肝臓内コレステロール合成亢進のコレステロール代謝に及ぼす影響

¹東京大学医学部糖尿病代謝内科、²東京医科歯科大学教養学部化学、³筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌、⁴自治医科大学内分泌代謝学

岡崎啓明¹、冨田佐智子¹、矢作直也¹、塚本和久¹、岡崎三代²、島野仁³、山田信博³、石橋俊⁴、大須賀淳一¹、木村哲¹

【目的】コレステロールは細胞膜の維持・アポB含有リポ蛋白の生成に不可欠であり、同時にステロイドホルモンや胆汁酸の前駆体としても重要である。コレステロールのde novo合成の半分は肝臓が担っているが、肝臓での合成亢進がコレステロール代謝に及ぼす影響については明らかではない。今回我々は、肝臓内コレステロール合成の最終制御段階として知られているスクワレン合成酵素（SS）の肝臓での過剰発現がコレステロール代謝に及ぼす影響についてin vivoで検討した。【方法・結果】スクワレン合成酵素の組み換えアデノウィルス（Ad-SS）を作製した。C57/BL6JマウスにAd-SSを経静脈的投与することによりSSを肝臓で過剰発現させ、肝臓内コレステロール合成を亢進させた。投与7日目の肝臓脂質含量は、コレステロール（Ad-LacZ: 1.10±0.14 vs. Ad-SS: 1.28±0.19 mg/g of liver）、中性脂肪（Ad-LacZ: 3.67±0.56 vs. Ad-SS: 2.38±0.53 mg/g of liver）ともに有意な上昇を認めず、肝臓組織所見でも脂肪滴の増加は認めなかった。血中総コレステロール濃度は、Ad-SS群で1.7倍の上昇を認めた（Ad-LacZ: 83.1±9.5 vs. Ad-SS: 137.6±7.6 mg/dl）。HPLCによるリポ蛋白分析では、VLDL・LDL・HDL分画が、それぞれ、1.4倍・1.9倍・1.3倍に増加していた。Northern blot analysisではSREBP-2・LDL受容体・HMG-CoA還元酵素の遺伝子発現に明らかな変化を認めなかった。【考察】肝臓内コレステロール合成の亢進は、肝臓脂質含量を増加させずに、血中コレステロール濃度を増加させた。SREBP経路の遺伝子はnegative feedbackを受けておらず、SREBP経路以外の機構による制御の可能性が示唆された。