LXR/RXRのSREBP-1cプロモーター活性化因子としての同定〜コレステロールと脂肪酸制御の新しいリンク〜

¹東京大学医学部糖尿病代謝内科、²筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌

吉川智博¹、島野仁²、雨宮三千代¹、矢作直也¹、Hasty Alyssa H.¹、岡崎啓明¹、田村嘉章¹、大須賀淳一¹、石橋俊¹、山田信博²

【目的】SREBP-1cは脂肪酸合成酵素の制御因子として中心的な役割を果しているが、その発現量は絶食、再摂食時に大きく変動している。即ち、SREBP-1cの発現量を調節している未知の因子が存在していることが示唆されたので、今回マウスのSREBP-1cプロモーターを活性化する因子のクロ−ニングを試みた。【方法】SREBP-1ノックアウトマウスの脂肪組織からcDNAライブラリーを作製し、SREBP-1cプロモーターとルシフェラーゼの融合遺伝子にexpression cloning法を応用し、活性化因子のクロ−ニングを行った。また、同定された遺伝子の特徴をルシフェラーゼを用いたレポータージーンアッセイ、ゲルシフトアッセイ及びノーザンブロッティング等を用いて解析した。【結果】マウスSREBP-1cプロモーターの活性化因子として核内受容体の１つであるLXR（αおよびβ）を同定した。それ以外の因子は発見されなかった。LXRは肝臓や脂肪組織に豊富に発現していたが、そのmRNAレベルは絶食、再摂食によって変動しなかった。即ち、絶食、再摂食時のSREBP-1cのmRNAレベルの変動はLXR自体の発現量の変動によるものでないことが示された。また、LXRの作用発現にはヘテロダイマーを形成することが知られている核内受容体RXRを必要とし、それらのリガンドである22R-ヒドロキシコレステロール及び9-シス-レチノイン酸の添加はLXR/RXRの反応を増強した。さらにLXRの新しい結合配列をSREBP-1cプロモーター上に同定した。【結論】オキシステロールによる脂肪酸合成の新しい制御機構を発見し、コレステロールと脂肪酸代謝の新しいリンクが示唆された。