組み換えアデノウィルスを用いたホルモン感受性リパーゼ過剰発現による肝細胞内脂質の分解と除去

¹東京大学医学部糖尿病代謝内科、²東京医科歯科大学教養学部化学、³筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌、⁴自治医科大学内分泌代謝学、⁵東京大学医学部循環器内科

冨田佐智子¹、大須賀淳一¹、岡崎啓明¹、関谷元博¹、矢作直也¹、岡崎三代²、島野仁³、山田信博³、石橋俊⁴、永井良三⁵

【目的】Metabolic Syndromeは動脈硬化性疾患の主要な危険因子であり、これに合併することの多い脂肪肝は近年その重要性が認識されてきている。しかし、脂肪肝における脂肪の蓄積・分解・除去のメカニズムやその意義については不明な点が多く、中でも脂肪の分解・除去に重要と考えられる肝細胞内脂肪分解酵素の責任分子やその機能はいまだ完全には明らかとなっていない。今回我々は、中性脂肪（TG）・コレステロールエステル（CE）分解酵素であるホルモン感受性リパーゼ（HSL）を肝臓に過剰発現させることにより、肝細胞内脂肪分解酵素活性上昇が肝細胞内脂質動態に及ぼす影響について検討した。【方法】C57BL/6マウスに高蔗糖食を4週間投与し、肝臓内に脂質を蓄積させた。CMV を promoter とした第二世代組み換えアデノウィルス（Ad-HSL）を経静脈的に投与することにより、肝臓でHSL を過剰発現させた。Ad-HSL投与７日後に肝臓内脂質、血清脂質などについて検討した。【結果】HSLの過剰発現により、肝臓でのTG分解酵素活性は約14.5倍に上昇した。肝臓内TG・CEは、HSL過剰発現群で有意に減少した（TG, 30.9　± 3.1 → 15.9 ± 2.9; CE, 1.2 ± 0.2 → 0.5 ± 0.1 mg/g liver）。一方血清TGは、HSL過剰発現群で有意に増加、HPLCによるリポ蛋白分画ではVLDL・LDL分画のTGが、HSL過剰発現群で、それぞれ1.7倍、2.2倍に増加した。【結語】HSL過剰発現による肝細胞内脂肪分解酵素活性上昇の結果、肝細胞内脂質は分解・除去された。そのメカニズムとして、分解された脂質はリポ蛋白を介して血中に分泌されている可能性が示唆された。