SHR/Izmにおけるインスリン抵抗性症候群関連QTLの解析と原因候補遺伝子変異の同定

¹東京女子医科大学糖尿病センター、²東京大学医学部糖尿病代謝内科、³筑波大学臨床医学系内科代謝内分泌

後藤田貴也¹、飯塚陽子²、石橋俊²、矢作直也²、大橋健²、大須賀淳一²、原田賢治²、島野仁³、岩本安彦¹、山田信博³

[目的] SHR(高血圧自然発症ラット)のインスリン抵抗性連鎖遺伝子座位(QTL)を、Cd36欠失のないSHRに由来するF2群(SHR/Izm x WKY/Izm)を作製して再評価する。[方法] 12週齢のF2(雄、n=150)の体重、血圧、血清脂質、血糖、IRI、臓器重量、および単離脂肪細胞でのインスリン刺激後の糖の取り込み(G)とカテコラミン刺激後のNEFAの産生(N)を測定し、それらに連鎖を示すQTLを調べた。[結果] 1) ４番染色体のCd36近傍にピークをもつ、(N)に有意な連鎖を示すQTLを認めた。2) 同じく４番染色体に(G)に連鎖するQTLを認めたが、その連鎖は広範囲に及び、連鎖のピークはむしろNPY近傍にみられた。3) ４番染色体のNPY近傍と３番染色体近位端には、血圧や体重、および(G)と(N)に強く連鎖するQTLの集族を認めた。4) ３番染色体のQTL領域に位置する候補遺伝子に、SHRに特異的なミスセンス変異(E61G)を同定した。5) 複数の交配集団でこの変異は、体重、血圧、および(G)と(N)に有意な連鎖を示すことを確認した。[結語] 既報のSHRの４番染色体QTLは、Cd36とは別個に存在することが示された。また新たに３番染色体QTLとその原因候補遺伝子変異を同定した。本変異は、全てのSHR strainに共通してみられ、高血圧を含むSHRの多様な異常の発症の根幹に関わる重要な変異である可能性が考えられる。