SREBPファミリーによる脂質合成転写調節

筑波大学臨床医学系内科

島野仁

SREBPファミリーはbHLH型の転写因子群であり、脂質合成の転写調節を担っている。SREBPは粗面小胞体に結合しており、コレステロールセンサーであるコファクターSCAPの作用をうけサイト１プロテアーゼ(S1P)、S2Pの2段階切断により、アミノ基側の活性部分が核内に移行し標的遺伝子であるHMGCoA合成酵素やLDLレセプター遺伝子のプロモーターに存在するSRE (sterol regulatory element) に結合、これらの転写を活性化する。主に発生工学的動物実験での解析を通じ、ファミリー間で生体内での転写調節の役割の相違が存在し、SREBP-2がコレステロール合成、SREBP-1が脂肪酸合成をそれぞれ特異的に制御していることが示された。コレステロール生合成はSREBP-2の膜結合からの切断により制御されておりnegative feedbackを形成している。これとは対照的に、脂肪酸合成は、グルコース、インスリンなど栄養の細胞への過剰な流入を検知して、切断レベルの制御よりもむしろSREBP-1の発現そのものを促し、脂肪酸合成関連遺伝子プロモーターのSRE様配列に結合、それらの発現を誘導し、脂肪蓄積とむかわせるpositive feedbackをなしている。SREBP-1cの発現は、多価不飽和脂肪酸で抑制され、また酸化ステロールにより誘導をうける。SREBP-1はPPARとならび、脂質代謝のみならず、糖インスリン代謝やレムナントリポタンパクの合成にも関与し、臨床的にもインスリン抵抗性、動脈硬化の進展との関連が注目されている。SREBP-1cのプロモーター解析を中心に、この特異的な脂質合成転写因子の制御機構に触れる。コレステロール合成、リポジェネシスとも転写調節レベルの機構の解明は進んできたが、今後、これらのシグナル分子の同定が課題と思われる。