥満状態においてそれ以上太らないようにするためのネガティブフィードバック機構である」という観点から、どのくらい太っているのかという肥満度そのものよりも、あとどのくらい太れる余地があるのかの方がより重要ではないかという仮説の下、後者を表す「肥満余力」という新たな概念を想定しつつ、その分子機序の解明に取り組んでいます。特に、エネルギー代謝の調節系には多くの転写因子が関与していることが明らかとなってきており、転写調節ネットワークの解明という方向からの取り組みに力を入れています。

（構成員）

矢作　直也　（特任准教授）
脇　裕典　　（特任助教）
泉田　欣彦　（特任研究員）
武内　謙憲　（客員研究員）

研究内容

ネガティブフィードバック機構としてのインスリン抵抗性という観点から、腫瘍抑制因子の作用を解明する。
in vivo imaging system (IVIS)を用いた新しいプロモーター解析手法(in vivo Ad-luc解析法)により、中性脂肪合成系や糖新生系の転写調節機構の解明を行う。
エネルギー代謝の転写調節ネットワークの全容解明に向けた革新的な基盤技術(TFEL: transcription factor expression library)の開発を行う。
TFELを活用した画期的C2T解析技術を確立する(C2T: cis-to-trans)。
脂肪の「量」だけでなく「質」にも注目して、肥満症の病態解明に取り組む。
新規生理活性化合物のスクリーニングによるchemical biologyからエネルギー代謝調節機構の解明にアプローチする。
脂肪細胞の分化・エネルギー代謝調節メカニズムへのepigenetic regulationの関与を明らかにする。
系統発生／個体発生におけるadipo-hepatic balancingのメカニズムとしての自律神経機能の働きを解明し、肥満症治療への応用を試みる。
指先HbA1c検査による未治療・未発見糖尿病のスクリーニングを薬局店頭にて試行し、その有効性を実地に検証する。⇒詳しくは「糖尿病診断アクセス革命」ホームページへ

