生体内における脂質合成の転写調節

東京大学医学部糖尿病代謝内科

島野仁

SREBPファミリー：Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP)はbasic HLHタイプの転写因子ファミリーでコレステロール合成系酵素群、LDLレセプター遺伝子プロモーター領域に共通する特異配列SREに結合し転写発現を制御する。現在ではSREBPを認識するDNA配列が旧来のSREよりもひろがり、その標的遺伝子もコレステロール代謝関連遺伝子のみならず、脂肪酸、中性脂肪合成（リポジェネシス）に関連する遺伝子など脂質合成広範にわたることがわかってきた。とくにin vivoのデーターから、SREBP１はより脂肪酸合成酵素、SREBP２はよりコレステロール合成系酵素に特異的に作用することが見いだされた。

SREBP1とリポジェネシス：肝や脂肪組織などでは糖質などのエネルギー過剰になるといわゆるリポジェニック酵素が上昇し脂肪酸、中性脂肪の合成が誘導される。この栄養代謝は、インスリンや糖質による広範なリポジェニック酵素群の転写レベルにおける調節が主体である。われわれはトランスジェニックやノックアウトマウスを用いた解析を通して、SREBP-1がこの広範な栄養代謝経路を包括的に制御していることを示した。さらに従来より知られる多価不飽和脂肪酸によるリポジェネシスの抑制もSREBP１の減少を介していることがわかった。SREBPファミリー間での脂質合成転写調節の役割の差異のメカニズムに関し、各標的遺伝子のプロモーターへの特異性と各SREBPアイソフォームの発現量調節の２点に着目した最近の結果をin vitoro, in vivo両面から御紹介したい。コレステロール合成の転写調節が細胞内コレステロールをセンスするSCAPとサイト１プロテアーゼを介したSREBP2の切断レベルにありnegative feedbackをなすのとは対照的に、リポジェネシス（脂肪酸合成）はSREBP1の発現量により糖代謝とリンクしながらpositive feedbackを示す点が興味深い。

SREBPの臨床的意義：SREBP-1aTgマウスとLDLレセプターとの交配の結果、著しい高脂血症と自然発症の大動脈アテロームの形成が認められる。このことは過剰栄養の結果がアテロジェニックなレムナントの増加をきたし、動脈硬化を促進することを示唆している。またSREBP-1cを脂肪組織特異的に高発現させると、脂肪の分化に異常がきたし、著しい高インスリン血症をともなうインスリン抵抗性をきたす。脂肪分化あるいはSREBP１とインスリン抵抗性との関連が強く示唆される。このようにSREBP１は糖代謝を含めたエネルギ−代謝、肥満やインスリン作用に深く関わっており、冠動脈疾患、生活習慣病といった臨床的側面からもその制御のメカニズムの解析は重要である。