新規に同定されたマクロファージコレステロールエステラーゼ（MCEH ）は泡沫化現象を規定するリパーゼである

¹東京大学医学部糖尿病代謝内科、²東京大学医学部循環器内科、³筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌、⁴自治医科大学内分泌代謝科

関谷元博¹、大須賀淳一¹、五十嵐正樹¹、太田啓介¹、高梨幹生¹、永井良三²、島野仁³、山田信博³、石橋俊⁴、門脇孝¹

【目的】【方法】マクロファージ（M φ）の泡沫化は動脈硬化現象を説明する重要な因子である.M φの脂質代謝経路は変性リポタンパクの取り込みをスカベンジャーレセプターが行い、最終的にABCA1 等がコレステロールを細胞外放出（efflux ）するまで明らかにされてきたが、形成された細胞内コレステロールエステル（CE ）を分解するコレステロールエステラーゼ（CEH ）のみが未同定であった。我々はその候補遺伝子（MCEH ）を同定し、その生理的役割を明らかにするため、遺伝子欠損マウスの作成を行った。結果：MCEH 欠損M φのCEH 活性は野生型の約50%であった。MCEH は膜タンパクであり、マイクロゾーム分画のCEH 活性のみが選択的にMCEH 欠損により減少していた。acLDL を添加するとMCEH 欠損M φの細胞内CE 含量は約51%増加した。efflux は約35%低下していた。acLDL と[14C] oleate を同時添加したときの取り込みは約2.5 倍に増加していた。ACAT 活性やリポタンパクの分解（Degradation ）にMCEH 欠損は影響しなかった。変性リポタンパクとしてacLDL の他、βVLDL や酸化LDL を用いても同様の結果を得た。MCEH 欠損はマクロファージの泡沫化を規定する鍵となる分子群（SRA,ABCA1 等）や従来マクロファージのCEH である可能性の指摘されていたHSL の発現には影響しなかった。動脈硬化のin vivo での解析として動脈硬化モデルマウスとの交配を行い、動脈硬化巣の広がりをin vivo で検討を進めている。またHSL 欠損マウスとの交配も行い、HSL 、MCEH のCEH 活性への寄与を検討した。結論：MCEH は従来未同定であったマクロファージのCEH であり、動脈硬化現象を規定する重要な一遺伝子である。