実績

Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization.
Nat Commun 4:2316, 2013. [Full text]
Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit.
J Biol Chem 285:11681-91, 2010. [Abstract]
Park KW, Waki H, Kim WK, Davies BS, Young SG, Parhami F, Tontonoz P.
The small molecule phenamil induces osteoblast differentiation and mineralization.
Mol Cell Biol 29:3905-14, 2009. [Abstract]
Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI.
Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob) mice.
Biochem Biophys Res Commun 387:511-5, 2009. [Abstract]
Davies BS, Waki H, Beigneux AP, Farber E, Weinstein MM, Wilpitz DC, Tai LJ, Evans RM, Fong LG, Tontonoz P, Young SG.
The expression of GPIHBP1, an endothelial cell binding site for lipoprotein lipase and chylomicrons, is induced by PPARγ.
Mol Endocrinol 22:2496-504, 2008. [Abstract]
Park KW, Waki H, Villanueva CJ, Monticelli LA, Hong C, Kang S, Macdougald OA, Goldrath AW, Tontonoz P.
Id2 is a small molecule-inducible modulator of PPARγ expression and adipocyte differentiation.
Mol Endocrinol 22:2038-48, 2008. [Abstract]
Sekiya M, Osuga J, Yahagi N, Okazaki H, Tamura Y, Igarashi M, Takase S, Harada K, Okazaki S, Iizuka Y, Ohashi K, Yagyu H, Okazaki M, Gotoda T, Nagai R, Kadowaki T, Shimano H, Yamada N, Ishibashi S.
Hormone-sensitive lipase is involved in hepatic cholesterol ester hydrolysis.
J Lipid Res 49:1829-38, 2008. [Abstract]
Inoue N, Yahagi N, Yamamoto T, Ishikawa M, Watanabe K, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Takeuchi Y, Kobayashi K, Takahashi A, Suzuki H, Hasty AH, Toyoshima H, Yamada N, Shimano H.
Cyclin-dependent kinase inhibitor, p21WAF1/CIP1, is involved in adipocyte differentiation and hypertrophy, linking to obesity and insulin resistance.
J Biol Chem 283:21220-9, 2008. [Abstract]
Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Kato T, Atsumi A, Yamamoto T, Inoue N, Ishikawa M, Okada S, Ishigaki N, Iwasaki H, Iwasaki Y, Karasawa T, Kumadaki S, Matsui T, Sekiya M, Ohashi K, Hasty AH, Nakagawa Y, Takahashi A, Suzuki H, Yatoh S, Sone H, Toyoshima H, Osuga JI, Yamada N.
Crucial role of a long-chain fatty acid elongase, Elovl6, in obesity-induced insulin resistance.
Nature Medicine 13:1193-1202, 2007. [Abstract]
Waki H, Park KW, Mitro N, Pei L, Damoiseaux R, Wilpitz DC, Reue K, Saez E, Tontonoz P.
The small molecule harmine is an antidiabetic cell-type-specific regulator of PPARgamma expression.
Cell Metabolism 5:357-70, 2007. [Abstract]
Takeuchi Y, Yahagi N, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimizu R, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Gotoda T, Yamamoto M, Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Osuga JI, Shimano H.
In vivo promoter analysis on refeeding response of hepatic sterol regulatory element-binding protein-1c expression.
Biochem Biophys Res Commun 363:329-35, 2007. [Abstract]
Sekiya M, Yahagi N, Matsuzaka T, Takeuchi Y, Nakagawa Y, Takahashi H, Okazaki H, Iizuka Y, Ohashi K, Gotoda T, Ishibashi S, Nagai R, Yamazaki T, Kadowaki T, Yamada N, Osuga JI, Shimano H.
Sterol regulatory element-binding protein (SREBP) -1-independent regulation of lipogenic gene expression in adipocytes.
J Lipid Res 48:1581-91, 2007. [Abstract]
Kato T, Shimano H, Yamamoto T, Yokoo T, Endo Y, Ishikawa M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Kumadaki S, Yahagi N, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Toyoshima H, Hasty AH, Takahashi S, Gomi H, Izumi T, Yamada N.
Granuphilin is activated by SREBP-1c and involved in impaired insulin secretion in diabetic mice.
Cell Metabolism 4:143-54, 2006. [Abstract]
Nakagawa Y, Shimano H, Yoshikawa T, Ide T, Tamura M, Furusawa M, Yamamoto T, Inoue N, Matsuzaka T, Takahashi A, Hasty AH, Suzuki H, Sone H, Toyoshima H, Yahagi N, Yamada N.
TFE3, a novel transcription factor for hepatic IRS-2 and insulin signals, ameliorates diabetes.
Nature Medicine 12:107-13, 2006. [Abstract]
Pei L, Waki H, Vaitheesvaran B, Wilpitz DC, Kurland IJ, Tontonoz P.
NR4A orphan nuclear receptors are transcriptional regulators of hepatic glucose metabolism.
Nature Medicine 12:1048-55, 2006. [Abstract]
Waki H, Yamauchi T, Kamon J, Kita S, Ito Y, Hada Y, Uchida S, Tsuchida A, Takekawa S, Kadowaki T.
Generation of globular fragment of adiponectin by leukocyte elastase secreted by monocytic cell line THP-1.
Endocrinology 146:790-6, 2005. [Abstract]
Inoue N, Shimano H, Nakakuki M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Yamamoto T, Sato R, Takahashi A, Sone H, Yahagi N, Suzuki H, Toyoshima H, Yamada N.
Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21 WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor.
Mol Cell Biol 25:8938-47, 2005. [Abstract]
Najima Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Nakagawa Y, Amemiya-Kudo M, Okazaki H, Okazaki S, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Kadowaki T, Ishibashi S, Yamada N, Osuga JI, Shimano H.
High mobility group protein-B1 (HMGB1) interacts with sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) to enhance their DNA binding.
J Biol Chem 280:27523-32, 2005. [Abstract]
Yahagi N, Shimano H, Hasegawa K, Ohashi K, Matsuzaka T, Najima Y, Sekiya M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Nagai R, Ishibashi S, Kadowaki T, Makuuchi M, Ohnishi S, Osuga JI, Yamada N.
Coordinate activation of lipogenic enzymes in hepatocellular carcinoma.
Eur J Cancer 41:1316-22, 2005. [Abstract]
Ide T, Shimano H, Yahagi N, Matsuzaka T, Nakakuki M, Yamamoto T, Nakagawa Y, Takahashi A, Suzuki H, Sone H, Toyoshima H, Fukamizu A, Yamada N.
SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.
Nature Cell Biology 6:351-7, 2004. [Abstract]
Yahagi N, Shimano H, Matsuzaka T, Sekiya M, Najima Y, Okazaki S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Inoue N, Nakagawa Y, Takeuchi Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI, Yamada N.
p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease.
J Biol Chem 279:20571-5, 2004. [Abstract]
Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Tomita S, Sekiya M, Hasty A, Nakagawa Y, Sone H, Toyoshima H, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N.
Insulin-independent induction of sterol regulatory element-binding protein-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice.
Diabetes 53:560-9, 2004. [Abstract]
Yahagi N, Shimano H, Matsuzaka T, Najima Y, Sekiya M, Nakagawa Y, Ide T, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Gotoda T, Nagai R, Kimura S, Ishibashi S, Osuga JI, Yamada N.
p53 activation in adipocytes of obese mice.
J Biol Chem 278:25395-400, 2003. [Abstract]
Waki H, Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Uchida S, Kita S, Hara K, Hada Y, Vasseur F, Froguel P, Kimura S, Nagai R, Kadowaki T.
Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin.
J Biol Chem 278:40352-63, 2003. [Abstract]
Sekiya M, Yahagi N, Matsuzaka T, Najima Y, Nakakuki M, Nagai R, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N, Shimano H.
Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression.
Hepatology 38:1529-39, 2003. [Abstract]
Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Matsuzaka T, Ide T, Yoshikawa T, Amemiya-Kudo M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Ishibashi S, Yamada N.
Absence of sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice.
J Biol Chem 277:19353-7, 2002. [Abstract]

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