SREBPファミリーによる脂質転写調節

筑波大学臨床医学系内科

島野仁

生体内のコレステロールは、極めて精巧なフィードバックシステムにより一定に保持されている。内因性のコレステロール生合成系および外因性のＬＤＬレセプターを介した取り込み機構からなる二つのパスウェイの調節は転写レベルの調節が重要であり、これらを制御しているのがbHLH型の転写因子SREBPである。興味深いことにSREBPは粗面小胞体あるいは核膜に結合しており、コレステロールの需要に応じてサイト１プロテアーゼ(S1P)、S2Pの2段階切断により、アミノ基側の活性部分が核内に移行し標的遺伝子を活性化する。従って、コレステロール制御はこのSREBPの切断に依存することになる。さらにSREBPはコレステロールセンシングドメインを有する膜タンパクSCAPと結合しており、コレステロールの需要がたかまるとゴルジにエスコートされそこでS1Pの作用をうけることがわかり、コレステロール制御が転写因子のオルガネラ間移動により調節されるという新しいメカニズムが示された。このシグナルの実体は酸化ステロールが有力な候補とされているものの未同定でSCAP-SREBP複合体の分子レベルでのセンシングメカニズムとともに今後の検討課題であろう。またSREBPはファミリーをなし、特に生体内ではSREBP-2がコレステロール合成を制御する一方、SREBP-1はむしろ脂肪酸や中性脂肪合成の転写調節に関わることがわかった。SREBP-1は糖インスリン代謝とリンクしながら自身の転写調節を介して脂肪酸合成の転写調節を行っている。切断レベルの調節とあわせてこれら脂質合成全般制御の連関とその生理的意義の解明が待たれる。