新規に同定されたコレステロールエステラーゼ(MCEH)は未同定であったマクロファージの中性コレステロールエステラーゼである

東京大学医学部糖尿病代謝内科

関谷元博、大須賀淳一、石橋俊、門脇孝

マクロファージにおける細胞内コレステロールエステル（CE）の過蓄積、すなわち泡沫化は動脈硬化現象を説明するものであり、その細胞内脂質代謝制御の分子機構解明が待たれている。泡沫化に際しては、スカベンジャー受容体を介して、変性リポタンパクが取り込まれ、ライソゾームで分解され、生じた遊離コレステロール（FC）がACAT（Acyl-Coenzyme A:cholesterol acyltransferase）活性によって脂肪酸を付加されてエステル体となり、細胞内に蓄積すると考えられている。形成されたCEは中性コレステロールエステラーゼ（NCEH）で分解され、生じたFCはABCA1（ATP-binding cassette A1）等を介して細胞外へと放出される。こうした細胞内脂質代謝を制御する分子群は既に同定され、機能が明らかにされてきたが、NCEH活性を担う分子だけは明らかでなかった。我々はその候補遺伝子をデータベーススクリーニングにより同定し、MCEH（Macrophage Cholesteryl Ester Hydrolase）と命名した。
MCEHはマクロファージに強く発現し、細胞内局在は膜分画であった。NCEH活性を強く有し、その発現は内毒素（LPS）の刺激によって低下し、動脈硬化巣では亢進している等、未同定のNCEHである可能性が高いと考えられ、遺伝子欠損マウスの作成を行った。
MCEH欠損マクロファージは野生型に比して、全細胞溶解液のNCEH活性が約51％低下していた。変性LDLとしてアセチルLDL（acLDL）を添加するとMCEH欠損マクロファージは野生型に比して細胞内CEが約45％増加していた。acLDL刺激時に[1-14C]オレイン酸を同時添加した際の細胞内CEの放射活性はMCEH欠損によって約2.5倍に増加していた。[1,2-3H]リノール酸コレステロールでacLDLを再構成し、培養液中の放射活性を測定すると、MCEH欠損によってFCの細胞外放出が約35％減少していた。MCEH欠損はリポタンパクのライソゾームにおける分解（degradation）やACAT活性には影響を与えなかった。
MCEHは未同定であったマクロファージのNCEHであり、脱泡沫化を制御していると考えられた。