メタボリックシンドロームの治療戦略〜分子治療標的としての転写因子SREBP-1〜

¹東京大学大学院医学系研究科クリニカルバイオインフォマティクス研究ユニット、²東京大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科、³筑波大学大学院人間総合科学研究科内分泌代謝・糖尿病内科、⁴群馬大学生体調節研究所

矢作直也¹、関谷元博²、加藤豊範³、中久木正則³、高橋昭光³、大須賀淳一²、泉哲郎⁴、山崎力¹、永井良三¹、山田信博³、島野仁³、門脇孝²

メタボリックシンドロームでは、生体内のカロリー貯蔵の過剰を背景に、糖代謝異常と脂質代謝異常とが高頻度に併発し、動脈硬化の危険因子が集積していく。その病態の中で糖代謝と脂質代謝をリンクさせている重要なkey moleculeのひとつが、転写因子sterol regulatory element-binding protein-1(SREBP-1)であることを我々はノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかにしてきた。SREBP-1は肝臓における糖から脂質への合成（de novo lipogenesis; DNL）量を規定する因子であり、VLDL産生量や肝中性脂肪含量も制御している。またgranuphilinを介して膵β細胞におけるlipotoxicityにも関与していることを我々は最近報告した。さらに、SREBP-1は切断による活性化を受けるが、この活性化ステップを多価不飽和脂肪酸が抑制することを示し、実際に多価不飽和脂肪酸がマウスモデルにおいてメタボリックシンドロームの病態を改善することを示すことができた。将来の展開としてSREBP-1活性化阻害剤のスクリーニングと創薬への可能性についても考察したい。