エネルギー代謝の分子機構と動脈硬化

東京大学医学部糖尿病代謝内科

島野仁

粥状動脈硬化症は従来より血中脂質とくにコレステロールとの関連で研究されてきた。近年、糖尿病あるいはインスリン抵抗性と動脈硬化の関連が注目されるにつれ、コレステロール、脂肪酸、糖代謝を包括的にエネルギー代謝のダイナミズムという視点で捉えて疾患ととりくむ必要性がでている。とくに転写因子PPARファミリーやSREBPファミリーの研究の進歩により、生体全体、血管構成細胞いずれのレベルにおいてもエネルギー代謝に関連する諸遺伝子の転写調節が注目されている。コレステロール生合成系の転写調節因子として発見されたSREBPは、発生工学動物の解析により、コレステロールのみならず脂肪酸、中性脂肪の合成の転写調節も制御していることが明らかになった。とくにSREBP-1は、肝臓においてコレステロールよりもむしろリポジェネシスの制御に関与しており、高炭水化物食、fasting-refeeding、多価不飽和脂肪酸などエネルギー代謝を変動させる食事負荷においてSREBP-1の発現量そのものを連動して変化させリポジェニック酵素の転写調節を司っている。コレステロール生合成は、膜結合型SREBP-2とSCAPの複合体、切断酵素の連携による負のフィードバックシステムで精巧に制御されている。これとは対照的にSREBP1のリポジェネシスはSREBP1自身の転写調節により正のフィードバック機構が働いている。糖尿病や過食状態では過剰に流入したカロリーは肝臓で中性脂肪の合成を増加させ、ＴＧリッチなＶＬＤＬ粒子の合成と分泌を促し、atherogenic といわれるレムナント粒子の増加をきたす。SREBP-1トランスジェニック脂肪肝マウスや糖尿病モデルマウスとＬＤＬレセプター欠損マウスとの交配実験の検討では、このレムナントの血中除去にＬＤＬレセプターが極めて重要であることがわかった。このような高レムナント血症モデル動物では動脈硬化症が容易に形成され、糖尿病における動脈硬化の研究に対する有用性とともに、その予防にカロリー摂取制限とＬＤＬレセプター活性保持が重要であることが示唆された。SREBP1/ADD1は脂肪組織でも発現されており、その分化やインスリン抵抗性との関連も注目されている。SREBP1を脂肪特異的に発現させると著しい高インスリン血症とインスリン抵抗性をきたすが、脂肪組織、肝臓両方で発現させてもあまり顕著でない。エネルギー代謝は臓器間で有機的に絡んでおりSREBP1の標的遺伝子のリストも増加の一路をたどっていることとあわせ、各臓器ごとの転写因子群の役割の検討が必要である。