脂肪細胞におけるSREBP-1cと脂肪合成系酵素発現の解離

¹東京大学医学部糖尿病代謝内科
²自治医科大学内分泌代謝科
³筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌

関谷元博¹、大須賀淳一¹、矢作直也¹、岡崎啓明¹、五十嵐正樹¹、大橋健¹、石橋俊²、島野仁³、山田信博³、門脇孝¹

【目的】SREBP-1cは中性脂肪合成酵素の転写調節に中心的役割を果たしているとされているが、こうした事実は主に肝臓や非脂肪組織において蓄積されており、脂肪においては明確でない。SREBP-1cの発現はLXRによって調節されることが知られている。
【方法】SREBP-1c過剰発現の効果をLXR刺激等を用いて、in vivo、in vitroにおいて検討した。
【成績】in vivo、in vitro両系でLXR刺激によってSREBP-1c mRNAの過剰発現が脂肪、肝臓とも得られたが、その脂肪合成系酵素の発現は肝臓においてのみ亢進し、脂肪においてはほとんど変化を認めなかった。SREBP-1遺伝子欠損マウスにおいてもLXR刺激下、非刺激下ともに肝臓においてのみ脂肪合成酵素の発現が低下していた。翻訳後切断の障害も考慮したが、蛋白レベルで肝臓、脂肪いずれにおいても膜型、核型SREBP-1はLXR刺激によって増加していた。またin vivoでの再摂食応答において脂肪においては核型SREBP-1の増加に先立って脂肪合成酵素の発現亢進が認められ、両者は解離していた。以上より脂肪においてはSREBP-1cの核への移行は保たれているが、脂肪合成酵素の転写にほぼ寄与していないことが示唆された。ルシフェラーゼを用いた脂肪酸合成酵素（FAS）のプロモーター活性は核型SREBP-1cを過剰発現させるとHepG2細胞においては著明に増強されたが、3T3-L1脂肪細胞においては増強効果がほとんど認められなかった。
【結論】SREBP-1cは、脂肪においてはそのプロセッシングは障害されていないものの、転写因子としての寄与はほとんどないものと考えられた。