インスリン抵抗性　肝臓の面から

筑波大学臨床医学系内科

島野仁

　インスリン抵抗性を肝臓の面からとらえた場合、２つの側面がある。
　一つは、全身にインスリン抵抗性および高インスリン血症が肝臓にもたらす病態、 もう一つは、インスリン感受性臓器として肝臓そのもののインスリン抵抗性である。
　肝臓は、インスリン抵抗性が主因となり動脈硬化症を引き起こすマルチプルリスクファクター症候群の病態の中心的働きをなし、レムナントリポタンパクの形成、脂肪など脂質代謝異常をきたす。その顕著なモデルとして、ob/obマウスとLDL受容体欠損マウスのダブルミュータントマウスにおいては、肝臓での栄養過多が、SREBP-1を介してリポジェネシスとレムナントの合成の増加をきたし、動脈硬化症を引き起こす高脂血症の誘因となっていることが示された。一方、ob/obマウスとSREBP-1欠損マウスの交配の結果、SREBP-1が肝臓の脂肪酸合成の抑制とともに脂肪肝のかなりの改善が認めたものの、肥満、インスリン抵抗性、高血糖は全く改善しなかった。これにより、ob/obマウスにおけるSREBP-1の活性化や脂肪肝は、インスリン抵抗性の原因よりも結果であることが示唆された。このようにSREBP-1による脂質代謝転写調節がインスリン抵抗性の病態に深く関与している。
　エネルギー代謝のバランスの破綻がきた場合、肝臓では、糖脂質代謝に影響が生じ、種々の病態と病因がいりまじる。
　肝臓におけるインスリン作用は、糖放出の抑制、糖取り込みの増加、脂質合成の促進として理解されている。しかし、インスリン作用がインスリン受容体以降のリン酸化シグナル伝達からGlut4のトランスポートまで作用機構で説明しきれる他のインスリン感受性臓器と異なり、上記の３つの肝臓におけるインスリン作用の指標は解糖系、糖新生系、グリコーゲン代謝、リポジェネシスなどの糖脂質代謝経路上の酵素群の発現調節により制御されている。とくにグルコキナーゼやリポジェニック酵素群の長期的代謝は転写レベルで調節されておりインスリン作用の視点でもインスリンの転写調節は、そのタイムラグを説明する間のメカニズムを今後検討する必要がある。そのためにインスリンによるIRS-2の発現抑制や、SREBP-1c発現増強のメカニズムの解明が今後重要である。
　SREBP-1が過剰の糖質源を脂肪に変換する場合、インスリンが外因として促進的に作用することに異論はないが、肝臓そのものに栄養状態をセンスするシステムが存在している可能性もある。その意味で糖質代謝産物にそのセンサー分子の機能を求めることも重要であろう。