メタボリックシンドロームの病態における腫瘍抑制因子p53-p21経路の役割

¹東京大学大学院医学系研究科クリニカルバイオインフォマティクス研究ユニット、²筑波大学大学院人間総合科学研究科内分泌代謝・糖尿病内科、³東京大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科

矢作直也¹、島野仁²、井上訓之²、大橋健³、大須賀淳一³、山崎力¹、永井良三¹、山田信博²、門脇孝³

単細胞生物の細胞分裂が周囲の環境から得られる栄養素の量で規定されていることや、同化ホルモンであるインスリンが元来は増殖因子でもあることなどから、糖代謝と細胞増殖の深遠な関係が容易に想像される。そこで我々は、インスリン抵抗性の分子機序に、細胞の増殖を抑制する腫瘍抑制遺伝子が関与しているのではないかという新規仮説を立て、検証した。実際に、肥満モデルマウスの脂肪と肝臓において、腫瘍抑制因子p53およびその下流のp21が活性化されていること、p53ノックアウトマウスとの交配によりp21の活性化が抑制できることを示した。さらにp21ノックアウトマウスは肥満モデルとの交配や高脂肪食負荷時に、肥満やインスリン抵抗性が改善し、p53-p21経路がインスリン抵抗性に実際に関与していることが示された。p53下流の分泌タンパクが診断的意義を持つかどうかなどについても引き続き検討していきたい。