リポ蛋白代謝異常とインスリン抵抗性

東京女子医科大学糖尿病センター

後藤田貴也

「インスリン抵抗性」とは元来、「細胞や臓器、あるいは個体レベルで、インスリン感受性が低下した状態」と定義される。しかし、個体レベルでみた場合には、各臓器間でのインスリン感受性（依存性）の不均一性と主として骨格筋でのインスリン抵抗性亢進による膵臓からの代償性のインスリン過分泌によって、各臓器でのインスリン作用は減弱したものからむしろ過剰なものまでが混然となっていることが特徴的である。そして、インスリン抵抗性に関連するリポ蛋白代謝異常を考える上での標的臓器は肝臓と脂肪組織および骨格筋であり、さまざまなリポ蛋白代謝の異常が知られている。主要な異常としては、リポ蛋白リパーゼ活性の低下によるTG-richリポ蛋白の異化障害とHDL産生の低下、および脂肪細胞でのTG加水分解亢進による高FFA血症と肝臓でのVLDL-TGの合成亢進などが挙げられ、結果として動脈硬化惹起性のレムナントリポ蛋白の増加が顕著となる。また、LDLの質的な変化もしばしば伴い、small dense LDL、酸化LDL、糖化LDLなどの増加もみられる。このようなインスリン抵抗性に関連したリポ蛋白代謝異常が重積する遺伝性疾患として家族性複合型高脂血症が知られており、その早期からみられる代謝異常としてインスリンによる脂肪分解抑制作用の減弱が重視されているが、その原因遺伝子はいまだ明らかではない。ところで、インスリン抵抗性とリポ蛋白代謝異常との関連をヒトにおいて詳細に検討することは、ヒトの遺伝的不均一性に加え、高頻度に合併する糖代謝異常や肥満、高血圧などとの相互作用の影響もあってしばしば困難である。この点で、いくつかの動物モデルを用いた解析が有用であることが示されている。例えば、インスリン受容体基質-1欠損マウスに見られる高TG、低HDL-C血症は、インスリンの細胞内情報伝達経路の単一分子の異常がin vivoで実際にインスリン抵抗性に関連したリポ蛋白代謝異常を起こしうることを示した。また、PPARsやSREBPsなどの核内転写因子の発現を発生工学的手法により改変した動物モデルの解析は、インスリン抵抗性と脂肪細胞分化や脂質代謝異常との関連に留まらず、フィブラート製剤やチアゾリジン誘導体の作用機序に関しても新知見を与えた。さらに、高血圧自然発症ラット(SHR)はいわゆるインスリン抵抗性症候群を呈する動物モデルであり、その遺伝的な解析はインスリン抵抗性症候群の成因を探る上で興味深い。これらの事実を踏まえて、本シンポジウムでは、脂質・リポ蛋白代謝異常に焦点を当てながら「インスリン抵抗性」の成因や意義について考察してみたい。